Valproato

Valproato (VPA) y su ácido valproico, valproato de sodio y valproato semisódico< Las formas /b> son medicamentos que se usan principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar y prevenir las migrañas. Son útiles para la prevención de convulsiones en personas con convulsiones de ausencia, convulsiones parciales y convulsiones generalizadas. Se pueden administrar por vía intravenosa o por vía oral, y las formas de tabletas existen en formulaciones de acción prolongada y corta.

Los efectos secundarios comunes del valproato incluyen náuseas, vómitos, somnolencia y boca seca. Los efectos secundarios graves pueden incluir insuficiencia hepática, por lo que se recomienda un control regular de las pruebas de función hepática. Otros riesgos graves incluyen pancreatitis y un mayor riesgo de suicidio. Se sabe que el valproato causa anomalías graves en los fetos si se toma durante el embarazo y está contraindicado para mujeres en edad fértil a menos que el medicamento sea esencial para su condición médica. A partir de 2022, el medicamento todavía se recetaba en el Reino Unido a mujeres potencialmente embarazadas, pero el uso disminuyó en un 51% de 2018-19 a 2020-21.

El mecanismo de acción preciso del valproato no está claro. Los mecanismos propuestos incluyen afectar los niveles de GABA, bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje e inhibir las histonas desacetilasas. El ácido valproico es un ácido graso de cadena corta ramificado (AGCC) elaborado a partir del ácido valérico.

El valproato se fabricó por primera vez en 1881 y comenzó a usarse con fines médicos en 1962. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud y está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 109 más recetado en los Estados Unidos, con más de 6 millones de recetas.

Terminología

El ácido valproico (VPA) es un ácido débil orgánico. La base conjugada es valproato. La sal de sodio del ácido es valproato de sodio y un complejo de coordinación de los dos se conoce como valproato semisódico.

Usos médicos

tabletas de 500 mg de Depakote de liberación extendida

Se usa principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar. También se utiliza para prevenir migrañas.

Epilepsia

El valproato tiene un amplio espectro de actividad anticonvulsiva, aunque se usa principalmente como tratamiento de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas, las convulsiones de ausencia y las convulsiones mioclónicas y como tratamiento de segunda línea para las convulsiones parciales y los espasmos infantiles. También se ha administrado con éxito por vía intravenosa para tratar el estado epiléptico.

Enfermedad mental

Trastorno bipolar

Los productos de valproato también se usan para tratar episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar.

Esquizofrenia

Una revisión sistemática de 2016 comparó la eficacia del valproato como complemento para las personas con esquizofrenia:

Síndrome de desregulación de la dopamina

Según cinco informes de casos, el ácido valproico puede ser eficaz para controlar los síntomas del síndrome de desregulación de la dopamina que surge del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa.

Migrañas

El valproato también se usa para prevenir las migrañas.

Otro

El medicamento se ha probado en el tratamiento del SIDA y el cáncer debido a sus efectos inhibidores de la histona desacetilasa.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen:

• Disfunción hepática aguda o crónica preexistente o antecedentes familiares de inflamación hepática grave (hepatitis), particularmente la medicina relacionada.
• Hipersensibilidad conocida para valproate o cualquiera de los ingredientes utilizados en la preparación
• Trastornos del ciclo de Urea
• Porfiria hepática
• Hepatotoxicidad
• Enfermedad mitocondrial
• Pancreatitis
• Porfiria
• Embarazo (excepto cuando no hay otros tratamientos disponibles para el tratamiento de la epilepsia)

Efectos adversos

El ácido valproico tiene una advertencia de recuadro negro para hepatotoxicidad, pancreatitis y anomalías fetales.

Cabe mencionar que algunos efectos adversos relacionados con el ácido valproico pueden depender de la dosis, como la pancitopenia.

Existe evidencia de que el ácido valproico puede causar osificación prematura de la placa de crecimiento en niños y adolescentes, lo que resulta en una disminución de la estatura. El ácido valproico también puede causar midriasis, una dilatación de las pupilas. Existe evidencia que muestra que el ácido valproico puede aumentar la posibilidad de síndrome de ovario poliquístico (SOP) en mujeres con epilepsia o trastorno bipolar. Los estudios han demostrado que este riesgo de SOP es mayor en mujeres con epilepsia en comparación con aquellas con trastorno bipolar. El aumento de peso también es posible.

Embarazo

El valproato causa defectos de nacimiento; la exposición durante el embarazo se asocia con aproximadamente tres veces más anomalías importantes de lo normal, principalmente espina bífida, y los riesgos están relacionados con la potencia del medicamento utilizado y el uso de más de un fármaco. Más raramente, con varios otros defectos, incluido un "síndrome de valproato". Las características de este síndrome de valproato incluyen rasgos faciales que tienden a evolucionar con la edad, incluida una frente en forma de triángulo, frente alta con estrechamiento bifrontal, pliegues epicánticos, deficiencia medial de las cejas, puente nasal plano, raíz nasal ancha, narinas antevertidas, filtrum poco profundo, labio superior largo y finos bordes bermellones, labio inferior grueso y boca pequeña vuelta hacia abajo. Si bien el retraso en el desarrollo generalmente se asocia con características físicas alteradas (características dismórficas), no siempre es así.

Los hijos de madres que toman valproato durante el embarazo corren el riesgo de tener un coeficiente intelectual más bajo. El uso de valproato materno durante el embarazo aumentó la probabilidad de autismo en la descendencia en comparación con las madres que no tomaron valproato del 1,5 % al 4,4 %. Un estudio de 2005 encontró que las tasas de autismo entre los niños expuestos al valproato de sodio antes del nacimiento en la cohorte estudiada fueron del 8,9 %. La incidencia normal de autismo en la población general se estima en 1 de cada 44 (2,3%). Un estudio de 2009 encontró que los niños de 3 años de edad de mujeres embarazadas que tomaban valproato tenían un coeficiente intelectual nueve puntos más bajo que el de un grupo de control bien emparejado. Sin embargo, se necesita más investigación en niños mayores y adultos.

El valproato de sodio se ha asociado con la mirada tónica paroxística hacia arriba de la infancia, también conocida como síndrome de Ouvrier-Billson, por exposición infantil o fetal. Esta condición se resolvió después de suspender la terapia con valproato.

Las mujeres que tengan la intención de quedar embarazadas deben cambiar a un medicamento diferente si es posible o disminuir su dosis de valproato. Se debe advertir a las mujeres que quedan embarazadas mientras toman valproato que causa defectos de nacimiento y deterioro cognitivo en el recién nacido, especialmente en dosis altas (aunque el valproato a veces es el único fármaco que puede controlar las convulsiones, y las convulsiones durante el embarazo podrían tener peores resultados para el feto que la exposición al valproato). Los estudios han demostrado que tomar suplementos de ácido fólico puede reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural. El uso de valproato para la migraña o el trastorno bipolar durante el embarazo está contraindicado en la Unión Europea y los Estados Unidos, y los medicamentos no se recomiendan para la epilepsia durante el embarazo a menos que no haya otro tratamiento eficaz disponible.

Ancianos

El valproato puede aumentar la somnolencia en los ancianos. En un ensayo de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia, una porción significativamente mayor de pacientes con valproato tuvo somnolencia en comparación con el placebo. En aproximadamente la mitad de estos pacientes, se asoció una ingesta nutricional reducida y pérdida de peso.

Sobredosis y toxicidad

Las cantidades excesivas de ácido valproico pueden provocar somnolencia, temblores, estupor, depresión respiratoria, coma, acidosis metabólica y la muerte. En general, las concentraciones de ácido valproico en suero o plasma se encuentran en un rango de 20 a 100 mg/l durante la terapia controlada, pero pueden llegar a 150 a 1500 mg/l después de una intoxicación aguda. El control del nivel sérico a menudo se logra utilizando técnicas comerciales de inmunoensayo, aunque algunos laboratorios emplean cromatografía de gases o líquidos. A diferencia de otros fármacos antiepilépticos, en la actualidad hay poca evidencia favorable para el control de fármacos terapéuticos salivales. Los niveles salivales de ácido valproico se correlacionan mal con los niveles séricos, en parte debido a la propiedad de ácido débil del valproato (pKa de 4,9).

En intoxicaciones graves, la hemoperfusión o la hemofiltración pueden ser medios eficaces para acelerar la eliminación del fármaco del organismo. Se debe administrar terapia de apoyo a todos los pacientes que experimenten una sobredosis y se debe controlar la producción de orina. La L-carnitina suplementaria está indicada en pacientes con sobredosis aguda y también profilácticamente en pacientes de alto riesgo. La acetil-L-carnitina reduce la hiperamonemia menos marcadamente que la L-carnitina.

Interacciones

El valproato inhibe la CYP2C9, la glucuronil transferasa y la epóxido hidrolasa y se une en gran medida a las proteínas y, por lo tanto, puede interactuar con fármacos que son sustratos de cualquiera de estas enzimas o que se unen en gran medida a las proteínas. También puede potenciar los efectos depresores del alcohol sobre el SNC. No debe administrarse junto con otros antiepilépticos debido al potencial de eliminación reducida de otros antiepilépticos (incluyendo carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y fenobarbital) y de sí mismo. También puede interactuar con:

• Aspirina: puede aumentar las concentraciones valproate. También puede interferir con el metabolismo de Valproate.
• Benzodiazepinas: puede causar depresión del SNC y hay posibles interacciones farmacocinéticas.
• Antibióticos de carbapenem: reducir los niveles de valproate, lo que podría conducir a convulsiones.
• Cimetidina: inhibe el metabolismo de valproate en el hígado, lo que lleva a aumentar las concentraciones de valproato.
• Eritromicina: inhibe el metabolismo de valproate en el hígado, lo que lleva a aumentar las concentraciones de valproato.
• Ethosuximide: valproate puede aumentar las concentraciones de ethosuximide y llevar a la toxicidad.
• Felbamato: puede aumentar las concentraciones de plasma de valproato.
• Mefloquina: puede aumentar el metabolismo valproate combinado con los efectos epileptógenos directos de la mefloquina.
• Anticonceptivos orales: puede reducir las concentraciones de plasma de valproato.
• Primidone: puede acelerar el metabolismo del valproate, lo que conduce a una disminución de los niveles de suero y la posible incautación de gran avance.
• Rifampicina: aumenta la limpieza de valproate, lo que lleva a una disminución de las concentraciones de valproate
• Warfarin: el valproate puede aumentar la concentración libre de warfarina y prolongar el tiempo de sangrado.
• Zidovudine: valproate puede aumentar la concentración de suero de zidovudina y llevar a la toxicidad.

Farmacología

Farmacodinámica

Aunque el mecanismo de acción del valproato no se comprende completamente, tradicionalmente, su efecto anticonvulsivo se ha atribuido al bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y al aumento de los niveles cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA). También se cree que el efecto GABAérgico contribuye a las propiedades antimaníacas del valproato. En animales, el valproato de sodio aumenta los niveles cerebrales y cerebelosos del neurotransmisor sináptico inhibitorio GABA, posiblemente al inhibir las enzimas degradadoras de GABA, como la transaminasa GABA, la succinato-semialdehído deshidrogenasa y al inhibir la recaptación de GABA por las células neuronales.

La prevención de la hiperexcitabilidad de las células nerviosas inducida por neurotransmisores, a través del canal Kv7.2 y AKAP5, también puede contribuir a su mecanismo. Además, se ha demostrado que protege contra una reducción inducida por convulsiones en el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3) como un mecanismo terapéutico potencial.

También tiene efectos inhibidores de la histona desacetilasa. La inhibición de la histona desacetilasa, al promover estructuras de cromatina más transcripcionalmente activas, probablemente presenta el mecanismo epigenético para la regulación de muchos de los efectos neuroprotectores atribuidos al ácido valproico. Las moléculas intermedias que median estos efectos incluyen VEGF, BDNF y GDNF.

Acciones endocrinas

Se ha descubierto que el ácido valproico es un antagonista de los receptores de andrógenos y progesterona y, por lo tanto, es un antiandrógeno y antiprogestágeno no esteroideo, en concentraciones mucho más bajas que los niveles séricos terapéuticos. Además, el fármaco ha sido identificado como un potente inhibidor de la aromatasa y suprime las concentraciones de estrógeno. Es probable que estas acciones estén involucradas en los trastornos endocrinos reproductivos observados con el tratamiento con ácido valproico.

Se ha descubierto que el ácido valproico estimula directamente la biosíntesis de andrógenos en las gónadas a través de la inhibición de las histonas desacetilasas y se ha asociado con el hiperandrogenismo en las mujeres y el aumento de los niveles de 4-androstenediona en los hombres. También se han observado altas tasas de síndrome de ovario poliquístico y trastornos menstruales en mujeres tratadas con ácido valproico.

Farmacocinética

Algunos metabolitos de ácido valproico. La glucocuronidación y la β-oxidación son las principales vías metabólicas; los metabolitos de ω-oxidation se consideran hepatotóxicos. Detalles ver texto.

Si se toma por vía oral, el valproato se absorbe rápida y prácticamente por completo en el intestino. Cuando está en el torrente sanguíneo, el 80-90% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es saturable: disminuye con el aumento de la concentración de valproato, las bajas concentraciones de albúmina, la edad del paciente, el uso adicional de otros medicamentos como la aspirina, así como la insuficiencia hepática y renal. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna son del 1 al 10% de las concentraciones en plasma sanguíneo.

La gran mayoría del metabolismo del valproato ocurre en el hígado. Se sabe que el valproato es metabolizado por las enzimas CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A5 del citocromo P450. También se sabe que es metabolizado por las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 y UGT2B15. Algunos de los metabolitos conocidos del valproato por estas enzimas y enzimas no caracterizadas incluyen (ver imagen):

• vía glucuronidación (30–50%): ácido valproico β-O-glucuronide
• a través de la oxidación beta (<40%): 2E- ácido semi-valproico, 2Z- ácido semi-valproico, ácido 3-hidroxivalproico, ácido 3-oxovalproico
• vía omega oxidación: Ácido 5-hidroxivalproico, ácido 2-propil-glutarico
• algunos otros: 3E- ácido semi-valproico, 3Z- ácido semi-valproico, ácido 4-en-valproico, ácido 4-hidroxivalproico

En total, se conocen más de 20 metabolitos.

En pacientes adultos que toman valproato solo, entre el 30 y el 50 % de la dosis administrada se excreta en la orina como conjugado de glucurónido. La otra vía importante en el metabolismo del valproato es la oxidación beta mitocondrial, que suele representar más del 40 % de una dosis administrada. Por lo general, menos del 20% de una dosis administrada se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada de valproato se excreta sin cambios (es decir, como valproato) en la orina. Sólo una pequeña cantidad se excreta a través de las heces. La vida media de eliminación es de 16±3 horas y puede disminuir a 4–9 horas cuando se combina con inductores enzimáticos.

Química

El ácido valproico es un ácido graso ramificado de cadena corta y el derivado 2-n-propílico del ácido valérico.

Historia

El ácido valproico fue sintetizado por primera vez en 1882 por Beverly S. Burton como un análogo del ácido valérico, que se encuentra naturalmente en la valeriana. El ácido valproico es un ácido carboxílico, un líquido transparente a temperatura ambiente. Durante muchas décadas, su único uso fue en laboratorios como "metabólicamente inerte" disolvente de compuestos orgánicos. En 1962, el investigador francés Pierre Eymard descubrió por casualidad las propiedades anticonvulsivas del ácido valproico mientras lo usaba como vehículo para otros compuestos cuya actividad anticonvulsiva estaba siendo investigada. Descubrió que prevenía las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratas de laboratorio. Fue aprobado como fármaco antiepiléptico en 1967 en Francia y se ha convertido en el fármaco antiepiléptico más recetado en todo el mundo. El ácido valproico también se ha utilizado para la profilaxis de la migraña y el trastorno bipolar.

Sociedad y cultura

El valproato está disponible como medicamento genérico.

Estado de aprobación

Indicaciones	¿Indicación de la FDA?	¿Indicación de TGA?	¿Indicación de MHRA?	Apoyo a la alfabetización
Epilepsia	Sí.	Sí.	Sí.	Limitada (depende del tipo de convulsión; puede ayudar con ciertos tipos de convulsiones: epilepsia resistente a los medicamentos, convulsiones parciales y de ausencia, se puede utilizar contra el glioblastoma y otros tumores, tanto para mejorar la supervivencia como para tratar las convulsiones, y contra las convulsiones tónicas y epiléptico de estado).
Mania bipolar	Sí.	Sí.	Sí.	Limitada.
Depresión bipolar	No	No	No	Moderado.
Mantenimiento bipolar	No	No	No	Limitada.
Profilaxis migraña	Sí.	Sí (aceptado)	No	Limitada.
Gestión migraña aguda	No	No	No	Sólo resultados negativos.
Esquizofrenia	No	No	No	Prueba débil.
Agitación en la demencia	No	No	No	Prueba débil. No recomendado para la agitación en personas con demencia. Aumento de la tasa de efectos adversos, incluido el riesgo de efectos adversos graves.
Síndrome X frágil	Sí (huérfano)	No	No	Limitada.
Poliposis adenomatoso familiar	Sí (huérfano)	No	No	Limitada.
Dolor crónico " fibromialgia "	No	No	No	Limitada.
Alucinóstico de alcohol	No	No	No	Un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo.
Hipo intratable	No	No	No	Sin embargo, los informes limitados de cinco casos apoyan su eficacia.
Myoclonus no-epileptic	No	No	No	Sin embargo, los informes de casos limitados respaldan su eficacia.
Dolores de cabeza de racimo	No	No	No	Limitada, dos informes de casos apoyan su eficacia.
Síndrome de Occidente	No	No	No	Un ensayo clínico prospectivo apoyó su eficacia en el tratamiento de espasmos infantiles.
Erradicación de la infección por el VIH	No	No	No	Los ensayos controlados con placebo doble ciego han sido negativos.
Síndrome mielodisplásico	No	No	No	Varios ensayos clínicos han confirmado su eficacia como monoterapia, como un adjunto a la tretinoína y como un adjunto a la hidroalazina.
Leucemia mieloide aguda	No	No	No	Dos ensayos clínicos han confirmado su eficacia en esta indicación como monoterapia y como adjunto a la tretinoína.
Cáncer de cuello uterino	No	No	No	Un ensayo clínico apoya su uso aquí.
Melanoma maligno	No	No	No	Un estudio de fase II parece descartar su eficacia.
Cáncer de mama	No	No	No	Un estudio de fase II ha apoyado su eficacia.
Trastorno de control impulsivo	No	No	No	Limitada.

Usos fuera de etiqueta

En 2012, la empresa farmacéutica Abbott pagó 1600 millones de dólares en multas a los gobiernos federal y estatal de EE. UU. por la promoción ilegal de usos no indicados en la etiqueta de Depakote, incluida la sedación de ancianos residentes en hogares de ancianos.

Algunos estudios han sugerido que el valproato puede reabrir el período crítico para aprender el oído absoluto y posiblemente otras habilidades como el lenguaje.

Formulaciones

El valproato existe en dos variantes moleculares principales: valproato de sodio y ácido valproico sin sodio (a menudo implicado simplemente como valproato). Una mezcla entre estos dos se denomina valproato semisódico. No está claro si existe alguna diferencia en la eficacia entre estas variantes, excepto por el hecho de que se necesita aproximadamente un 10 % más de masa de valproato de sodio que ácido valproico sin sodio para compensar por el sodio mismo.

Nombres comerciales de ácido valproico

Los productos de marca incluyen:

Marcas comerciales de valproato de sodio

Portugal

• Tablas – Diplexil-R por Bial.

Estados Unidos

• Inyección intravenosa – Depacon por Abbott Laboratories.
• Syrup – Depakene by Abbott Laboratories. (Nota Depakene) cápsulas son ácido valproico).
• Las tabletas de dépakote son una mezcla de ácido valproate y valproico sodio.
• Tabletas – Eliaxim by Bial.

Australia

• Epilim Crushable Tablets Sanofi
• Epilim Sugar Free Liquid Sanofi
• Epilim Syrup Sanofi
• Epilim Tablets Sanofi
• Sodium Valproate Sandoz Tablets Sanofi
• Tablas Valpro Alphapharm
• Valproate Winthrop Tablets Sanofi
• tabletas de Valprease Sigma

Nueva Zelanda

• Epilim por Sanofi-Aventis

Todas las formulaciones anteriores están subvencionadas por Pharmac.

Reino Unido

• Depakote Tablets (como en EE.UU.)
• Tablas – Orlepto por Wockhardt y Epilim por Sanofi
• Solución oral – Orlept Sugar Gratis por Wockhardt y Epilim por Sanofi
• Syrup – Epilim de Sanofi-Aventis
• Inyección intravenosa – Epilim Intravenosa por Sanofi
• tabletas de liberación extendida – Epilim Chrono by Sanofi es una combinación de ácido valproate y valproico sodio en una relación de 2.3:1.
• tabletas decoradas en ático – Epilim EC200 by Sanofi es una tableta de 200 mg de valproate en ático con tapa.

Solo Reino Unido

• Capsules – Episenta liberación prolongada por Beacon
• Sachets – Episenta liberación prolongada por Beacon
• Solución intravenosa para inyección – Solución Episenta para inyección por Beacon

Alemania, Suiza, Noruega, Finlandia, Suecia

• Tabletas – Orfiril por Desitin Pharmaceuticals
• Inyección intravenosa – Orfiril IV por Desitin Pharmaceuticals

Sudáfrica

• Syrup – Convulex by Byk Madaus
• Tablas – Epilim por Sanofi-synthelabo

Malasia

• Tablas – Epilim por Sanofi-Aventis

Rumanía

• Las empresas son SANOFI-AVENTIS FRANCE, GEROT PHARMAZEUTIKA GMBH y DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH
• Los tipos son Syrup, Mini tabletas de liberación ampliada, tabletas recubiertas resistentes a gástricas, cápsulas suaves resistentes a gástricas, cápsulas de liberación extendida, tabletas de liberación prolongada y tabletas recubiertas de liberación extendida

Canadá

• Inyección intravenosa – Epival o Epiject de Abbott Laboratories.
• Syrup – Depakene by Abbott Laboratories sus formulaciones genéricas incluyen Apo-Valproic y ratio-Valproic.

Japón

• Tablets – Depakene by Kyowa Hakko Kirin
• tabletas de liberación extendidas – Depakene-R por Kyowa Hakko Kogyo y Selenica-R por Kowa
• Syrup – Depakene by Kyowa Hakko Kogyo

Europa

En gran parte de Europa, Dépakine y Depakine Chrono (tabletas) son equivalentes a Epilim y Epilim Chrono anteriores.

Taiwán

• Tabletas (teléfono blanco redondo) – Depakine (Chino: .; pinyin: di-ba-dian) por Sanofi Winthrop Industrie (Francia)

Irán

• Tablets – Epival 200 (teléfono recubierto) y Epival 500 (teléfono de liberación extendido) por Iran Najo
• tabletas de liberación lenta – Depakine Chrono por Sanofi Winthrop Industrie (Francia)

Israel

Depalept y Depalept Chrono (tabletas de liberación prolongada) son equivalentes a Epilim y Epilim Chrono anteriores. Fabricado y distribuido por Sanofi-Aventis.

India, Rusia y países de la CEI

• Valparin Chrono by Sanofi India
• Valprol CR por Intas Pharmaceutical (India)
• Encorate Chrono por Sun Pharmaceutical (India)
• Serven Chrono por Leeven APL Biotech (India)

Marcas comerciales de valproato semisódico

• Brasil – Depakote por Abbott Laboratories y Torval CR por Torrent do Brasil
• Canadá – Epival by Abbott Laboratories
• México – Epival y Epival ER (extended release) por Abbott Laboratories
• Reino Unido – Depakote (para condiciones psiquiátricas) y Epilim (para epilepsia) por Sanofi-Aventis y genéricos
• Estados Unidos – Depakote y Depakote ER (extended release) por Abbott Laboratories y genéricos
• India – Valance y Valance OD por Abbott Healthcare Pvt Ltd, Divalid ER por laboratorios Linux Pvt Ltd, Valex ER por Sigmund Promedica, Dicorate por Sun Pharma
• Alemania – Ergenyl Chrono por Sanofi-Aventis y genéricos
• Chile – Valcote y Valcote ER por Abbott Laboratories
• Francia y otros países europeos — Depakote
• Perú – Divalprax por AC Farma Laboratories
• China – Diprate OD