Vitamina a

La vitamina A es una vitamina liposoluble y un nutriente esencial para el ser humano. Es un grupo de compuestos orgánicos que incluye retinol, retinal (también conocido como retinaldehído), ácido retinoico y varios carotenoides provitamina A (sobre todo betacaroteno [β-caroteno]). La vitamina A tiene múltiples funciones: es esencial para el desarrollo y el crecimiento del embrión, para el mantenimiento del sistema inmunológico y para la visión, donde se combina con la proteína opsina para formar rodopsina, la molécula que absorbe la luz necesaria tanto para condiciones de poca luz (escotópicas). visión) y la visión del color.

La vitamina A se encuentra en dos formas principales en los alimentos: A) el retinol, que se encuentra en los alimentos de origen animal, ya sea como retinol o unido a un ácido graso para convertirse en un éster de retinilo, y B) los carotenoides alfa-caroteno, β- caroteno, gamma-caroteno y la xantofila beta-criptoxantina (todos los cuales contienen anillos de β-ionona) que funcionan como provitamina A en animales herbívoros y omnívoros que poseen las enzimas que escinden y convierten los carotenoides provitamínicos en retinal y luego en retinol. Algunas especies de carnívoros carecen de esta enzima. Los otros carotenoides no tienen actividad vitamínica.

El retinol de la dieta se absorbe en el tubo digestivo por difusión pasiva. A diferencia del retinol, el β-caroteno es absorbido por los enterocitos por el receptor B1 (SCARB1) de la proteína transportadora de membrana, que se regula positivamente en tiempos de deficiencia de vitamina A. El retinol se almacena en gotitas de lípidos en el hígado. Una alta capacidad de almacenamiento a largo plazo de retinol significa que los seres humanos bien alimentados pueden pasar meses con una dieta deficiente en vitamina A y β-caroteno, mientras mantienen los niveles sanguíneos en el rango normal. Solo cuando las reservas del hígado estén casi agotadas, aparecerán signos y síntomas de deficiencia. El retinol se convierte reversiblemente en retinal y luego irreversiblemente en ácido retinoico, que activa cientos de genes.

La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo, especialmente en el África subsahariana y el sudeste asiático. La deficiencia puede ocurrir a cualquier edad, pero es más común en niños en edad preescolar y mujeres embarazadas, estas últimas debido a la necesidad de transferir retinol al feto. Se estima que la deficiencia de vitamina A afecta aproximadamente a un tercio de los niños menores de cinco años en todo el mundo, lo que provoca cientos de miles de casos de ceguera y muertes por enfermedades infantiles debido a la falla del sistema inmunitario. La ceguera nocturna reversible es un indicador temprano de un nivel bajo de vitamina A. El retinol plasmático se utiliza como biomarcador para confirmar la deficiencia de vitamina A. El retinol de la leche materna puede indicar una deficiencia en las madres lactantes. Ninguna de estas medidas indica el estado de las reservas hepáticas.

La Unión Europea y varios países han establecido recomendaciones para la ingesta dietética y límites máximos para una ingesta segura. La toxicidad de la vitamina A, también conocida como hipervitaminosis A, ocurre cuando se acumula demasiada vitamina A en el cuerpo. Los síntomas pueden incluir efectos en el sistema nervioso, anomalías hepáticas, fatiga, debilidad muscular, cambios en los huesos y la piel, entre otros. Los efectos adversos de la toxicidad aguda y crónica se revierten después de que se detiene el consumo de suplementos de dosis altas.

Definición

La vitamina A es una vitamina liposoluble, una categoría que también incluye las vitaminas D, E y K. La vitamina abarca varios compuestos o metabolitos naturales relacionados químicamente, es decir, vitámeros, que contienen un anillo de ionona β. La forma dietética principal es el retinol, que puede tener una molécula de ácido graso unida, creando un éster de retinilo, cuando se almacena en el hígado. El retinol, la forma de transporte y almacenamiento de la vitamina A, es interconvertible con retinal, catalizado a retinal por retinol deshidrogenasas y de nuevo a retinol por retinaldehído reductasas.

retina + NADPH + H⁺ ⇌ retinol + NADP⁺

retinol + NAD⁺ ⇌ retinal + NADH + H⁺

El retinal (también conocido como retinaldehído) se puede convertir irreversiblemente en ácido todo-trans-retinoico por la acción de la retina deshidrogenasa

retina + NAD⁺ + H₂O → ácido retinoico + NADH + H⁺

El ácido retinoico se difunde en el núcleo de la célula, donde regula más de 500 genes al unirse directamente a objetivos genéticos a través de receptores de ácido retinoico.

Además del retinol, el retinal y el ácido retinoico, existen carotenoides de origen vegetal, fúngico o bacteriano que se pueden metabolizar a retinol y, por lo tanto, son vitámeros de vitamina A.

También hay lo que se conoce como retinoides de segunda, tercera y cuarta generación que no se consideran vitámeros de vitamina A porque no se pueden convertir en retinol, retinal o ácido todo-trans-retinoico. Algunos son medicamentos recetados, orales o tópicos, para diversas indicaciones. Algunos ejemplos son etretinato, acitretina, adapaleno, bexaroteno, tazaroteno y trifaroteno.

Absorción, metabolismo y excreción

Las hidrolasas de éster de retinilo en la luz del intestino delgado actúan sobre los ésteres de retinilo de alimentos de origen animal (o sintetizados para suplementos dietéticos para humanos y animales domésticos) para liberar retinol libre. El retinol entra en las células absorbentes intestinales por difusión pasiva. La eficiencia de absorción está en el rango de 70 a 90%. Los seres humanos corren el riesgo de toxicidad aguda o crónica por vitamina A porque no existen mecanismos para suprimir la absorción o excretar el exceso en la orina. Dentro de la célula, el retinol se une a la proteína de unión al retinol 2 (RBP2). Luego se reesterifica enzimáticamente por la acción de la lecitina retinol aciltransferasa y se incorpora a los quilomicrones que se secretan en el sistema linfático.

A diferencia del retinol, el β-caroteno es captado por los enterocitos por el receptor B1 (SCARB1) de la proteína transportadora de membrana. La proteína se regula positivamente en tiempos de deficiencia de vitamina A. Si el estado de la vitamina A está en el rango normal, SCARB1 se regula a la baja, lo que reduce la absorción. También está regulada a la baja la enzima betacaroteno 15,15'-monooxigenasa, codificada por el gen BCMO1, responsable de dividir simétricamente el β-caroteno en retinal. El β-caroteno absorbido se incorpora como tal en quilomicrones o se convierte primero en retinal y luego en retinol, unido a RBP2. Después de una comida, aproximadamente dos tercios de los quilomicrones son absorbidos por el hígado y el resto se distribuye a los tejidos periféricos. Los tejidos periféricos también pueden convertir el β-caroteno de quilomicrones en retinol.

La capacidad de almacenar retinol en el hígado significa que los seres humanos bien alimentados pueden pasar meses con una dieta deficiente en vitamina A sin manifestar signos y síntomas de deficiencia. Dos tipos de células hepáticas son responsables del almacenamiento y la liberación: los hepatocitos y las células estrelladas hepáticas (HSC). Los hepatocitos toman los quilomicrones ricos en lípidos, unen el retinol a la proteína de unión al retinol 4 (RBP4) y transfieren el retinol-RBP4 a las HSC para su almacenamiento en gotitas de lípidos como ésteres de retinilo. La movilización invierte el proceso: la retinil éster hidrolasa libera retinol libre que se transfiere a los hepatocitos, se une a RBP4 y se pone en circulación sanguínea. Excepto después de una comida o cuando el consumo de grandes cantidades excede la capacidad de almacenamiento del hígado, más del 95 % del retinol en circulación se une a RBP4.

Carnívoros

Los carnívoros estrictos manejan la vitamina A de manera diferente a los omnívoros y herbívoros. Los carnívoros son más tolerantes a las altas ingestas de retinol porque esas especies tienen la capacidad de excretar retinol y ésteres de retinilo en la orina. Los carnívoros también tienen la capacidad de almacenar más en el hígado, debido a una mayor proporción de HSC hepáticas a hepatocitos en comparación con los omnívoros y los herbívoros. Para los seres humanos, el contenido de hígado puede oscilar entre 20 y 30 μg/gramo de peso húmedo. Es notorio que el hígado de oso polar es muy tóxico para los humanos porque se ha informado que su contenido oscila entre 2215 y 10 400 μg/g de peso húmedo. Como se ha señalado, en los seres humanos, el retinol circula unido a RBP4. Los carnívoros mantienen el R-RBP4 dentro de un rango estrecho y también tienen ésteres de retinilo en circulación. El retinol unido se entrega a las células mientras que los ésteres se excretan en la orina. En general, las especies de carnívoros son malos convertidores de carotenoides que contienen ionona, y los carnívoros puros como los félidos (gatos) carecen por completo de la enzima de escisión. Deben tener retinol o ésteres de retinilo en su dieta.

Herbívoros

Los herbívoros consumen carotenoides que contienen ionona y los convierten en retina. Algunas especies, incluidos el ganado y los caballos, tienen cantidades medibles de betacaroteno que circulan en la sangre y se almacenan en la grasa corporal, creando células de grasa amarillas. La mayoría de las especies tienen grasa blanca y no hay betacaroteno en circulación.

Activación y excreción

En el hígado y los tejidos periféricos de los seres humanos, el retinol se convierte de forma reversible en retinal por la acción de las alcohol deshidrogenasas, que también son responsables de la conversión del etanol en acetaldehído. El retinal se oxida irreversiblemente a ácido retinoico (RA) por la acción de las aldehídos deshidrogenasas. La AR regula la activación o desactivación de genes. La degradación oxidativa de RA es inducida por RA: su presencia desencadena su eliminación, lo que genera una señal de transcripción génica de acción corta. Esta desactivación está mediada por un sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), específicamente las enzimas CYP26A1, CYP26B1 y CYP26C1. CYP26A1 es la forma predominante en el hígado humano; todos los demás tejidos humanos adultos contenían niveles más altos de CYP26B1. CYP26C1 se expresa principalmente durante el desarrollo embrionario. Los tres convierten el ácido retinoico en 4-oxo-RA, 4-OH-RA y 18-OH-RA. El ácido glucurónico forma conjugados de glucurónido solubles en agua con los metabolitos oxidados, que luego se excretan en la orina y las heces.

Funciones metabólicas

Aparte de la visión, las funciones metabólicas de la vitamina A están mediadas por el ácido all-trans-retinoico (RA). La formación de AR a partir del retinal es irreversible. Para evitar la acumulación de AR, se oxida y elimina con bastante rapidez, es decir, tiene una vida media corta. Tres citocromos catalizan la oxidación del ácido retinoico. Los genes para Cyp26A1, Cyp26B1 y Cyp26C1 son inducidos por altos niveles de RA, lo que proporciona un circuito de retroalimentación autorregulador.

Visión y salud ocular

El estado de la vitamina A implica la salud ocular a través de dos funciones separadas. La retina es un factor esencial en los bastones y los conos de la retina que responden a la exposición a la luz enviando señales nerviosas al cerebro. Un signo temprano de deficiencia de vitamina A es la ceguera nocturna. La vitamina A en forma de ácido retinoico es esencial para las funciones normales de las células epiteliales. La deficiencia severa de vitamina A, común en bebés y niños pequeños en el sureste de Asia, causa xeroftalmía caracterizada por sequedad del epitelio conjuntival y la córnea. Sin tratamiento, la xeroftalmía progresa a ulceración corneal y ceguera.

Visión

El papel de la vitamina A en el ciclo visual está específicamente relacionado con el compuesto retinal. El retinol es convertido por la enzima RPE65 dentro del epitelio pigmentario de la retina en 11-cis-retinal. Dentro del ojo, el 11-cis-retinal se une a la proteína opsina para formar rodopsina en los bastones y yodopsina en los conos. A medida que la luz entra en el ojo, el 11-cis-retinal se isomeriza a la forma todo-trans. El todo-trans-retinal se disocia de la opsina en una serie de pasos llamados fotoblanqueo. Esta isomerización induce una señal nerviosa a lo largo del nervio óptico hasta el centro visual del cerebro. Después de separarse de la opsina, el todo-trans-retinal se recicla y se vuelve a convertir en la forma 11-cis-retinal mediante una serie de reacciones enzimáticas, que luego completan el ciclo. uniéndose a la opsina para reformar la rodopsina en la retina. Además, parte del todo-trans-retinal puede convertirse en la forma todo-trans-retinol y luego transportarse con una proteína interfotorreceptora de unión al retinol al epitelio pigmentado de la retina. células. La esterificación adicional en ésteres de retinilo todo-trans permite el almacenamiento de retinol todo-trans dentro de las células epiteliales del pigmento para ser reutilizado cuando sea necesario. Es por esta razón que una deficiencia de vitamina A inhibirá la reformación de la rodopsina y dará lugar a uno de los primeros síntomas, la ceguera nocturna.

Ceguera nocturna

La deficiencia de vitamina A (VAD) causada por la ceguera nocturna es una dificultad reversible para que los ojos se adapten a la luz tenue. Es común en niños pequeños que tienen una dieta inadecuada en retinol y betacaroteno. Un proceso llamado adaptación a la oscuridad generalmente provoca un aumento en las cantidades de fotopigmentos en respuesta a niveles bajos de iluminación. Esto aumenta la sensibilidad a la luz hasta 100.000 veces en comparación con las condiciones normales de luz diurna. Se produce una mejora significativa en la visión nocturna en diez minutos, pero el proceso puede tardar hasta dos horas en alcanzar el efecto máximo. Las personas que esperaban trabajar en un entorno oscuro usaban gafas de protección de color rojo o estaban en un entorno de luz roja para no revertir la adaptación porque la luz roja no agota la rodopsina a diferencia de lo que ocurre con la luz amarilla o verde.

Xeroftalmía y ceguera infantil

Ubicación típica de los puntos de Bitot

La xeroftalmía, causada por una deficiencia grave de vitamina A, se describe por sequedad patológica del epitelio conjuntival y la córnea. La conjuntiva se vuelve seca, espesa y arrugada. Indicativa es la aparición de manchas de Bitot, que son aglomeraciones de restos de queratina que se acumulan en el interior de la conjuntiva. Si no se trata, la xeroftalmía puede provocar el síndrome del ojo seco, la ulceración de la córnea y, en última instancia, la ceguera como resultado del daño de la córnea y la retina. Aunque la xeroftalmía es un problema relacionado con los ojos, la prevención (y la reversión) son funciones del ácido retinoico que se sintetiza a partir de la retina en lugar del ciclo 11-cis-retinal a rodopsina.

En todo el sureste de Asia, se estima que más de la mitad de los niños menores de seis años tienen deficiencia subclínica de vitamina A y ceguera nocturna, siendo la progresión a xeroftalmía la principal causa de ceguera infantil prevenible. Se estima que cada año hay 350.000 casos de ceguera infantil debido a la deficiencia de vitamina A. Las causas son la deficiencia de vitamina A durante el embarazo, seguida de una baja transferencia de vitamina A durante la lactancia y las dietas de lactantes y niños pobres en vitamina A o betacaroteno. La prevalencia de niños en edad preescolar que son ciegos debido a la deficiencia de vitamina A es inferior a la esperada por la incidencia de nuevos casos solo porque la deficiencia de vitamina A en la niñez aumenta significativamente la mortalidad por todas las causas.

Según una revisión Cochrane de 2017, la deficiencia de vitamina A, que utiliza el retinol sérico inferior a 0,70 µmol/l como criterio, es un importante problema de salud pública que afecta a unos 190 millones de niños menores de cinco años en países de ingresos bajos y medianos. países de ingresos, principalmente en el África subsahariana y el sudeste asiático. En lugar de o en combinación con programas de fortificación de alimentos, muchos países han implementado programas de salud pública en los que los niños reciben periódicamente dosis orales muy altas de vitamina A sintética, generalmente palmitato de retinilo, como un medio para prevenir y tratar la VAD. Las dosis fueron de 50 000 a 100 000 UI (unidades internacionales) para niños de 6 a 11 meses y de 100 000 a 200 000 UI para niños de 12 meses a cinco años, este último generalmente cada cuatro a seis meses. Además de una reducción del 24 % en la mortalidad por todas las causas, se informaron resultados relacionados con los ojos. La prevalencia de las manchas de Bitot en el seguimiento se redujo en un 58 %, la ceguera nocturna en un 68 % y la xeroftalmía en un 69 %.

Regulación de genes

La AR regula la transcripción génica al unirse a receptores nucleares conocidos como receptores de ácido retinoico (RAR; RARα, RARβ, RARγ) que se unen al ADN como heterodímeros con el retinoide "X" receptores (RXR; RXRα, RXRβ, RXRγ). Los RAR y RXR deben dimerizarse antes de poder unirse al ADN. La expresión de más de 500 genes responde al ácido retinoico. El proceso es que los heterodímeros RAR-RXR reconocen elementos de respuesta al ácido retinoico en el ADN. Los receptores experimentan un cambio conformacional que hace que los correpresores se disocien de los receptores. Luego, los coactivadores pueden unirse al complejo receptor, lo que puede ayudar a aflojar la estructura de la cromatina de las histonas o puede interactuar con la maquinaria transcripcional. Esta respuesta regula hacia arriba o hacia abajo la expresión de los genes diana, incluidos los genes que codifican los propios receptores. Para evitar la acumulación excesiva de AR, debe metabolizarse y eliminarse. Tres citocromos (Cyp26A1, Cyp26B1 Cyp26C1) catalizan la oxidación de la AR. Los genes de estas proteínas son inducidos por altas concentraciones de RA, lo que proporciona un mecanismo de retroalimentación reguladora.

Embriología

En cordados de vertebrados e invertebrados, la AR tiene un papel fundamental durante el desarrollo. La alteración de los niveles de señalización de la AR endógena durante la embriología temprana, tanto demasiado bajos como demasiado altos, conduce a defectos de nacimiento, incluidos los defectos vasculares y cardiovasculares congénitos. Cabe destacar que el trastorno del espectro alcohólico fetal abarca anomalías congénitas, incluidos defectos craneofaciales, auditivos y oculares, anomalías neuroconductuales y discapacidades mentales causadas por el consumo materno de alcohol durante el embarazo. Se propone que en el embrión existe una competencia entre el acetaldehído, un metabolito del etanol, y el retinaldehído (retinal) por la actividad de la aldehído deshidrogenasa, lo que da como resultado una deficiencia de ácido retenoico y atribuye los defectos congénitos de nacimiento a la pérdida de la activación del gen activado por la AR. En apoyo de esta teoría, los defectos del desarrollo inducidos por el etanol pueden mejorarse aumentando los niveles de retinol o retinal. En cuanto a los riesgos de demasiada AR, los medicamentos recetados tretinoína (ácido todo-trans-retinoico) e isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), que se usan por vía oral o tópica para el tratamiento del acné, vienen con advertencias no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o mujeres que están anticipando quedar embarazadas, ya que son teratógenos humanos conocidos.

Funciones inmunitarias

La deficiencia de vitamina A (VAD) se ha relacionado con una resistencia comprometida a las enfermedades infecciosas. En países donde la VAD en la primera infancia es común, los programas de salud pública de suplementos de vitamina A iniciados en la década de 1980 demostraron reducir la incidencia de diarrea y sarampión, así como la mortalidad por todas las causas. VAD también aumenta el riesgo de una reacción exagerada del sistema inmunológico, lo que lleva a una inflamación crónica en el sistema intestinal, reacciones alérgicas más fuertes y enfermedades autoinmunes.

Los linfocitos y los monocitos son tipos de glóbulos blancos del sistema inmunitario. Los linfocitos incluyen células asesinas naturales, que funcionan en la inmunidad innata, células T para la inmunidad celular adaptativa y células B para la inmunidad humoral adaptativa impulsada por anticuerpos. Los monocitos se diferencian en macrófagos y células dendríticas. Algunos linfocitos migran al timo donde se diferencian en varios tipos de células T, en algunos casos denominadas células 'asesinas'. o "ayudante" Las células T se diferencian aún más después de salir del timo. Cada subtipo tiene funciones impulsadas por los tipos de citocinas secretadas y los órganos hacia los que migran preferentemente las células, también descrito como tráfico o búsqueda de hogares.

Revisiones basadas en investigación in vitro y en animales describen el papel que tiene el ácido retinoico (AR) en el sistema inmunológico. La AR activa los receptores en la médula ósea, lo que resulta en la generación de nuevos glóbulos blancos. La AR regula la proliferación y diferenciación de los glóbulos blancos, el movimiento dirigido de las células T al sistema intestinal y la regulación ascendente y descendente de la función de los linfocitos. Si la AR es adecuada, se suprime el subtipo de células T auxiliares Th1 y se inducen los subtipos Th2, Th17 e iTreg (para regulación). Las células dendríticas ubicadas en el tejido intestinal tienen enzimas que convierten el retinal en ácido all-trans-retinoico, para ser captado por los receptores de ácido retinoico en los linfocitos. El proceso desencadena la expresión génica que lleva a que los tipos de células T Th2, Th17 e iTreg se trasladen y se establezcan en los ganglios linfáticos mesentéricos y las placas de Peyer, respectivamente en el exterior y en la pared interna del intestino delgado. El efecto neto es una regulación a la baja de la actividad inmunológica, vista como tolerancia a los alérgenos alimentarios y tolerancia a las bacterias residentes y otros organismos en el microbioma del intestino grueso. En un estado deficiente de vitamina A, la inmunidad innata se ve comprometida y predominan las células Th1 proinflamatorias.

Piel

Las deficiencias de vitamina A se han relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones e inflamaciones de la piel. La vitamina A parece modular la respuesta inmunitaria innata y mantiene la homeostasis de los tejidos epiteliales y la mucosa a través de su metabolito, el ácido retinoico (AR). Como parte del sistema inmunitario innato, los receptores tipo toll en las células de la piel responden a los patógenos y al daño celular al inducir una respuesta inmunitaria proinflamatoria que incluye una mayor producción de AR. El epitelio de la piel se encuentra con bacterias, hongos y virus. Los queratinocitos de la capa epidérmica de la piel producen y secretan péptidos antimicrobianos (AMP). La AR promueve la producción de resistina y catelicidina de AMP.

Unidades de medida

Como algunos carotenoides se pueden convertir en vitamina A, se han hecho intentos para determinar cuánto de ellos en la dieta es equivalente a una cantidad particular de retinol, de modo que se puedan hacer comparaciones de los beneficios de diferentes alimentos. La situación puede ser confusa porque las equivalencias aceptadas han cambiado con el tiempo.

Durante muchos años, se utilizó un sistema de equivalencias en el que una unidad internacional (UI) equivalía a 0,3 μg de retinol (~1 nmol), 0,6 μg de β-caroteno o 1,2 μg de otros carotenoides provitamina-A. Esta relación se expresó alternativamente mediante el equivalente de retinol (ER): un RE correspondía a 1 μg de retinol, a 2 μg de β-caroteno disuelto en aceite, a 6 μg de β-caroteno en los alimentos y a 12 μg de α-caroteno, γ-caroteno o β-criptoxantina en los alimentos.

Una investigación más reciente ha demostrado que la absorción de los carotenoides provitamina-A es solo la mitad de lo que se pensaba anteriormente. Como resultado, en 2001 el Instituto de Medicina de EE. UU. recomendó una nueva unidad, el equivalente de actividad de retinol (RAE). Cada μg de RAE corresponde a 1 μg de retinol, 2 μg de β-caroteno en aceite, 12 μg de "dietético" betacaroteno, o 24 μg de los otros tres carotenoides provitamina-A de la dieta.

Los modelos animales han demostrado que en la pared celular de los enterocitos, el β-caroteno es absorbido por el receptor depurador de proteínas transportadoras de membrana clase B, tipo 1 (SCARB1). El β-caroteno absorbido se convierte en retinal y luego en retinol. El primer paso del proceso de conversión consiste en una molécula de β-caroteno escindida por la enzima β-caroteno-15, 15'-monooxigenasa, que en humanos y otras especies de mamíferos está codificada por el gen BCM01, en dos moléculas de retinal. Cuando el retinol plasmático está en el rango normal, se suprime la expresión génica de SCARB1 y BC01, lo que crea un circuito de retroalimentación que suprime la absorción y conversión de β-caroteno. La supresión de la absorción no es completa, ya que el receptor 36 no está regulado a la baja.

Recomendaciones dietéticas

La Academia Nacional de Medicina de EE. UU. actualizó las Ingestas dietéticas de referencia (DRI) en 2001 para la vitamina A, que incluían las Ingestas dietéticas recomendadas (RDA). Para los bebés de hasta 12 meses no hubo suficiente información para establecer una RDA, por lo que en su lugar se muestra la Ingesta adecuada (IA). En cuanto a la seguridad, también se establecieron los niveles máximos de ingesta (UL) tolerables. Para los UL, los carotenoides no se agregan al calcular la ingesta total de vitamina A para las evaluaciones de seguridad.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como Valores dietéticos de referencia, con Ingesta de referencia de la población (PRI) en lugar de RDA y Requerimiento promedio en lugar de EAR. AI y UL definieron lo mismo que en Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 15 años, los PRI se establecen respectivamente en 650 y 750 μg RE/día. PRI para el embarazo es de 700 μg RE/día, para la lactancia 1300/día. Para niños de 1 a 14 años, los PRI aumentan con la edad de 250 a 600 μg RE/día. Estos PRI son similares a los RDA de EE. UU. La EFSA revisó la misma pregunta de seguridad que los Estados Unidos y estableció los UL en 800 para las edades de 1 a 3, 1100 para las edades de 4 a 6, 1500 para las edades de 7 a 10, 2000 para las edades de 11 a 14, 2600 para las edades de 15 a 17 y 3000 μg/día para mayores de 18 años de vitamina A preformada, es decir, sin incluir las contribuciones dietéticas de los carotenoides.

Seguridad

Intoxicación por vitamina A La hipervitaminosis A ocurre cuando se acumula demasiada vitamina A en el cuerpo. Proviene del consumo de vitamina A preformada pero no de carotenoides, ya que la conversión de estos últimos en retinol se suprime por la presencia de retinol adecuado.

Seguridad del retinol

Hay informes históricos de hipervitaminosis aguda de exploradores del Ártico que consumieron hígado de foca barbuda o de oso polar, ambas fuentes muy ricas de retinol almacenado, y también hay informes de casos de hipervitaminosis aguda por consumir hígado de pescado, pero por lo demás no hay riesgo de consumir demasiado a través de los alimentos de consumo habitual. Solo el consumo de suplementos dietéticos que contienen retinol puede provocar toxicidad aguda o crónica. La toxicidad aguda ocurre después de dosis únicas o de corto plazo de más de 150,000 μg. Los síntomas incluyen visión borrosa, náuseas, vómitos, mareos y dolor de cabeza dentro de las 8 a 24 horas. Para los bebés de 0 a 6 meses de edad que recibieron una dosis oral para prevenir el desarrollo de deficiencia de vitamina A, la fontanela del cráneo abultada fue evidente después de 24 horas, por lo general se resolvió a las 72 horas. Puede ocurrir toxicidad crónica con el consumo a largo plazo de vitamina A en dosis de 25 000 a 33 000 UI/día durante varios meses. El consumo excesivo de alcohol puede provocar toxicidad crónica en ingestas más bajas. Los síntomas pueden incluir efectos en el sistema nervioso, anomalías hepáticas, fatiga, debilidad muscular, cambios en los huesos y la piel, entre otros. Los efectos adversos de la toxicidad aguda y crónica se revierten una vez que se detiene el consumo.

En 2001, con el fin de determinar los UL para adultos, el Instituto de Medicina de EE. UU. consideró tres efectos adversos principales y se decidió por dos: teratogenicidad, es decir, causar defectos de nacimiento y anomalías hepáticas. Se consideró una densidad mineral ósea reducida, pero se descartó porque la evidencia humana era contradictoria. Durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, el consumo de retinol en cantidades superiores a 4500 μg/día aumentó el riesgo de anomalías congénitas, pero no por debajo de esa cantidad, estableciendo así un "Nivel de efectos adversos no observados" (NOAEL). Dada la calidad de la evidencia del ensayo clínico, el NOAEL se dividió por un factor de incertidumbre de 1,5 para establecer el UL para mujeres en edad reproductiva en 3000 μg/día de vitamina A preformada. Para todos los demás adultos, se detectaron anomalías hepáticas en ingestas superiores a 14.000 mcg/día. Dada la baja calidad de la evidencia clínica, se utilizó un factor de incertidumbre de 5 y, por redondeo, la UL se fijó en 3.000 μg/día. A pesar de una UL de EE. UU. establecida en 3000 μg, es posible comprar suplementos dietéticos de venta libre de 7500 μg (25 000 UI), con una declaración de precaución en la etiqueta: "No está diseñado para uso a largo plazo a menos que esté bajo supervisión médica".."

Para los niños, los UL se extrapolaron del valor de los adultos, ajustados por el peso corporal relativo. Para los bebés, varios estudios de casos informaron efectos adversos que incluyen fontanelas abultadas, aumento de la presión intracraneal, pérdida de apetito, hiperirritabilidad y descamación de la piel después de la ingestión crónica del orden de 6000 o más μg/día. Dada la pequeña base de datos, un factor de incertidumbre de 10 dividido en el "Nivel de efecto adverso observado más bajo" (LOAEL) condujo a una UL de 600 μg/día.

Seguridad del Β-caroteno

No se han informado efectos adversos distintos de la carotenemia por el consumo de alimentos ricos en β-caroteno. La suplementación con β-caroteno no causa hipervitaminosis A. Se realizaron dos grandes ensayos clínicos (ATBC y CARET) en fumadores de tabaco para ver si años de suplementación con β-caroteno a 20 o 30 mg/día en cápsulas llenas de aceite reducirían el riesgo. de cáncer de pulmón. Estos ensayos se implementaron porque los estudios observacionales habían informado una menor incidencia de cáncer de pulmón en fumadores de tabaco que tenían dietas altas en β-caroteno. Inesperadamente, esta suplementación con altas dosis de β-caroteno resultó en una mayor incidencia de cáncer de pulmón y de mortalidad total. Teniendo en cuenta esta y otras pruebas, el Instituto de Medicina de los EE. UU. decidió no establecer un nivel máximo de ingesta tolerable (UL, por sus siglas en inglés) para el β-caroteno. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, en representación de la Unión Europea, también decidió no establecer un UL para el β-caroteno.

Las zanahorias son una rica fuente de betacaroteno

Carotenosis

La carotenodermia, también conocida como carotenemia, es una afección médica benigna y reversible en la que un exceso de carotenoides en la dieta da como resultado una decoloración anaranjada de la capa más externa de la piel. Se asocia con un valor elevado de β-caroteno en sangre. Esto puede ocurrir después de uno o dos meses de consumo de alimentos ricos en betacaroteno, como zanahorias, jugo de zanahoria, jugo de mandarina, mangos o, en África, aceite de palma rojo. Los suplementos dietéticos de β-caroteno pueden tener el mismo efecto. La decoloración se extiende a las palmas de las manos y las plantas de los pies, pero no al blanco del ojo, lo que ayuda a distinguir la afección de la ictericia. Se ha confirmado que el consumo de más de 30 mg/día durante un período prolongado provoca carotenemia.

Estados Unidos etiquetado

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos de EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (%DV). A efectos del etiquetado de vitamina A, el 100 % del valor diario se fijó en 5000 UI, pero se revisó a 900 μg RAE el 27 de mayo de 2016. Se proporciona una tabla de los valores diarios para adultos antiguos y nuevos en la Ingesta diaria de referencia.

Deficiencia

Requisitos de los animales

Todas las especies de vertebrados y cordados requieren vitamina A, ya sea como carotenoides en la dieta o como retinol preformado al consumir otros animales. Se han informado deficiencias en perros, gatos, aves, reptiles y anfibios criados en laboratorio y mascotas, y también en pollos y pavos criados comercialmente. Las especies de herbívoros, como los caballos, el ganado vacuno y las ovejas, pueden obtener suficiente β-caroteno de los pastos verdes para estar sanos, pero el contenido en el pasto seco debido a la sequía y el heno almacenado durante mucho tiempo puede ser demasiado bajo, lo que lleva a una deficiencia de vitamina A. Las especies omnívoras y carnívoras, especialmente aquellas que se encuentran en la parte superior de la cadena alimenticia, pueden acumular grandes cantidades de ésteres de retinilo en sus hígados o excretar ésteres de retinilo en la orina como una forma de lidiar con el excedente. Antes de la era del retinol sintético, el aceite de hígado de bacalao, alto en vitaminas A y D, era un suplemento dietético de consumo común. Los invertebrados no pueden sintetizar carotenoides o retinol y, por lo tanto, deben acumular estos nutrientes esenciales del consumo de algas, plantas o animales.

Usos médicos

Prevención y tratamiento de la deficiencia

Síntesis

Biosíntesis

Investigación

Cerebro

En Historia

Frederick Gowland Hopkins, Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1929