Vía de señalización JAK-STAT

La vía de señalización JAK-STAT es una cadena de interacciones entre proteínas de una célula y participa en procesos como la inmunidad, la división celular, la muerte celular y la formación de tumores. La vía comunica información a partir de señales químicas fuera de una célula al núcleo celular, lo que resulta en la activación de genes a través del proceso de transcripción. Hay tres partes clave de la señalización JAK-STAT: Janus quinasas (JAK), transductor de señal y activador de proteínas de transcripción (STAT) y receptores (que se unen a las señales químicas). La alteración de la señalización JAK-STAT puede provocar una variedad de enfermedades, como afecciones de la piel, cánceres y trastornos que afectan el sistema inmunológico.

Estructura de JAK y STAT

Artículos principales: JAK y STAT

Hay cuatro proteínas JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. JAK contiene un dominio FERM (aproximadamente 400 residuos), un dominio relacionado con SH2 (aproximadamente 100 residuos), un dominio quinasa (aproximadamente 250 residuos) y un dominio pseudoquinasa (aproximadamente 300 residuos). El dominio quinasa es vital para la actividad de JAK, ya que permite que las JAK fosforilen (añadan grupos fosfato) a las proteínas.

Hay siete proteínas STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B y STAT6. Las proteínas STAT contienen muchos dominios diferentes, cada uno con una función diferente, de los cuales la región más conservada es el dominio SH2. El dominio SH2 está formado por 2 hélices α y una lámina β y se forma aproximadamente a partir de los residuos 575–680. Los STAT también tienen dominios de activación transcripcional (TAD), que están menos conservados y están ubicados en el extremo C-terminal. Además, los STAT también contienen: dominios de activación de tirosina, amino terminal, enlazador, en espiral y de unión al ADN.

Mecanismo

La unión de varios ligandos, generalmente citocinas, como interferones e interleucinas, a los receptores de la superficie celular, hace que los receptores se dimericen, lo que acerca las JAK asociadas a los receptores. Luego, las JAK se fosforilan entre sí en residuos de tirosina ubicados en regiones llamadas bucles de activación, mediante un proceso llamado transfosforilación, que aumenta la actividad de sus dominios quinasa. Las JAK activadas luego fosforilan los residuos de tirosina en el receptor, creando sitios de unión para proteínas que poseen dominios SH2. Luego, las STAT se unen a las tirosinas fosforiladas en el receptor utilizando sus dominios SH2, y luego las JAK las fosforilan en tirosina, lo que hace que las STAT se disocian del receptor. Al menos STAT5 requiere glicosilación en treonina 92 para una fuerte fosforilación de tirosina de STAT5. Estos STAT activados forman heterodímeros u homodímeros, donde el dominio SH2 de cada STAT se une a la tirosina fosforilada del STAT opuesto, y luego el dímero se traslada al núcleo celular para inducir la transcripción de genes diana. Los STAT también pueden ser fosforilados en tirosina directamente por receptores tirosina quinasas, pero como la mayoría de los receptores carecen de actividad quinasa incorporada, los JAK generalmente son necesarios para la señalización.

Movimiento de STAT desde el citosol al núcleo

Para pasar del citosol al núcleo, los dímeros STAT tienen que pasar a través de complejos de poros nucleares (NPC), que son complejos proteicos presentes a lo largo de la envoltura nuclear que controlan el flujo de sustancias que entran y salen del núcleo. Para permitir que las STAT se muevan hacia el núcleo, una secuencia de aminoácidos en las STAT, llamada señal de localización nuclear (NLS), está unida a proteínas llamadas importinas. Una vez que el dímero STAT (unido a las importinas) ingresa al núcleo, una proteína llamada Ran (asociada con GTP) se une a las importinas, liberándolas del dímero STAT. El dímero STAT queda entonces libre en el núcleo.

Las STAT específicas parecen unirse a proteínas importinas específicas. Por ejemplo, las proteínas STAT3 pueden ingresar al núcleo uniéndose a la importina α3 y la importina α6. Por otro lado, STAT1 y STAT2 se unen a la importina α5. Los estudios indican que STAT2 requiere una proteína llamada factor regulador de interferón 9 (IRF9) para ingresar al núcleo. No se sabe mucho sobre la entrada nuclear de otros STAT, pero se ha sugerido que una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de STAT4 podría permitir la importación nuclear; Además, STAT5 y STAT6 pueden unirse a la importina α3. Además, STAT3, STAT5 y STAT6 pueden ingresar al núcleo incluso si no están fosforilados en los residuos de tirosina.

Papel de las modificaciones postraduccionales

Después de que los STAT se producen mediante biosíntesis de proteínas, tienen moléculas no proteicas adheridas, llamadas modificaciones postraduccionales. Un ejemplo de esto es la fosforilación de tirosina (que es fundamental para la señalización JAK-STAT), pero las STAT experimentan otras modificaciones que pueden afectar el comportamiento de las STAT en la señalización JAK-STAT. Estas modificaciones incluyen: metilación, acetilación y fosforilación de serina.

• Metilación. STAT3 puede ser dimetilada (tiene dos grupos de metil) en un residuo de lisina, en la posición 140, y se sugiere que esto podría reducir la actividad STAT3. Se debate si la STAT1 se metiliza en un residuo de arginina (en la posición 31), y cuál podría ser la función de esta metilación.
• Acetilación. STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 y STAT6 han demostrado ser acetilados. STAT1 puede tener un grupo acetil adjunto a los lisinos en las posiciones 410 y 413, y como resultado, STAT1 puede promover la transcripción de los genes apoptóticos - desencadenando la muerte celular. La acetilación STAT2 es importante para las interacciones con otras STAT, y para la transcripción de genes antivirales.

Se ha sugerido que la acetilación de STAT3 es importante por su dimerización, su capacidad de unión al ADN y de transcripción de genes, y las vías IL-6 JAK-STAT que utilizan STAT3 requieren acetilación para la transcripción de los genes de respuesta a la IL-6. La acetilación de STAT5 en lisinas en las posiciones 694 y 701 es importante para una dimerización STAT eficaz en la señalización de prolactina. Se sugiere que agregar grupos acetilo a STAT6 es esencial para la transcripción genética en algunas formas de señalización de IL-4, pero no se conocen todos los aminoácidos que se acetilan en STAT6.

• Fosforilación serina. La mayoría de las siete STAT (excepto STAT2) sufren fosforilación serina. Se ha demostrado que la fosforilación serina de las STAT reduce la transcripción genética. También se requiere para la transcripción de algunos genes objetivos de los citocinas IL-6 y IFN- γ. Se ha propuesto que la fosforilación de la serina puede regular la dimerización de la STAT1, y que la fosforilación de la serina continua en la división celular de la STAT3 influye.

Reclutamiento de coactivadores

Al igual que muchos otros factores de transcripción, los STAT son capaces de reclutar coactivadores como CBP y p300, y estos coactivadores aumentan la tasa de transcripción de los genes diana. Los coactivadores pueden hacer esto haciendo que los genes del ADN sean más accesibles para las STAT y reclutando proteínas necesarias para la transcripción de genes. La interacción entre STAT y coactivadores se produce a través de los dominios de transactivación (TAD) de STAT. Los TAD de los STAT también pueden interactuar con las histonas acetiltransferasas (HAT); Estos HAT añaden grupos acetilo a residuos de lisina en proteínas asociadas con el ADN llamadas histonas. La adición de grupos acetilo elimina la carga positiva de los residuos de lisina y, como resultado, hay interacciones más débiles entre las histonas y el ADN, lo que hace que el ADN sea más accesible para las STAT y permite un aumento en la transcripción de los genes diana.

Integración con otras vías de señalización

La señalización JAK-STAT es capaz de interconectarse con otras vías de señalización celular, como la vía PI3K/AKT/mTOR. Cuando las JAK se activan y fosforilan los residuos de tirosina en los receptores, las proteínas con dominios SH2 (como las STAT) pueden unirse a las fosfotirosinas y las proteínas pueden llevar a cabo su función. Al igual que las STAT, la proteína PI3K también tiene un dominio SH2 y, por tanto, también es capaz de unirse a estos receptores fosforilados. Como resultado, la activación de la vía JAK-STAT también puede activar la señalización PI3K/AKT/mTOR.

La señalización JAK-STAT también puede integrarse con la vía MAPK/ERK. En primer lugar, una proteína importante para la señalización de MAPK/ERK, llamada Grb2, tiene un dominio SH2 y, por tanto, puede unirse a receptores fosforilados por JAK (de forma similar a PI3K). Grb2 luego funciona para permitir que progrese la vía MAPK/ERK. En segundo lugar, una proteína activada por la vía MAPK/ERK, llamada MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos), puede fosforilar las STAT, lo que puede aumentar la transcripción de genes por parte de las STAT. Sin embargo, aunque MAPK puede aumentar la transcripción inducida por STAT, un estudio indica que la fosforilación de STAT3 por MAPK puede reducir la actividad de STAT3.

Un ejemplo de la señalización JAK-STAT que se integra con otras vías es la señalización del receptor de interleucina-2 (IL-2) en las células T. Los receptores de IL-2 tienen cadenas γ (gamma), que están asociadas con JAK3, que luego fosforila tirosinas clave en la cola del receptor. Luego, la fosforilación recluta una proteína adaptadora llamada Shc, que activa la vía MAPK/ERK, y esto facilita la regulación genética por STAT5.

Vía de señalización alternativa

También se ha sugerido un mecanismo alternativo para la señalización JAK-STAT. En este modelo, las quinasas que contienen el dominio SH2 pueden unirse a tirosinas fosforiladas en los receptores y fosforilar directamente las STAT, lo que da como resultado la dimerización de STAT. Por lo tanto, a diferencia del mecanismo tradicional, las STAT pueden ser fosforiladas no sólo por las JAK, sino también por otras quinasas unidas a receptores. Por lo tanto, si una de las quinasas (ya sea JAK o la quinasa alternativa que contiene SH2) no puede funcionar, la señalización aún puede ocurrir a través de la actividad de la otra quinasa. Esto se ha demostrado experimentalmente.

Papel en la señalización del receptor de citoquinas

Dado que muchas JAK están asociadas con receptores de citocinas, la vía de señalización JAK-STAT desempeña un papel importante en la señalización del receptor de citocinas. Dado que las citocinas son sustancias producidas por células inmunitarias que pueden alterar la actividad de las células vecinas, los efectos de la señalización JAK-STAT suelen observarse más en las células del sistema inmunitario. Por ejemplo, la activación de JAK3 en respuesta a la IL-2 es vital para el desarrollo y la función de los linfocitos. Además, un estudio indica que JAK1 es necesario para realizar la señalización de los receptores de las citocinas IFNγ, IL-2, IL-4 e IL-10.

La vía JAK-STAT en la señalización del receptor de citocinas puede activar las STAT, que pueden unirse al ADN y permitir la transcripción de genes implicados en la división, supervivencia, activación y reclutamiento de las células inmunitarias. Por ejemplo, STAT1 puede permitir la transcripción de genes que inhiben la división celular y estimulan la inflamación. Además, STAT4 puede activar las células NK (células asesinas naturales) y STAT5 puede impulsar la formación de glóbulos blancos. En respuesta a las citocinas, como la IL-4, la señalización JAK-STAT también puede estimular STAT6, que puede promover la proliferación de células B, la supervivencia de las células inmunitarias y la producción de un anticuerpo llamado IgE.

Papel en el desarrollo

La señalización JAK-STAT juega un papel importante en el desarrollo animal. La vía puede promover la división de las células sanguíneas, así como la diferenciación (el proceso por el cual una célula se vuelve más especializada). En algunas moscas con genes JAK defectuosos, puede producirse demasiada división de células sanguíneas, lo que podría provocar leucemia. La señalización JAK-STAT también se ha asociado con una división excesiva de glóbulos blancos en humanos y ratones.

La vía de señalización también es crucial para el desarrollo ocular en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). Cuando se producen mutaciones en genes que codifican JAK, es posible que algunas células del ojo no puedan dividirse y se ha demostrado que otras células, como las células fotorreceptoras, no se desarrollan correctamente.

La eliminación total de un JAK y un STAT en Drosophila provoca la muerte de los embriones de Drosophila, mientras que las mutaciones en los genes que codifican los JAK y STAT pueden provocar deformidades en el cuerpo. patrones de moscas, particularmente defectos en la formación de segmentos corporales. Una teoría sobre cómo la interferencia con la señalización JAK-STAT podría causar estos defectos es que las STAT pueden unirse directamente al ADN y promover la transcripción de genes involucrados en la formación de segmentos corporales y, por lo tanto, al mutar JAK o STAT, las moscas experimentan defectos de segmentación. Se han identificado sitios de unión a STAT en uno de estos genes, llamado even-skipped (eve), para respaldar esta teoría. De todas las franjas de segmentos afectadas por mutaciones JAK o STAT, la quinta franja es la más afectada; aún se desconocen las razones moleculares exactas detrás de esto.

Reglamento

Dada la importancia de la vía de señalización JAK-STAT, particularmente en la señalización de citocinas, existe una variedad de mecanismos que poseen las células para regular la cantidad de señalización que se produce. Tres grupos principales de proteínas que las células utilizan para regular esta vía de señalización son los inhibidores de proteínas de STAT activado (PIAS), las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) y los supresores de la señalización de citocinas (SOCS). Los modelos computacionales de señalización JAK-STAT basados en las leyes de la cinética química han dilucidado la importancia de estos diferentes mecanismos reguladores en la dinámica de señalización JAK-STAT.

Inhibidores proteicos de STAT activados (PIAS)

PIAS es una familia de proteínas de cuatro miembros formada por: PIAS1, PIAS3, PIASx y PIASγ. Las proteínas añaden un marcador, llamado SUMO (pequeño modificador similar a la ubiquitina), a otras proteínas, como JAK y STAT, modificando su función. Se ha demostrado que la adición de un grupo SUMO a STAT1 por PIAS1 previene la activación de genes por STAT1. Otros estudios han demostrado que agregar un grupo SUMO a las STAT puede bloquear la fosforilación de tirosinas en las STAT, previniendo su dimerización e inhibiendo la señalización JAK-STAT. También se ha demostrado que PIASγ impide el funcionamiento de STAT1. Las proteínas PIAS también pueden funcionar impidiendo que las STAT se unan al ADN (y, por lo tanto, previniendo la activación genética) y reclutando proteínas llamadas histonas desacetilasas (HDAC), que reducen el nivel de expresión genética.

Proteínas tirosina fosfatasas (PTP)

Dado que agregar grupos fosfato en las tirosinas es una parte tan importante del funcionamiento de la vía de señalización JAK-STAT, la eliminación de estos grupos fosfato puede inhibir la señalización. Las PTP son tirosina fosfatasas, por lo que pueden eliminar estos fosfatos y prevenir la señalización. Tres PTP principales son SHP-1, SHP-2 y CD45.

• SHP-1. SHP-1 se expresa principalmente en células sanguíneas. Contiene dos dominios SH2 y un dominio catalítico (la región de una proteína que realiza la función principal de la proteína) - el dominio catalítico contiene la secuencia de aminoácidos VHCSAGIGRTG (una secuencia típica de PTPs). Al igual que con todos los PTP, una serie de estructuras aminoácidos son esenciales para su función: cisteína conservada, arginina y aminoácidos de glutamina, y un bucle hecho de triptófano, prolina y aminoácidos aspartados (lazo de PCD). Cuando SHP-1 es inactivo, los dominios SH2 interactúan con el dominio catalítico, por lo que la fosfatasa no puede funcionar. Cuando SHP-1 se activa sin embargo, los dominios SH2 se alejan del dominio catalítico, exponiendo el sitio catalítico y permitiendo así la actividad de fosfatasa. SHP-1 es entonces capaz de atar y eliminar grupos de fosfato de los JAKs asociados con los receptores, evitando la transfosforilación necesaria para que la vía de señalización avance.

Un ejemplo de esto se ve en la vía de señalización JAK-STAT mediada por el receptor de eritropoyetina (EpoR). Aquí, SHP-1 se une directamente a un residuo de tirosina (en la posición 429) en EpoR y elimina los grupos fosfato del JAK2 asociado al receptor. La capacidad de SHP-1 para regular negativamente la vía JAK-STAT también se ha observado en experimentos con ratones que carecen de SHP-1. Estos ratones experimentan características de enfermedades autoinmunes y muestran altos niveles de proliferación celular, que son características típicas de un nivel anormalmente alto de señalización JAK-STAT. Además, la adición de grupos metilo al gen SHP-1 (que reduce la cantidad de SHP-1 producida) se ha relacionado con el linfoma (un tipo de cáncer de la sangre).

Sin embargo, SHP-1 también puede promover la señalización JAK-STAT. Un estudio realizado en 1997 encontró que SHP-1 potencialmente permite mayores cantidades de activación STAT, en lugar de reducir la actividad STAT. Aún se desconoce una comprensión molecular detallada de cómo SHP-1 puede activar e inhibir la vía de señalización.

• SHP-2. SHP-2 tiene una estructura muy similar a SHP-1, pero a diferencia de SHP-1, SHP-2 se produce en muchos tipos de células diferentes - no sólo células sanguíneas. Los humanos tienen dos proteínas SHP-2, cada una compuesta de 593 y 597 aminoácidos. Los dominios SH2 de SHP-2 parecen desempeñar un papel importante en el control de la actividad de SHP-2. Uno de los dominios SH2 se une al dominio catalítico de SHP-2, para evitar el funcionamiento de SHP-2. Luego, cuando una proteína con una tirosina fosforilada se une, el dominio SH2 cambia la orientación y SHP-2 se activa. SHP-2 es entonces capaz de eliminar grupos de fosfato de JAKs, STATs y los receptores mismos - por lo que, como SHP-1, puede prevenir la fosforilación necesaria para que la vía continúe, y por lo tanto inhibe la señalización JAK-STAT. Como SHP-1, SHP-2 es capaz de eliminar estos grupos de fosfato a través de la acción de la cisteína conservada, arginina, glutamina y WPD bucle.

Se ha informado de una regulación negativa por parte de SHP-2 en varios experimentos; un ejemplo ha sido cuando se explora la señalización JAK1/STAT1, donde SHP-2 es capaz de eliminar grupos fosfato de proteínas en la vía, como STAT1. De manera similar, también se ha demostrado que SHP-2 reduce la señalización que involucra a las proteínas STAT3 y STAT5, al eliminar los grupos fosfato.

Al igual que SHP-1, también se cree que SHP-2 promueve la señalización JAK-STAT en algunos casos, además de inhibirla. Por ejemplo, un estudio indica que SHP-2 puede promover la actividad de STAT5 en lugar de reducirla. Además, otros estudios proponen que SHP-2 puede aumentar la actividad de JAK2 y promover la señalización de JAK2/STAT5. Aún se desconoce cómo SHP2 puede inhibir y promover la señalización JAK-STAT en la vía JAK2/STAT5; una teoría es que SHP-2 puede promover la activación de JAK2, pero inhibir STAT5 al eliminarle grupos fosfato.

• CD45. El CD45 se produce principalmente en los glóbulos. En humanos se ha demostrado que puede actuar en JAK1 y JAK3, mientras que en ratones, CD45 es capaz de actuar en todos los JAK. Un estudio indica que CD45 puede reducir la cantidad de tiempo que la señalización JAK-STAT está activa. Todavía no se conocen los detalles exactos de cómo funciona el CD45.

Supresores de la señalización de citocinas (SOCS)

Hay ocho miembros de proteínas de la familia SOCS: proteína que contiene el dominio SH2 inducible por citocinas (CISH), SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6 y SOCS7; cada proteína tiene un dominio SH2 y un 40- región de aminoácidos llamada caja SOCS. La caja SOCS puede interactuar con varias proteínas para formar un complejo proteico, y este complejo puede provocar la descomposición de las JAK y los propios receptores, inhibiendo así la señalización JAK-STAT. El complejo proteico hace esto permitiendo que un marcador llamado ubiquitina se agregue a las proteínas, en un proceso llamado ubiquitinación, que indica que una proteína se descomponga. Las proteínas, como las JAK y los receptores, se transportan luego a un compartimento de la célula llamado proteosoma, que lleva a cabo la degradación de las proteínas.

SOCS también puede funcionar uniéndose a proteínas implicadas en la señalización JAK-STAT y bloqueando su actividad. Por ejemplo, el dominio SH2 de SOCS1 se une a una tirosina en el bucle de activación de las JAK, lo que evita que las JAK se fosforilen entre sí. Los dominios SH2 de SOCS2, SOCS3 y CIS se unen directamente a los propios receptores. Además, SOCS1 y SOCS3 pueden prevenir la señalización de JAK-STAT uniéndose a las JAK, utilizando segmentos llamados regiones inhibidoras de quinasa (KIR) y deteniendo la unión de las JAK a otras proteínas. Los detalles exactos de cómo funcionan otros SOCS se comprenden menos.

Importancia clínica

Dado que la vía JAK-STAT desempeña un papel importante en muchos procesos fundamentales, como la apoptosis y la inflamación, las proteínas disfuncionales en la vía pueden provocar una serie de enfermedades. Por ejemplo, las alteraciones en la señalización JAK-STAT pueden provocar cáncer y enfermedades que afectan el sistema inmunológico, como el trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID).

Enfermedades relacionadas con el sistema inmune

JAK3 se puede utilizar para la señalización de IL-2, IL-4, IL-15 e IL-21 (así como otras citocinas); por lo tanto, los pacientes con mutaciones en el gen JAK3 suelen experimentar problemas que afectan muchos aspectos del sistema inmunológico. Por ejemplo, JAK3 no funcional causa SCID, lo que da como resultado que los pacientes no tengan células NK, células B o T, y esto haría que las personas con SCID sean susceptibles a la infección. Se ha demostrado que las mutaciones de la proteína STAT5, que puede enviar señales con JAK3, provocan trastornos autoinmunes.

Se ha sugerido que los pacientes con mutaciones en STAT1 y STAT2 suelen tener más probabilidades de desarrollar infecciones por bacterias y virus. Además, las mutaciones de STAT4 se han asociado con la artritis reumatoide y las mutaciones de STAT6 están relacionadas con el asma.

Los pacientes con una vía de señalización JAK-STAT defectuosa también pueden experimentar trastornos de la piel. Por ejemplo, los receptores de citoquinas no funcionales y la sobreexpresión de STAT3 se han asociado con la psoriasis (una enfermedad autoinmune asociada con la piel enrojecida y escamosa). STAT3 juega un papel importante en la psoriasis, ya que STAT3 puede controlar la producción de receptores de IL-23, la IL-23 puede ayudar al desarrollo de las células Th17 y las células Th17 pueden inducir la psoriasis. Además, dado que muchas citocinas funcionan a través del factor de transcripción STAT3, STAT3 desempeña un papel importante en el mantenimiento de la inmunidad de la piel. Además, debido a que los pacientes con mutaciones en el gen JAK3 no tienen células T, células B o células NK funcionales, serían más propensos a desarrollar infecciones de la piel.

Cáncer

El cáncer implica un crecimiento celular anormal e incontrolable en una parte del cuerpo. Por lo tanto, dado que la señalización JAK-STAT puede permitir la transcripción de genes implicados en la división celular, un efecto potencial de la señalización JAK-STAT excesiva es la formación de cáncer. Los altos niveles de activación de STAT se han asociado con el cáncer; en particular, altas cantidades de activación de STAT3 y STAT5 están relacionadas principalmente con tumores más peligrosos. Por ejemplo, demasiada actividad de STAT3 se ha asociado con un aumento de la probabilidad de que el melanoma (cáncer de piel) regrese después del tratamiento y niveles anormalmente altos de actividad de STAT5 se han relacionado con una mayor probabilidad de muerte del paciente por cáncer de próstata. La señalización alterada de JAK-STAT también puede estar implicada en el desarrollo del cáncer de mama. La señalización JAK-STAT en las glándulas mamarias (ubicadas dentro de los senos) puede promover la división celular y reducir la apoptosis celular durante el embarazo y la pubertad y, por lo tanto, si se activa excesivamente, se puede formar cáncer. La alta actividad de STAT3 juega un papel importante en este proceso, ya que puede permitir la transcripción de genes como BCL2 y c-Myc, que participan en la división celular.

Las mutaciones en JAK2 pueden provocar leucemia y linfoma. En concreto, se propone que las mutaciones en los exones 12, 13, 14 y 15 del gen JAK2 sean un factor de riesgo para desarrollar linfoma o leucemia. Además, STAT3 y STAT5 mutados pueden aumentar la señalización JAK-STAT en las células NK y T, lo que promueve una proliferación muy alta de estas células y aumenta la probabilidad de desarrollar leucemia. Además, una vía de señalización JAK-STAT mediada por eritropoyetina (EPO), que normalmente permite el desarrollo de glóbulos rojos, puede estar alterada en pacientes con leucemia.

Covid-19

La Janus quinasa (JAK)/transductor de señal y el activador de la vía de transcripción (STAT) estuvieron en el centro de atención para impulsar la hiperinflamación en COVID-19, es decir, la infección por SARS-CoV-2 desencadena la hiperinflamación a través del JAK /STAT, que da como resultado el reclutamiento de células dendríticas, macrófagos y células asesinas naturales (NK), así como la diferenciación de células B y T que progresan hacia la tormenta de citoquinas.

Tratamientos

Dado que la señalización excesiva de JAK-STAT es responsable de algunos cánceres y trastornos inmunitarios, se han propuesto inhibidores de JAK como fármacos terapéuticos. Por ejemplo, para tratar algunas formas de leucemia, atacar e inhibir las JAK podría eliminar los efectos de la señalización de EPO y quizás prevenir el desarrollo de leucemia. Un ejemplo de fármaco inhibidor de JAK es el ruxolitinib, que se utiliza como inhibidor de JAK2. También se están desarrollando inhibidores de STAT, y muchos de los inhibidores se dirigen a STAT3. Se ha informado que las terapias dirigidas a STAT3 pueden mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer. Otro fármaco, llamado Tofacitinib, se ha utilizado para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide y ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.