Vitamina e

La vitamina E es un grupo de ocho compuestos liposolubles que incluyen cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. La deficiencia de vitamina E, que es rara y generalmente se debe a un problema subyacente con la digestión de la grasa de la dieta en lugar de una dieta baja en vitamina E, puede causar problemas nerviosos. La vitamina E es un antioxidante liposoluble que puede ayudar a proteger las membranas celulares de las especies reactivas del oxígeno. En todo el mundo, las organizaciones gubernamentales recomiendan que los adultos consuman entre 3 y 15 mg por día. A partir de 2016, el consumo estaba por debajo de las recomendaciones según un resumen mundial de más de cien estudios que informaron una ingesta dietética media de 6,2 mg por día de alfa-tocoferol.

Los estudios de población sugirieron que las personas que consumían alimentos con más vitamina E, o que elegían por su cuenta consumir un suplemento dietético de vitamina E, tenían una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares, cáncer, demencia y otras enfermedades. Sin embargo, los ensayos clínicos controlados con placebo que utilizaron alfa-tocoferol como suplemento, con cantidades diarias de hasta 2000 mg por día, no siempre pudieron replicar estos hallazgos. En los Estados Unidos, el uso de suplementos de vitamina E alcanzó su punto máximo alrededor de 2002, pero disminuyó en más de la mitad en 2006. Los autores teorizaron que la disminución del uso puede deberse a publicaciones de grandes estudios controlados con placebo que no mostraron beneficios o consecuencias negativas reales de altas dosis de vitamina E.

Hay uso de vitamina E en productos para el cuidado de la piel y el tratamiento de heridas, pero no hay evidencia clínica de que sea eficaz.

Tanto los tocoferoles naturales como los sintéticos están sujetos a oxidación, por lo que en los suplementos dietéticos se esterifican, creando acetato de tocoferilo con fines de estabilidad. Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en las formas α (alfa), β (beta), γ (gamma) y δ (delta), según lo determinado por el número y la posición de los grupos metilo en el anillo de cromanol. Estos ocho vitámeros cuentan con un doble anillo de cromano, con un grupo hidroxilo que puede donar un átomo de hidrógeno para reducir los radicales libres, y una cadena lateral hidrófoba que permite la penetración en las membranas biológicas.

La vitamina E se descubrió en 1922, se aisló en 1935 y se sintetizó por primera vez en 1938. Debido a que la actividad de la vitamina se identificó por primera vez como esencial para que los óvulos fertilizados dieran lugar a nacimientos vivos (en ratas), se le dio el nombre de "tocoferol" de las palabras griegas que significan nacimiento y dar a luz o llevar. El alfa-tocoferol, ya sea extraído naturalmente de los aceites vegetales o, más comúnmente, como acetato de tocoferilo sintético, se vende como un suplemento dietético popular, ya sea solo o incorporado en un producto multivitamínico, y en aceites o lociones para usar en la piel.

Química

Estructura química general de tocoferoles

RRR alpha-tocopherol; puntos chiral son donde las tres líneas dashed se conectan a la cadena lateral

El contenido nutricional de la vitamina E se define por la equivalencia al 100 % de actividad de α-tocoferol en configuración RRR. Las moléculas que contribuyen a la actividad del α-tocoferol son cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles, dentro de cada grupo de cuatro identificados por los prefijos alfa- (α-), beta- (β-), gamma- (γ-) y delta- (δ). -). Para el alfa(α)-tocoferol, cada uno de los tres "R" tiene un grupo metilo (CH₃) adjunto. Para beta(β)-tocoferol: R1 = grupo metilo, R2 = H, R3 = grupo metilo. Para gamma(γ)-tocoferol: R1 = H, R2 = grupo metilo, R3 = grupo metilo. Para delta(δ)-tocoferol: R1 = H, R2 = H, R3 = grupo metilo. Las mismas configuraciones existen para los tocotrienoles, excepto que la cadena lateral hidrofóbica tiene tres dobles enlaces carbono-carbono mientras que los tocoferoles tienen una cadena lateral saturada.

Estereoisómeros

Además de distinguir los tocoferoles y los tocotrienoles por la posición de los grupos metilo, los tocoferoles tienen una cola de fitilo con tres puntos o centros quirales que pueden tener una orientación hacia la derecha o hacia la izquierda. La forma vegetal natural de alfa-tocoferol es RRR-α-tocoferol, también conocido como d-tocoferol, mientras que la forma sintética (all-racémica o all-rac vitamina E, también dl-tocoferol) es partes iguales de ocho estereoisómeros RRR, RRS, RSS, SSS, RSR, SRS, SRR y SSR con equivalencia biológica progresivamente decreciente, por lo que 1,36 mg de dl-tocoferol se considera equivalente a 1,0 mg de d-tocoferol, la forma natural. Reformulado, el sintético tiene 73,5% de la potencia del natural.

Formulario	Estructura
alpha-Tocopherol
beta-Tocopherol
gamma-Tocopherol
delta-Tocopherol
Tocopheryl acetate

Tocoferoles

El alfa-tocoferol es un antioxidante soluble en lípidos que funciona dentro de la vía de la glutatión peroxidasa y protege las membranas celulares de la oxidación al reaccionar con los radicales lipídicos producidos en la reacción en cadena de la peroxidación lipídica. Esto elimina los intermediarios de radicales libres y evita que continúe la reacción de oxidación. Los radicales α-tocoferoxilo oxidados producidos en este proceso pueden reciclarse de nuevo a la forma reducida activa mediante la reducción con otros antioxidantes, como el ascorbato, el retinol o el ubiquinol. Otras formas de vitamina E tienen sus propias propiedades únicas; por ejemplo, el γ-tocoferol es un nucleófilo que puede reaccionar con mutágenos electrofílicos.

Tocotrienoles

Los cuatro tocotrienoles (alfa, beta, gamma, delta) tienen una estructura similar a los cuatro tocoferoles, con la principal diferencia de que los primeros tienen cadenas laterales hidrofóbicas con tres dobles enlaces carbono-carbono, mientras que los tocoferoles tienen cadenas laterales saturadas. cadenas Para alfa(α)-tocotrienol, cada uno de los tres "R" tiene un grupo metilo (CH₃) adjunto. Para beta(β)-tocotrienol: R1 = grupo metilo, R2 = H, R3 = grupo metilo. Para gamma(γ)-tocotrienol: R1 = H, R2 = grupo metilo, R3 = grupo metilo. Para delta(δ)-tocotrienol: R1 = H, R2 = H, R3 = grupo metilo. El aceite de palma es una buena fuente de tocotrienoles alfa y gamma.

Los tocotrienoles tienen un solo centro quiral, que existe en el 2' carbono del anillo de cromanol, en el punto donde la cola del isoprenoide se une al anillo. Los otros dos centros correspondientes en la cola de fitilo de los tocoferoles correspondientes no existen como centros quirales para los tocotrienoles debido a la insaturación (dobles enlaces C-C) en estos sitios. Los tocotrienoles extraídos de las plantas son siempre estereoisómeros dextrógiros, denominados d-tocotrienoles. En teoría, también podrían existir formas levorrotatorias de tocotrienoles (l-tocotrienoles), que tendrían una configuración 2S en lugar de 2R en las moléculas' único centro quiral, pero a diferencia del dl-alfa-tocoferol sintético, los suplementos dietéticos de tocotrienol comercializados se extraen del aceite de palma. Se han propuesto una serie de beneficios para la salud de los tocotrienoles, incluida la disminución del riesgo de deterioro cognitivo, enfermedad cardíaca y cáncer asociados con el área. La evidencia no es concluyente.

Funciones

Las tocoferolas funcionan donando átomos H a radicales (X).

La vitamina E puede tener varias funciones como vitamina. Se han postulado muchas funciones biológicas, incluido un papel como antioxidante liposoluble. En este papel, la vitamina E actúa como un eliminador de radicales, entregando un átomo de hidrógeno (H) a los radicales libres. A 323 kJ/mol, el enlace O-H en los tocoferoles es un 10 % más débil que en la mayoría de los demás fenoles. Este enlace débil permite que la vitamina done un átomo de hidrógeno al radical peroxilo y otros radicales libres, minimizando su efecto dañino. El radical tocoferilo así generado se recicla a tocoferol mediante una reacción redox con un donante de hidrógeno, como la vitamina C.

La vitamina E afecta la expresión génica y es un regulador de la actividad enzimática, como la proteína quinasa C (PKC), que desempeña un papel en el crecimiento del músculo liso, y la vitamina E participa en la desactivación de la PKC para inhibir el crecimiento del músculo liso.

Síntesis

Biosíntesis

Las plantas fotosintéticas, las algas y las cianobacterias sintetizan tococromanoles, la familia química de compuestos formada por cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles; en un contexto de nutrición, esta familia se conoce como vitamina E. La biosíntesis comienza con la formación de la parte del anillo cerrado de la molécula como ácido homogentísico (HGA). La cadena lateral está unida (saturada para tocoferoles, poliinsaturada para tocotrienoles). El camino para ambos es el mismo, de modo que se crea gamma- y de ese alfa, o delta- se crea y de eso los compuestos beta. La biosíntesis tiene lugar en los plástidos.

En cuanto a por qué las plantas sintetizan tococromanoles, la principal razón parece ser la actividad antioxidante. Las diferentes partes de las plantas y las diferentes especies están dominadas por diferentes tococromanoles. La forma predominante en las hojas y, por lo tanto, en las verduras de hoja verde es el α-tocoferol. La ubicación es en las membranas de los cloroplastos, muy cerca del proceso fotosintético. La función es proteger contra el daño de la radiación ultravioleta de la luz solar. En condiciones normales de crecimiento, la presencia de α-tocoferol no parece ser esencial, ya que existen otros compuestos fotoprotectores y las plantas que por mutaciones han perdido la capacidad de sintetizar α-tocoferol muestran un crecimiento normal. Sin embargo, bajo condiciones de crecimiento estresadas como sequía, temperatura elevada o estrés oxidativo inducido por sal, las plantas' el estado fisiológico es superior si tiene la capacidad de síntesis normal.

Las semillas son ricas en lípidos para proporcionar energía para la germinación y el crecimiento temprano. Los tococromanoles protegen los lípidos de las semillas para que no se oxiden y se vuelvan rancios. La presencia de tococromanoles prolonga la longevidad de las semillas y promueve la germinación exitosa y el crecimiento de las plántulas. El gamma-tocoferol domina en las semillas de la mayoría de las especies de plantas, pero hay excepciones. Para los aceites de canola, maíz y soja, hay más γ-tocoferol que α-tocoferol, pero para los aceites de cártamo, girasol y oliva ocurre lo contrario. De los aceites alimentarios de uso común, el aceite de palma es único porque el contenido de tocotrienol es más alto que el contenido de tocoferol. El contenido de tococromanoles en las semillas también depende de factores estresantes ambientales. En las almendras, por ejemplo, la sequía o la temperatura elevada aumentan el contenido de α-tocoferol y γ-tocoferol de las nueces. El mismo artículo menciona que la sequía aumenta el contenido de tocoferoles de las aceitunas, y el calor lo mismo ocurre con la soja.

Síntesis del ácido homogéneo y del Phytyl-PP

La biosíntesis de vitamina E se produce en el plástido y pasa por dos vías diferentes: la vía del Shikimato y la vía del fosfato de metileritritol (vía MEP). La ruta de Shikimate genera el anillo de cromanol a partir del ácido homogentísico (HGA) y la ruta de MEP produce la cola hidrofóbica que difiere entre tocoferol y tocotrienol. La síntesis de la cola específica depende de la molécula de la que se origina. En un tocoferol, su cola de prenilo surge del grupo geranilgeranil difosfato (GGDP), mientras que la cola de fitilo de un tocotrienol proviene de un difosfato de fitilo.

Mecanismo de los derivados α-, β-, γ-, δ- tocopherol

Centrándonos en los tocoferoles, la síntesis de sus derivados surge de la reacción entre el HGA y el Phytyl-PP que genera 2-Metil-6-fitilhidroquinona. En este punto de la síntesis, la 2-metil-6-fitilhidroquinona puede pasar por dos vías diferentes. El primer camino toma la molécula y la metila en C3. Esto da como resultado una 2,3-dimetil-5-fitilhidroquinona. Luego, la ciclación del grupo hidroxilo en C1 genera el primer derivado, γ-tocoferol. Después de la ciclación, se realiza otra metilación en C5 del γ-tocoferol que da como resultado la producción de α-tocoferol. El segundo camino toma la misma 2-metil-6-fitilhidroquinona y cicla el grupo hidroxilo en C1 que produce el δ-tocoferol. Posteriormente, una ronda de metilación en C5 da como resultado el último derivado, β-tocoferol. Toda esta síntesis ocurre de manera similar para el tocotrienol con prenil-PP, que se genera a partir de un grupo GGDP, reemplazando al fitilo-PP.

Síntesis industrial

El producto sintético es todo-rac-alfa-tocoferol, también conocido como dl-alfa tocoferol. Consta de ocho estereoisómeros (RRR, RRS, RSS, RSR, SRR, SSR, SRS y SSS) en cantidades iguales. "Se sintetiza a partir de una mezcla de tolueno y 2,3,5-trimetil-hidroquinona que reacciona con isofitol a todo-rac-alfa-tocoferol, utilizando hierro en presencia de gas cloruro de hidrógeno como catalizador. La mezcla de reacción obtenida se filtra y se extrae con sosa cáustica acuosa. El tolueno se elimina por evaporación y el residuo (todo rac-alfa-tocoferol) se purifica por destilación al vacío." El sintético contrasta con lo que se extrae de las plantas, todo RRR-alfa tocoferol, denominado d-alfa-tocoferol. El sintético tiene el 73,5% de la potencia del natural. Los fabricantes de suplementos dietéticos y alimentos fortificados para humanos o animales domésticos convierten la forma fenólica de la vitamina en un éster utilizando ácido acético o ácido succínico porque los ésteres son químicamente más estables y permiten una vida útil más prolongada.</ref>

Deficiencia

La deficiencia de vitamina E es rara en los seres humanos y se produce como consecuencia de anomalías en la absorción o el metabolismo de las grasas en la dieta, en lugar de una dieta baja en vitamina E. Un ejemplo de una anomalía genética en el metabolismo son las mutaciones de los genes que codifican el alfa-tocoferol. proteína de transferencia (α-TTP). Los seres humanos con este defecto genético exhiben un trastorno neurodegenerativo progresivo conocido como ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED) a pesar de consumir cantidades normales de vitamina E. Se necesitan grandes cantidades de alfa-tocoferol como suplemento dietético para compensar la falta de vitamina α-TTP. La deficiencia de E debido a malabsorción o anomalías metabólicas puede causar problemas nerviosos debido a la mala conducción de los impulsos eléctricos a lo largo de los nervios debido a cambios en la estructura y función de la membrana nerviosa. Además de la ataxia, la deficiencia de vitamina E puede causar neuropatía periférica, miopatías, retinopatía y deterioro de las respuestas inmunitarias.

Interacciones medicamentosas

Las cantidades de alfa-tocoferol, otros tocoferoles y tocotrienoles que son componentes de la vitamina E en la dieta, cuando se consumen en los alimentos, no parecen causar ninguna interacción con los medicamentos. El consumo de alfa-tocoferol como suplemento dietético en cantidades superiores a 300 mg/día puede provocar interacciones con la aspirina, la warfarina y la ciclosporina A en formas que alteran la función. Para aspirina y warfarina, altas cantidades de vitamina E pueden potenciar la acción anticoagulante. En múltiples ensayos clínicos, la vitamina E redujo la concentración en sangre del medicamento inmunosupresor, la ciclosporina A. La Oficina de Suplementos Dietéticos de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. plantea la preocupación de que la administración conjunta de vitamina E podría contrarrestar los mecanismos de la radioterapia contra el cáncer. y algunos tipos de quimioterapia, por lo que desaconseja su uso en estas poblaciones de pacientes. Las referencias que citó informaron casos de reducción de los efectos adversos del tratamiento, pero también una peor supervivencia del cáncer, lo que aumenta la posibilidad de protección del tumor contra el daño oxidativo previsto por los tratamientos.

Recomendaciones dietéticas

La Academia Nacional de Medicina de EE. UU. actualizó los requisitos promedio estimados (EAR) y las cantidades dietéticas recomendadas (RDA) de vitamina E en 2000. Las RDA son más altas que las EAR para identificar las cantidades que cubrirán a las personas con requisitos superiores al promedio. Se identifican ingestas adecuadas (IA) cuando no hay suficiente información para establecer EAR y RDA. La EAR de vitamina E para mujeres y hombres de 14 años en adelante es de 12 mg/día. La dosis diaria recomendada es de 15 mg/día. En cuanto a la seguridad, se establecen niveles máximos de ingesta tolerables ('límites superiores' o UL) para vitaminas y minerales cuando la evidencia es suficiente. Los efectos hemorrágicos en ratas se seleccionaron como el punto final crítico para calcular el límite superior comenzando con el nivel de efecto adverso observado más bajo. El resultado fue un límite superior humano establecido en 1000 mg/día. En conjunto, las EAR, RDA, AI y UL se denominan ingestas dietéticas de referencia.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como valores dietéticos de referencia, con ingestas de referencia de la población (PRI) en lugar de RDA, y requisitos promedio en lugar de EAR. AI y UL se definen de la misma manera que en los Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 10 años, los PRI se establecen en 11 y 13 mg/día, respectivamente. PRI para el embarazo es de 11 mg/día, para la lactancia de 11 mg/día. Para niños de 1 a 9 años, los PRI aumentan con la edad de 6 a 9 mg/día. La EFSA utilizó un efecto sobre la coagulación de la sangre como un efecto crítico para la seguridad. Identificó que no se observaron efectos adversos en un ensayo en humanos con 540 mg/día, usó un factor de incertidumbre de 2 para sugerir un límite superior de la mitad de eso, luego se redondeó a 300 mg/día.

El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón estableció IA para adultos en 6,5 mg/día (mujeres), 7,0 mg/día (hombres), 650–700 mg/día (mujeres) y 750–900 mg/día (machos) para límites superiores, importes en función de la edad. India recomienda una ingesta de 8 a 10 mg/día y no establece un límite superior. La Organización Mundial de la Salud recomienda que los adultos consuman 10 mg/día. El Reino Unido es un caso atípico, ya que recomienda 4 mg/día para hombres adultos y 3 mg/día para mujeres adultas.

El consumo está por debajo de estas recomendaciones gubernamentales. Los resultados de la encuesta del gobierno en los Estados Unidos informaron un consumo promedio para mujeres adultas de 8,4 mg/d y hombres adultos de 10,4 mg/d. Ambos están por debajo de la dosis diaria recomendada de 15 mg/día. Un resumen mundial de más de cien estudios informó una ingesta dietética media de 6,2 mg/día de alfa-tocoferol.

Etiquetado de alimentos

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos de EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario. A efectos del etiquetado de vitamina E, el 100 % del valor diario era de 30 unidades internacionales, pero a partir del 27 de mayo de 2016 se revisó a 15 mg para adecuarlo a la RDA. El 1 de enero de 2020 se requería el cumplimiento de las normas de etiquetado actualizadas para los fabricantes con ventas anuales de alimentos de 10 millones de dólares estadounidenses o más, y el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. Se proporciona una tabla de los valores diarios para adultos antiguos y nuevos en la Ingesta diaria de referencia.

Las normas de la Unión Europea exigen que las etiquetas declaren energía, proteínas, grasas, grasas saturadas, carbohidratos, azúcares y sal. Los nutrientes voluntarios pueden mostrarse si están presentes en cantidades significativas. En lugar de valores diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de las ingestas de referencia (IR). Para la vitamina E, el IR del 100 % se fijó en 12 mg en 2011.

Estados Unidos utilizó la unidad de medida internacional entre 1968 y 2016. 1 UI es el equivalente biológico de aproximadamente 0,667 mg de d (RRR)-alfa-tocoferol (2/3 mg exactamente), o de 0,90 mg de dl-alfa-tocoferol, lo que corresponde a la potencia relativa de los estereoisómeros medida en ese momento. En mayo de 2016, se revisaron las medidas, de modo que 1 mg de "Vitamina E" es 1 mg de d-alfa-tocoferol o 2 mg de dl-alfa-tocoferol. El cambio se inició originalmente en 2000, cuando el IOM eliminó las formas de vitamina E distintas del alfa-tocoferol de los cálculos dietéticos. El monto de UL no tiene en cuenta ninguna conversión. La EFSA nunca ha utilizado una unidad UI, y su medición solo considera RRR-alfa-tocoferol.

Metabolismo

Los tocotrienoles y los tocoferoles, estos últimos incluidos los estereoisómeros del alfa-tocoferol sintético, se absorben en la luz intestinal, se incorporan a los quilomicrones y se secretan en la vena porta, que conduce al hígado. La eficiencia de absorción se estima en 51% a 86%, y eso se aplica a toda la familia de la vitamina E; no hay discriminación entre los vitámeros de vitamina E durante la absorción. La vitamina E no absorbida se excreta a través de las heces. Además, la vitamina E es excretada por el hígado a través de la bilis hacia la luz intestinal, donde será reabsorbida o excretada a través de las heces, y todos los vitámeros de la vitamina E se metabolizan y luego se excretan a través de la orina.

Pruebas de niveles

Un resumen mundial de más de cien estudios en humanos informó una mediana de 22,1 µmol/L para el α-tocoferol sérico y definió la deficiencia de α-tocoferol como menos de 12 µmol/L. Citó una recomendación de que la concentración sérica de α-tocoferol sea ≥30 µmol/L para optimizar los beneficios para la salud. Por el contrario, el texto de Ingesta dietética de referencia de los EE. UU. para la vitamina E concluyó que una concentración plasmática de 12 µmol/L era suficiente para lograr una hemólisis inducida por peróxido de hidrógeno ex vivo normal. Una revisión de 2014 definió menos de 9 µmol/L como deficiente, 9-12 µmol/L como marginal y más de 12 µmol/L como adecuado.

Investigación

Para las condiciones que se describen a continuación, los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no siempre coinciden con la evidencia observacional. Esto podría ser una cuestión de cantidad. Los estudios observacionales comparan a los consumidores bajos con los consumidores altos en función de la ingesta de alimentos. Las dietas con alto contenido de vitamina E pueden contener otros compuestos que transmiten beneficios para la salud, o ser consumidas por personas que eligen un estilo de vida no dietético que reduce el riesgo de enfermedades, por lo que el efecto observado puede no deberse al contenido de vitamina E. Mientras tanto, muchos de los ECA publicados utilizaron cantidades de alfa-tocoferol 20X a 30X más altas que las que se pueden obtener de los alimentos.

Historia

La vitamina E fue descubierta en 1922 por Herbert McLean Evans y Katharine Scott Bishop y fue aislada por primera vez en forma pura por Evans y Gladys Anderson Emerson en 1935 en la Universidad de California, Berkeley. Debido a que la actividad de la vitamina se identificó por primera vez como un factor de fertilidad dietético en ratas, se le dio el nombre de "tocoferol" de las palabras griegas "τόκος" [tókos, nacimiento], y "φέρειν", [phérein, dar a luz] que significan en suma "llevar un embarazo," con la terminación "-ol" lo que significa su estado como un alcohol químico. A George M. Calhoun, profesor de griego en la Universidad de California, se le atribuyó la ayuda con el proceso de denominación. Erhard Fernholz aclaró su estructura en 1938 y poco después, ese mismo año, Paul Karrer y su equipo la sintetizaron por primera vez.