Vacuna contra la viruela
La vacuna contra la viruela es la primera vacuna desarrollada contra una enfermedad contagiosa. En 1796, el médico británico Edward Jenner demostró que una infección con el virus de la viruela vacuna relativamente leve confería inmunidad contra el mortal virus de la viruela. La viruela bovina sirvió como una vacuna natural hasta que surgió la vacuna moderna contra la viruela en el siglo XX. De 1958 a 1977, la Organización Mundial de la Salud (OMS) llevó a cabo una campaña mundial de vacunación que erradicó la viruela, convirtiéndola en la única enfermedad humana erradicada. Aunque la vacunación contra la viruela de rutina ya no se realiza en el público en general, la vacuna todavía se produce para proteger contra el bioterrorismo, la guerra biológica y la viruela del mono.
El término vacuna deriva de la palabra latina para vaca, lo que refleja los orígenes de la vacunación contra la viruela. Edward Jenner se refirió a la viruela bovina como variolae vacunae (viruela de la vaca). Los orígenes de la vacuna contra la viruela se volvieron turbios con el tiempo, especialmente después de que Louis Pasteur desarrollara técnicas de laboratorio para crear vacunas en el siglo XIX. Allan Watt Downie demostró en 1939 que la vacuna moderna contra la viruela era serológicamente distinta de la viruela bovina, y la vaccinia fue posteriormente reconocida como una especie viral separada. La secuenciación del genoma completo ha revelado que la vaccinia está más estrechamente relacionada con la viruela equina, y las cepas de viruela bovina encontradas en Gran Bretaña son las menos estrechamente relacionadas con la vaccinia.
Tipos
Como la vacuna más antigua, la vacuna contra la viruela ha pasado por varias generaciones de tecnología médica. Desde 1796 hasta la década de 1880, la vacuna se transmitía de una persona a otra a través de la vacunación de brazo a brazo. La vacuna contra la viruela se mantuvo con éxito en el ganado a partir de la década de 1840, y la vacuna contra la linfa de ternera se convirtió en la principal vacuna contra la viruela en la década de 1880. Las vacunas de primera generación cultivadas en la piel de animales vivos se distribuyeron ampliamente en las décadas de 1950 y 1970 para erradicar la viruela. Las vacunas de segunda generación se cultivaron en membrana corioalantoidea o cultivos celulares para mayor pureza, y se utilizaron en algunas zonas durante la campaña de erradicación de la viruela. Las vacunas de tercera generación se basan en cepas atenuadas de vaccinia y tuvieron un uso limitado antes de la erradicación de la viruela.
Las tres generaciones de vacunas están disponibles en reservas. Las vacunas de primera y segunda generación contienen virus vaccinia vivos no atenuados y pueden causar efectos secundarios graves en un pequeño porcentaje de receptores, incluida la muerte en 1 a 10 personas por cada millón de vacunas. Las vacunas de tercera generación son mucho más seguras debido a los efectos secundarios más leves de las cepas atenuadas de vaccinia. Todavía se están produciendo vacunas de segunda y tercera generación, y la capacidad de fabricación se desarrolló en la década de 2000 debido a los temores de bioterrorismo y guerra biológica.
Primera generación
Las vacunas de primera generación se fabrican cultivando virus vaccinia vivos en la piel de animales vivos. La mayoría de las vacunas de primera generación son vacunas de linfa de ternera que se cultivaron en la piel de las vacas, pero también se usaron otros animales, incluidas las ovejas. El desarrollo de la vacuna liofilizada en la década de 1950 hizo posible conservar el virus vaccinia durante largos períodos de tiempo sin refrigeración, lo que llevó a la disponibilidad de vacunas liofilizadas como Dryvax.
La vacuna se administra mediante múltiples punciones en la piel (escarificación) con una aguja bifurcada que contiene la solución de vacuna en el tenedor. La piel debe limpiarse con agua en lugar de alcohol, ya que el alcohol podría inactivar el virus vaccinia. Si se usa alcohol, se debe dejar que se evapore completamente antes de administrar la vacuna. La vacunación da como resultado una lesión en la piel que se llena de pus y finalmente se forma una costra. Esta manifestación de infección localizada por vaccinia se conoce como vacuna "take" y demuestra inmunidad a la viruela. Después de 2 a 3 semanas, la costra se caerá y dejará una cicatriz de vacuna.
Las vacunas de primera generación consisten en virus vaccinia vivos, no atenuados. Un tercio de los vacunados por primera vez desarrollan efectos secundarios lo suficientemente significativos como para faltar a la escuela, al trabajo u otras actividades, o tener dificultad para dormir. Entre el 15 y el 20 % de los niños que reciben la vacuna por primera vez desarrollan fiebre de más de 102 °F (39 °C). La lesión de vaccinia puede transmitir el virus a otras personas. Los efectos secundarios raros incluyen encefalitis posvacunal y miopericarditis. Muchos países han almacenado vacunas contra la viruela de primera generación. En un análisis predictivo de bajas realizado en 2006 si hubiera una vacunación masiva de las poblaciones de Alemania y los Países Bajos, se estimó que un total de 9,8 personas en los Países Bajos y 46,2 personas en Alemania morirían a causa de una vaccinia descontrolada. > infección después de haber sido vacunado con la cepa de la Junta de Salud de la Ciudad de Nueva York. Se predijeron más muertes por vacunas basadas en otras cepas: Lister (55,1 Países Bajos, 268,5 Alemania) y Berna (303,5 Países Bajos, 1381 Alemania).
Segunda generación
Las vacunas de segunda generación consisten en virus vaccinia vivos cultivados en la membrana corioalantoidea o cultivo celular. Las vacunas de segunda generación también se administran mediante escarificación con aguja bifurcada, y tienen los mismos efectos secundarios que la cepa vaccinia de primera generación que se clonó. Sin embargo, el uso de huevos o cultivos celulares permite la producción de vacunas en un ambiente estéril, mientras que la vacuna de primera generación contiene bacterias de la piel del animal en el que se cultivó la vacuna.
Ernest William Goodpasture, Alice Miles Woodruff y G. John Buddingh cultivaron el virus vaccinia en la membrana corioalantoidea de embriones de pollo en 1932. El Departamento de Salud de Texas comenzó a producir vacunas a base de huevo en 1939 y comenzó a usarlo en campañas de vacunación en 1948. Lederle Laboratories comenzó a vender su vacuna contra la viruela aviar en los Estados Unidos en 1959. La vacuna a base de huevo también se usó ampliamente en Brasil, Nueva Zelanda y Suecia, y en menor escala en muchos otros países.. Las preocupaciones sobre la estabilidad de la temperatura y el virus de la leucosis del sarcoma aviar impidieron que se usara más ampliamente durante la campaña de erradicación, aunque no se observó un aumento de la leucemia en Brasil y Suecia a pesar de la presencia de ASLV en los pollos.
Vaccinia fue cultivada por primera vez en cultivo celular en 1931 por Thomas Milton Rivers. La OMS financió el trabajo en la década de 1960 en el Instituto Nacional Holandés de Salud Pública y Medio Ambiente (RVIM) sobre el cultivo de la cepa Lister/Elstree en células de riñón de conejo y la probó en 45 443 niños indonesios en 1973, con resultados comparables a la misma cepa de Vacuna contra la linfa de ternera. Se desarrollaron otras dos vacunas de cultivo celular a partir de la cepa Lister en la década de 2000: Elstree-BN (Bavarian Nordic) y VV Lister CEP (Chicken Embryo Primary, Sanofi Pasteur). Lister/Elstree-RVIM se almacenó en los Países Bajos y Elstree-BN se vendió a algunos países europeos para reservas. Sin embargo, Sanofi abandonó su propia vacuna después de adquirir Acambis en 2008.
ACAM2000 es una vacuna desarrollada por Acambis, que fue adquirida por Sanofi Pasteur en 2008, antes de vender la vacuna contra la viruela a Emergent Biosolutions en 2017. Se aislaron seis cepas de vaccinia de 3000 dosis de Dryvax y se encontró que presenta una variación significativa en la virulencia. Se seleccionó la cepa con la virulencia más similar a la mezcla general de Dryvax y se cultivó en células MRC-5 para fabricar la vacuna ACAM1000. Después de una prueba exitosa de Fase I de ACAM1000, el virus se pasó tres veces en células Vero para desarrollar ACAM2000, que entró en producción en masa en Baxter. Estados Unidos ordenó más de 200 millones de dosis de ACAM2000 entre 1999 y 2001 para su reserva, y la producción continúa para reemplazar la vacuna caducada.
Tercera generación
Las vacunas de tercera generación se basan en virus vaccinia atenuados que son mucho menos virulentos y tienen menos efectos secundarios. Los virus atenuados pueden replicarse o no replicarse.
Modified vaccinia Ankara (MVA, alemán: Modifiziertes Vakziniavirus Ankara) es una variante de vaccinia con deficiencia de replicación que se desarrolló en Alemania Occidental a través de estudios en serie paso. La cepa original de Ankara de vaccinia se mantuvo en burros y vacas en el instituto de vacunas de Ankara, Turquía. La cepa Ankara fue llevada a Alemania Occidental en 1953, donde Herrlich y Mayr la cultivaron en una membrana corioalantoidea en la Universidad de Munich. Después de 572 pases en serie, el virus vaccinia había perdido más del 14 % de su genoma y ya no podía replicarse en células humanas. La MVA se usó en Alemania Occidental entre 1977 y 1980, pero la erradicación de la viruela puso fin a la campaña de vacunación después de solo 120 000 dosis.
MVA estimula la producción de menos anticuerpos que las vacunas replicantes. Durante la campaña de erradicación de la viruela, se consideró que la MVA era una vacuna previa que se administraría antes de una vacuna replicante para reducir los efectos secundarios, o una vacuna alternativa que podría administrarse de manera segura a las personas con alto riesgo de una vacuna replicante. Japón evaluó MVA y lo rechazó debido a su baja inmunogenicidad, decidiendo desarrollar su propia vacuna atenuada. En la década de 2000, MVA se probó en modelos animales en dosis mucho más altas. Cuando se administra MVA a monos a una dosis 40 veces mayor que la de Dryvax, se estimula una respuesta inmunitaria más rápida y, al mismo tiempo, causa menos efectos secundarios.
MVA-BN (también conocida como: Imvanex en la Unión Europea; Imvamune en Canadá; y Jynneos) es una vacuna fabricada por Bavarian Nordic cultivando MVA en cultivo celular. A diferencia de las vacunas replicantes, la MVA-BN se administra mediante inyección por vía subcutánea y no da como resultado una 'toma' de la vacuna. Una "toma" o "reacción cutánea mayor" es una lesión pustulosa o un área de induración o congestión definida que rodea una lesión central, que puede ser una costra o una úlcera.
MVA-BN también se puede administrar por vía intradérmica para aumentar el número de dosis disponibles. Es más seguro para los pacientes inmunocomprometidos y aquellos que corren el riesgo de contraer una infección por vaccinia. MVA-BN ha sido aprobado en la Unión Europea, Canadá y los Estados Unidos. Los ensayos clínicos han encontrado que MVA-BN es más seguro y tan inmunogénico como ACAM2000.
LC16m8 es una cepa atenuada replicante de vaccinia fabricada por Kaketsuken en Japón. Trabajando en el Chiba Serum Institute en Japón, So Hashizume pasó la cepa Lister 45 veces en células primarias de riñón de conejo, interrumpiendo el proceso después de los pases 36, 42 y 45 para cultivar clones en la membrana corioalantoidea y seleccionar el tamaño de la viruela. La variante resultante se denominó LC16m8 (clon 16 de Lister, viruelas medianas, clon 8). A diferencia del MVA gravemente dañado, LC16m8 contiene todos los genes que están presentes en la vaccinia ancestral. Sin embargo, una deleción de un solo nucleótido trunca la proteína de membrana B5R de una longitud de residuo de 317 a 92. Aunque la proteína truncada disminuye la producción de virus con envoltura extracelular, los modelos animales han demostrado que los anticuerpos contra otras proteínas de membrana son suficientes para la inmunidad. LC16m8 fue aprobado en Japón en 1975 después de probarse en más de 50 000 niños. La vacunación con LC16m8 da como resultado una vacuna "tomar," pero la seguridad es similar a MVA.
Seguridad
Vaccinia es infecciosa, lo que mejora su eficacia, pero causa complicaciones graves a las personas con sistemas inmunitarios debilitados (por ejemplo, pacientes con quimioterapia y sida) o antecedentes de eccema, y no se considera segura para las mujeres embarazadas. Una mujer que planea concebir no debe vacunarse contra la viruela. Se han propuesto vacunas que solo contienen virus vaccinia atenuados (un virus atenuado es aquel en el que la patogenicidad ha disminuido a través de pases en serie), pero algunos investigadores han cuestionado la posible eficacia de dicha vacuna. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., "dentro de los 3 días posteriores a la exposición al virus, la vacuna podría protegerlo de contraer la enfermedad. Si aún contrae la enfermedad, es posible que se enferme mucho menos que una persona no vacunada. Dentro de los 4 a 7 días posteriores a la exposición al virus, es probable que la vacuna le brinde cierta protección contra la enfermedad. Si aún contrae la enfermedad, es posible que no se enferme tanto como lo haría una persona no vacunada."
En mayo de 2007, el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC) de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) votó por unanimidad que una nueva vacuna de virus vivo producida por Acambis, ACAM2000, es segura y eficaz para su uso en personas con alto riesgo de exposición al virus de la viruela. Sin embargo, debido a la alta tasa de efectos adversos graves, la vacuna solo estará disponible para los CDC para la Reserva Nacional Estratégica.
Reservas
Desde que se ha erradicado la viruela, el público no se vacuna de forma rutinaria contra la enfermedad. La Organización Mundial de la Salud mantuvo una reserva de 200 millones de dosis en 1980, para protegerse contra el resurgimiento de la enfermedad, pero el 99 % de la reserva se destruyó a fines de la década de 1980 cuando la viruela no logró retorno. Después de los ataques del 11 de septiembre de 2001, muchos gobiernos comenzaron a acumular reservas de vacunas nuevamente por temor al bioterrorismo. Varias empresas vendieron sus reservas de vacunas fabricadas en la década de 1970 y se reanudó la producción de vacunas contra la viruela. Aventis Pasteur descubrió una reserva de la década de 1950 y la donó al gobierno de los Estados Unidos.
Las reservas de vacunas más nuevas se deben volver a comprar periódicamente, ya que tienen fechas de vencimiento. Estados Unidos había recibido 269 millones de dosis de ACAM2000 y 28 millones de dosis de MVA-BN para 2019, pero solo 100 millones de dosis de ACAM2000 y 65 000 dosis de MVA-BN todavía estaban disponibles de la reserva al comienzo del brote de viruela del mono de 2022. Las vacunas de primera generación no tienen fecha de caducidad especificada y siguen siendo viables indefinidamente en ultracongelación. La reserva estadounidense de WetVax se fabricó entre 1956 y 1957 y se mantuvo desde entonces a -4 °F (-20 °C), y aún era eficaz cuando se probó en 2004. Las vacunas replicantes también siguen siendo eficaces incluso a una dilución de 1:10, se puede estirar un número limitado de dosis para cubrir una población mucho más grande.
| País, región o organización | Año | Doses (millones) | Composición (generación) |
|---|---|---|---|
 Organización Mundial de la Salud (Ginebra) | 2013 | 2.7 |
|
| Organización Mundial de la Salud (prometido) | 2018 | 27 | Varios (1o, 2o, 3o) |
 Francia | 2006 | 55 | 55 millones de Pourquier (1a) |
 Alemania | 2022 | 100 |
|
 Italia
| 2022 | 5 | |
 Japón | 2006 | 56 | LC16m8 (3rd) |
 Países Bajos | 2017 | ? | Lister/Elstree-RVIM (2nd) |
 Corea del Sur | 2022 | 35 | Lancy-Vaxina (1a) |
 Estados Unidos | 2022 | 185 |
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Historia
Variación
La mortalidad de la forma grave de viruela, variola major, era muy alta sin vacunación, hasta el 35 % en algunos brotes. Un método para inducir inmunidad conocido como inoculación, insuflación o "variolización" se practicaba antes del desarrollo de una vacuna moderna y probablemente ocurrió en África y China mucho antes de que la práctica llegara a Europa. También puede haber ocurrido en India, pero esto se discute; otros investigadores sostienen que los antiguos textos médicos en sánscrito de la India no describen estas técnicas. La primera referencia clara a la inoculación contra la viruela la hizo el autor chino Wan Quan (1499–1582) en su Douzhen xinfa (痘疹心法), publicado en 1549. La inoculación contra la viruela no parece haber sido generalizada en China hasta la era del reinado del emperador Longqing (r. 1567-1572) durante la dinastía Ming. En China, las costras de viruela en polvo se inflaban en las narices de los sanos. Luego, los pacientes desarrollarían un caso leve de la enfermedad y, a partir de ese momento, serían inmunes a ella. La técnica tuvo una tasa de mortalidad de 0,5 a 2,0 %, pero eso fue considerablemente menor que la tasa de mortalidad de 20 a 30 % de la enfermedad misma. La Royal Society de Londres recibió dos informes sobre la práctica china de la inoculación en 1700; uno del Dr. Martin Lister, quien recibió un informe de un empleado de East India Company estacionado en China y otro de Clopton Havers. Según Voltaire (1742), los turcos derivaron su uso de la inoculación de la vecina Circasia. Voltaire no especula sobre el origen de la técnica de los circasianos, aunque informa que los chinos la han practicado 'estos cien años'.
Los médicos de Turquía, Persia y África también practicaron la variolación durante la segunda mitad del siglo XVII. En 1714 y 1716, Emmanuel Timoni, un médico afiliado a la embajada británica en Constantinopla, y Giacomo Pylarini, hicieron dos informes sobre el método de inoculación turco del Imperio Otomano a la Royal Society de Inglaterra. El material de origen nos habla de Lady Mary Wortley Montagu; "Cuando Lady Mary estaba en el Imperio Otomano, descubrió la práctica local de inoculación contra la viruela llamada variolación." En 1718 tuvo variolado a su hijo, de cinco años. Se recuperó rápidamente. Regresó a Londres e hizo que su hija fuera variolada en 1721 por Charles Maitland, durante una epidemia de viruela. Esto alentó a la familia real británica a interesarse y se llevó a cabo un juicio de variolación a los presos en la prisión de Newgate. Esto tuvo éxito y en 1722 Caroline de Ansbach, la princesa de Gales, permitió que Maitland vacunara a sus hijos. El éxito de estas variantes aseguró al pueblo británico que el procedimiento era seguro.
...espantó las muñecas, las piernas y la frente del paciente, colocó una patada fresca y amable en cada incisión y la ató allí durante ocho o diez días, después de esta vez el paciente fue informado con credibilidad. El paciente desarrollaría entonces un caso leve [de viruela], recuperarse, y posteriormente ser inmune.
—Dr. Peter Kennedy
Estimulada por una grave epidemia, la variolación se empleó por primera vez en América del Norte en 1721. El procedimiento se conocía en Boston desde 1706, cuando el predicador Cotton Mather lo aprendió de Onésimo, un hombre al que tenía como esclavo, quien, como muchos de sus compañeros- habían sido vacunados en África antes de ser secuestrados. Esta práctica fue muy criticada al principio. Sin embargo, un ensayo limitado mostró que ocurrieron seis muertes de 244 que estaban varioladas (2,5%), mientras que 844 de 5980 murieron por enfermedad natural (14%), y el proceso fue ampliamente adoptado en todas las colonias.
Se documentó que la técnica de inoculación tiene una tasa de mortalidad de solo uno en mil. Dos años después de que apareciera la descripción de Kennedy, en marzo de 1718, el Dr. Charles Maitland inoculó con éxito al hijo de cinco años del embajador británico ante la corte turca por orden de la esposa del embajador, Lady Mary Wortley Montagu, quien cuatro años más tarde introdujo la práctica en Inglaterra.
Un relato de una carta de Lady Mary Wortley Montagu a Sarah Chiswell, fechada el 1 de abril de 1717, de la Embajada de Turquía describe este tratamiento:
La viruela tan fatal y tan general entre nosotros es completamente inofensiva por la invención de injerto (que es el término que le dan). Hay un conjunto de mujeres viejas que hacen de su negocio para realizar la operación. Cada otoño en el mes de septiembre, cuando se abate el gran calor, la gente se envía unos a otros para saber si alguna de su familia tiene la mente de tener la viruela. Hacen fiestas para este propósito, y cuando se encuentran (comúnmente quince o dieciséis juntos) la anciana viene con una tuerca llena del asunto del mejor tipo de viruela y pregunta qué venas deseas haber abierto. Ella se abre inmediatamente que usted le ofrece con una aguja grande (que no le da más dolor que un rasguño común) y pone en la vena tanto veneno como puede tinte en la cabeza de su aguja, y después se une la pequeña herida con un pedazo hueco de cáscara, y de esta manera abre cuatro o cinco venas.... Los niños o pacientes jóvenes juegan juntos todo el resto del día y están en perfecta salud hasta el octavo. Entonces la fiebre comienza a apoderarse de ellos y mantienen sus camas dos días, muy raramente tres. Ellos tienen muy raramente por encima de veinte o treinta en sus rostros, que nunca marcan, y en ocho días son así como antes de la enfermedad.... No hay ejemplo de nadie que haya muerto en ella, y usted puede creer que estoy muy satisfecho de la seguridad del experimento ya que tengo la intención de probarlo con mi querido hijo pequeño. Soy patriota lo suficiente para tomar dolores para llevar esta invención útil a la moda en Inglaterra, y no debería dejar de escribir a algunos de nuestros médicos muy particularmente acerca de ello si conocía a cualquiera de ellos que pensé que tenía la virtud suficiente para destruir una rama tan considerable de sus ingresos para el bien de la humanidad, pero ese motín es demasiado beneficioso para ellos no exponer a todo su resentimiento la dura lucha que debe comprometerse a poner fin a ella. Tal vez si vivo para regresar, pueda, sin embargo, tener valor para la guerra con ellos.
Vacunación precoz
En los primeros días empíricos de la vacunación, antes del trabajo de Louis Pasteur sobre el establecimiento de la teoría de los gérmenes y el de Joseph Lister sobre la antisepsia y la asepsia, había una considerable infección cruzada. Se cree que William Woodville, uno de los primeros vacunadores y director del London Smallpox Hospital, contaminó la materia de la viruela vacuna, la vacuna, con materia de la viruela y esto esencialmente produjo la variolación. Otro material de vacuna no se derivó de forma fiable de la viruela bovina, sino de otras erupciones cutáneas del ganado.
Durante los primeros días de la experimentación empírica en 1758, el calvinista estadounidense Jonathan Edwards murió a causa de una inoculación contra la viruela. Algunos de los primeros estudios estadísticos y epidemiológicos fueron realizados por James Jurin en 1727 y Daniel Bernoulli en 1766. En 1768, el Dr. John Fewster informó que la variolación no inducía ninguna reacción en personas que habían tenido viruela bovina.
Edward Jenner nació huérfano en Berkeley, Inglaterra. Cuando era niño, Jenner fue variolizado con los otros escolares a través de los fondos de la parroquia, pero casi muere debido a la gravedad de su infección. Alimentado con medicina purgante y pasando por el proceso de sangría, Jenner fue puesto en uno de los establos de variolación hasta que se recuperó. A la edad de 13 años, fue aprendiz del boticario Daniel Ludlow y más tarde del cirujano George Hardwick en las cercanías de Sodbury. Observó que se sabía que las personas que se contagiaban de viruela bovina mientras trabajaban con ganado no se contagiaban de viruela. Jenner asumió una conexión causal pero la idea no fue retomada en ese momento. De 1770 a 1772, Jenner recibió una formación avanzada en Londres en el Hospital St Georges y como alumno privado de John Hunter, luego volvió a establecer su práctica en Berkeley.
Quizás ya había una comprensión pública informal de alguna conexión entre la resistencia a enfermedades y el trabajo con ganado. La "hermosa lechera" parece haber sido una imagen frecuente en el arte y la literatura de este período. Pero se sabe con certeza que en los años posteriores a 1770, al menos seis personas en Inglaterra y Alemania (Sevel, Jensen, Jesty 1774, Rendall, Plett 1791) probaron con éxito la posibilidad de utilizar la vacuna contra la viruela bovina como inmunización contra la viruela en humanos..
Jenner envió un documento con sus observaciones a la Royal Society en abril de 1797. No se presentó formalmente y no se menciona en los registros de la Sociedad. Jenner había enviado el documento de manera informal a Sir Joseph Banks, el presidente de la Sociedad, quien le pidió a Everard Home sus puntos de vista. Las revisiones de su informe rechazado, publicado por primera vez en 1999, fueron escépticas y pidieron más vacunas. Se realizaron vacunaciones adicionales y en 1798 Jenner publicó su trabajo titulado An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae, una enfermedad descubierta en algunos de los condados occidentales de Inglaterra, particularmente Gloucestershire y conocida con el nombre de Cow Pox. Fue un análisis de 23 casos que incluía a varios individuos que habían resistido la exposición natural después de la viruela bovina anterior. No se sabe cuántos Jenner vacunaron o desafiaron con la inoculación del virus de la viruela; p.ej. El caso 21 incluía 'varios niños y adultos'. Crucialmente, todos los al menos cuatro a quienes Jenner inoculó deliberadamente con el virus de la viruela resistieron. Estos incluyeron al primer y último paciente en una serie de transferencias de brazo a brazo. Llegó a la conclusión de que la inoculación de la viruela bovina era una alternativa segura a la inoculación de la viruela, pero afirmó precipitadamente que el efecto protector era de por vida. Esto último resultó ser incorrecto. Jenner también trató de distinguir entre 'Verdadero' viruela bovina que produjo el resultado deseado y 'espuria' viruela bovina que fue ineficaz y/o produjo una reacción severa. La investigación moderna sugiere que Jenner estaba tratando de distinguir entre los efectos causados por lo que ahora se reconocería como una vacuna no infecciosa, un virus diferente (por ejemplo, paravaccinia/nódulos del ordeñador) o patógenos bacterianos contaminantes. Esto causó confusión en ese momento, pero se convertiría en un criterio importante en el desarrollo de vacunas. Otra fuente de confusión fue la creencia de Jenner de que la vacuna totalmente eficaz obtenida de las vacas se originó en una enfermedad equina, a la que erróneamente se refirió como grasa. Esto fue criticado en su momento, pero pronto se introdujeron las vacunas derivadas de la viruela equina y más tarde contribuyeron al complicado problema del origen del virus vaccinia, el virus de la vacuna actual.
La introducción de la vacuna en el Nuevo Mundo tuvo lugar en Trinity, Newfoundland, en 1798 por el Dr. John Clinch, amigo de la infancia y colega médico de Jenner. La primera vacuna contra la viruela en los Estados Unidos se administró en 1799. El médico Valentine Seaman administró a sus hijos una vacuna contra la viruela utilizando un suero adquirido de Jenner. Para 1800, el trabajo de Jenner se había publicado en los principales idiomas europeos y había llegado a Benjamin Waterhouse en los Estados Unidos, una indicación de su rápida difusión y profundo interés. A pesar de cierta preocupación sobre la seguridad de la vacunación, la mortalidad con vacunas cuidadosamente seleccionadas fue cercana a cero, y pronto estuvo en uso en toda Europa y los Estados Unidos.
En 1804, la Expedición Balmis, una misión oficial española comandada por Francisco Javier de Balmis, zarpó para difundir la vacuna por todo el Imperio español, primero a las Islas Canarias y luego a la América Central española. Mientras su adjunto, José Salvany, llevaba la vacuna a las costas oeste y este de la América del Sur española, Balmis navegó a Manila en Filipinas y luego a Cantón y Macao en la costa china. Regresó a España en 1806. La vacuna no se llevaba en forma de frascos, sino en forma de 22 niños huérfanos, que eran 'portadores'. del virus vivo de la viruela bovina. Después de su llegada, 'otros gobernadores y médicos españoles usaron niñas esclavizadas para mover el virus entre islas, usando líquido linfático extraído de ellas para inocular a sus poblaciones locales'.
El primer estado en introducir la vacunación obligatoria fue el Principado de Lucca y Piombino el 25 de septiembre de 1806. El 26 de agosto de 1807, Baviera introdujo una medida similar. Baden siguió en 1809, Prusia en 1815, Württemberg en 1818, Suecia en 1816, Inglaterra en 1867 y el Imperio Alemán en 1874 a través de la Ley de Vacunación del Reich. En la Suecia luterana, el clero protestante desempeñó un papel pionero en la vacunación voluntaria contra la viruela ya en 1800. La primera vacunación se llevó a cabo en Liechtenstein en 1801, y desde 1812 fue obligatorio vacunarse.
La pregunta de quién intentó por primera vez la inoculación/vacunación contra la viruela bovina no se puede responder con certeza. La mayor parte de la información, aunque todavía limitada, está disponible para Benjamin Jesty, Peter Plett y John Fewster. En 1774, Jesty, un granjero de Yetminster en Dorset, al observar que las dos lecheras que vivían con su familia eran inmunes a la viruela, inoculó a su familia con viruela vacuna para protegerlos de la viruela. Atrajo una cierta cantidad de críticas y burlas locales en ese momento, luego el interés disminuyó. Más tarde, Jesty llamó la atención y fue llevado a Londres en 1802 por críticos celosos de la prominencia de Jenner en un momento en que estaba solicitando al Parlamento una recompensa financiera. Durante 1790-1792, Peter Plett, un maestro de Holstein, informó resultados limitados de la inoculación de viruela bovina a la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel. Sin embargo, la Facultad favoreció la variolación y no tomó ninguna medida. John Fewster, un cirujano amigo de Jenner de la cercana Thornbury, discutió la posibilidad de la inoculación de la viruela vacuna en reuniones ya en 1765. Es posible que haya realizado algunas inoculaciones de viruela vacuna en 1796 aproximadamente al mismo tiempo que Jenner vacunó a Phipps. Sin embargo, Fewster, que tenía una próspera práctica de variolación, pudo haber considerado esta opción, pero en su lugar utilizó la viruela. Pensó que la vacunación no ofrecía ninguna ventaja sobre la variolación, pero mantuvo un contacto amistoso con Jenner y ciertamente no reivindicó la prioridad de la vacunación cuando los críticos atacaron la reputación de Jenner. Parece claro que la idea de usar la viruela bovina en lugar de la viruela para la inoculación fue considerada y realmente probada a fines del siglo XVIII, y no solo por la profesión médica. Por lo tanto, Jenner no fue el primero en probar la inoculación de la viruela bovina. Sin embargo, fue el primero en publicar su evidencia y distribuir la vacuna libremente, proporcionar información sobre la selección de material adecuado y mantenerla mediante transferencia de brazo a brazo. Los autores del informe oficial de la Organización Mundial de la Salud (OMS) La viruela y su erradicación que evalúan el papel de Jenner escribieron:
La publicación de la investigación y la posterior promulgación enérgica por Jenner de la idea de vacunación con un virus distinto del virus variola constituyeron una cuenca hidrográfica en el control de la viruela por la que él, más que nadie merece el crédito.
A medida que se extendió la vacunación, algunos países europeos la hicieron obligatoria. La preocupación por su seguridad llevó a la oposición y luego a la derogación de la legislación en algunos casos. La vacunación infantil obligatoria fue introducida en Inglaterra por la Ley de Vacunación de 1853. Para 1871, los padres podían ser multados por incumplimiento y luego encarcelados por falta de pago. Esto intensificó la oposición y la Ley de Vacunación de 1898 introdujo una cláusula de conciencia. Esto permitió la exención con la presentación de un certificado de objeción de conciencia firmado por dos magistrados. Dichos certificados no siempre se obtuvieron fácilmente y una Ley adicional en 1907 permitió la exención mediante una declaración legal que no podía rechazarse. Aunque en teoría sigue siendo obligatoria, la Ley de 1907 marcó efectivamente el final de la vacunación infantil obligatoria en Inglaterra.
En los Estados Unidos, la vacunación estaba regulada por estados individuales, el primero en imponer la vacunación obligatoria fue Massachusetts en 1809. Luego siguieron secuencias de compulsión, oposición y derogación en varios estados. Para 1930, Arizona, Utah, Dakota del Norte y Minnesota prohibieron la vacunación obligatoria, 35 estados permitieron la regulación por parte de las autoridades locales o no tenían legislación que afectara la vacunación, mientras que en diez estados, incluidos Washington, D.C. y Massachusetts, la vacunación infantil era obligatoria. La vacunación infantil obligatoria se reguló permitiendo el acceso a la escuela únicamente a quienes habían sido vacunados. Aquellos que buscaban hacer cumplir la vacunación obligatoria argumentaron que el bien público estaba por encima de la libertad personal, un punto de vista apoyado por la Corte Suprema de EE. UU. en Jacobson v. Massachusetts en 1905, un fallo histórico que sentó un precedente para los casos relacionados con la libertad y el bien público.
Louis T. Wright, un afroamericano graduado de la Facultad de Medicina de Harvard (1915), introdujo, mientras prestaba servicio en el ejército durante la Primera Guerra Mundial, la vacunación intradérmica contra la viruela para los soldados.
Desarrollos en producción
Hasta finales del siglo XIX, la vacunación se realizaba directamente con la vacuna producida en la piel de los terneros o, particularmente en Inglaterra, con la vacuna obtenida del ternero pero luego mantenida por transferencia de brazo a brazo; Inicialmente, en ambos casos, la vacuna podía secarse en puntas de marfil para almacenamiento o transporte a corto plazo, pero hacia finales de siglo se hizo un uso cada vez mayor de tubos capilares de vidrio para este fin. Durante este período no hubo métodos adecuados para evaluar la seguridad de la vacuna y hubo casos de vacunas contaminadas que transmitieron infecciones como erisipela, tétanos, septicemia y tuberculosis. En el caso de la transferencia de brazo a brazo también existía el riesgo de transmitir la sífilis. Aunque esto ocurrió ocasionalmente, estimado en 750 casos en 100 millones de vacunas, algunos críticos de la vacunación, p. Charles Creighton creía que la vacuna no contaminada en sí misma era la causa de la sífilis. La vacuna contra la viruela fue la única vacuna disponible durante este período, por lo que la oposición decidida a ella inició una serie de controversias sobre las vacunas que se extendieron a otras vacunas y al siglo XXI.
Sydney Arthur Monckton Copeman, un bacteriólogo del gobierno inglés interesado en la vacuna contra la viruela, investigó los efectos sobre las bacterias de varios tratamientos, incluida la glicerina. Algunos productores de vacunas del continente utilizaban a veces la glicerina simplemente como diluyente. Sin embargo, Copeman descubrió que la vacuna suspendida en glicerina químicamente pura al 50 % y almacenada en condiciones controladas contenía muy pocas sustancias "extrañas". bacterias y produjo vacunas satisfactorias. Más tarde informó que la glicerina mató a los organismos causantes de la erisipela y la tuberculosis cuando se agregaron a la vacuna en 'cantidad considerable', y que su método fue ampliamente utilizado en el continente. En 1896, se le pidió a Copeman que suministrara "vacuna extra buena para terneros" vacunar al futuro Eduardo VIII.
La vacuna producida por el método de Copeman fue el único tipo que el Establecimiento de Vacunas del Gobierno Inglés entregó gratuitamente a los vacunadores públicos desde 1899. Al mismo tiempo, la Ley de Vacunación de 1898 prohibió la vacunación de brazo a brazo, evitando así la transmisión de sífilis por esta vacuna. Sin embargo, los médicos privados tenían que comprar la vacuna a los productores comerciales. Aunque el uso adecuado de la glicerina redujo considerablemente la contaminación bacteriana, el material de partida crudo, raspado de la piel de los terneros infectados, siempre estaba muy contaminado y ninguna vacuna estaba totalmente libre de bacterias. Una encuesta de vacunas en 1900 encontró amplias variaciones en la contaminación bacteriana. La vacuna emitida por el Establecimiento de Vacunas del Gobierno contenía 5.000 bacterias por gramo, mientras que las vacunas comerciales contenían hasta 100.000 por gramo. El nivel de contaminación bacteriana no se reguló hasta que la Ley de Sustancias Terapéuticas de 1925 estableció un límite superior de 5000 por gramo y rechazó cualquier lote de vacuna que contenía los organismos causantes de la erisipela o infecciones de heridas. Desafortunadamente, la vacuna glicerolada pronto perdió su potencia a temperatura ambiente, lo que restringió su uso en climas tropicales. Sin embargo, permaneció en uso hasta la década de 1970, cuando se disponía de una cadena de frío satisfactoria. Los animales continuaron siendo ampliamente utilizados por los productores de vacunas durante la campaña de erradicación de la viruela. Una encuesta de la OMS de 59 productores, algunos de los cuales usaron más de una fuente de vacuna, encontró que 39 usaron terneros, 12 ovejas y 6 búfalos de agua, mientras que solo 3 fabricaron vacunas en cultivo celular y 3 en gallinas embrionadas. huevos. La vacuna inglesa se fabricó ocasionalmente en ovejas durante la Primera Guerra Mundial, pero a partir de 1946 solo se utilizaron ovejas.
A fines de la década de 1940 y principios de la de 1950, Leslie Collier, una microbióloga inglesa que trabajaba en el Instituto Lister de Medicina Preventiva, desarrolló un método para producir una vacuna liofilizada termoestable en forma de polvo. Collier agregó un 0,5 % de fenol a la vacuna para reducir la cantidad de contaminantes bacterianos, pero la etapa clave fue agregar un 5 % de peptona a la vacuna líquida antes de distribuirla en ampollas. Esto protegió al virus durante el proceso de liofilización. Después de secar, las ampollas se sellaron bajo nitrógeno. Al igual que otras vacunas, una vez reconstituida se volvió ineficaz después de 1 o 2 días a temperatura ambiente. Sin embargo, la vacuna seca fue 100 % efectiva cuando se reconstituyó después de 6 meses de almacenamiento a 37 °C (99 °F), lo que permitió transportarla y almacenarla en áreas tropicales remotas. El método de Collier se usó cada vez más y, con modificaciones menores, se convirtió en el estándar para la producción de vacunas adoptado por la Unidad de Erradicación de la Viruela de la OMS cuando inició su campaña mundial de erradicación de la viruela en 1967, momento en el que 23 de 59 fabricantes usaban el método Lister. presion.
En una carta sobre hitos en la historia de la vacuna contra la viruela, escrita y citada por Derrick Baxby, Donald Henderson, jefe de la Unidad de Erradicación de la Viruela de 1967 a 1977 escribió: 'Copeman y Collier hicieron una enorme contribución por la que, en mi opinión, ninguno de los dos recibió el debido crédito'.
La vacuna contra la viruela se inoculaba por rascado en las capas superficiales de la piel, para lo cual se utilizaba una amplia variedad de instrumentos. Iban desde simples agujas hasta instrumentos accionados por resorte de múltiples puntas y múltiples hojas diseñados específicamente para este propósito.
En la década de 1960, Benjamin Rubin, un microbiólogo estadounidense que trabajaba para Wyeth Laboratories, hizo una importante contribución a la vacunación contra la viruela. Basado en pruebas iniciales con agujas textiles con los ojos cortados transversalmente a la mitad, desarrolló la aguja bifurcada. Se trataba de un tenedor afilado de dos puntas diseñado para contener una dosis de vacuna liofilizada reconstituida por capilaridad. Fácil de usar con un mínimo de capacitación, económico de producir ($5 por 1000), usando una cuarta parte de la vacuna que se usa con otros métodos y repetidamente reutilizable después de la esterilización con llama, se usó a nivel mundial en la Campaña de Erradicación de la Viruela de la OMS desde 1968. Rubin estimó que se utilizó para hacer 200 millones de vacunaciones por año durante los últimos años de la campaña. Los que participaron de cerca en la campaña recibieron la "Orden de la Aguja Bifurcada". Esta, una iniciativa personal de Donald Henderson, fue una insignia de solapa, diseñada y fabricada por su hija, formada a partir de la aguja en forma de 'O'. Esto representó 'Target Zero', el objetivo de la campaña.
Erradicación de la viruela
La viruela fue erradicada por una búsqueda internacional masiva de brotes, respaldada por un programa de vacunación, que comenzó en 1967. Fue organizada y coordinada por una unidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS), creada y dirigida por Donald Henderson. El último caso en las Américas ocurrió en 1971 (Brasil), el sureste de Asia (Indonesia) en 1972 y en el subcontinente indio en 1975 (Bangladesh). Después de dos años de intensas búsquedas, lo que resultó ser el último caso endémico en cualquier parte del mundo ocurrió en Somalia, en octubre de 1977. Una Comisión Global para la Certificación de la Erradicación de la Viruela presidida por Frank Fenner examinó la evidencia y visitó cuando fue necesario, todos los países donde la viruela había sido endémica. En diciembre de 1979 concluyeron que la viruela había sido erradicada; una conclusión respaldada por la Asamblea General de la OMS en mayo de 1980. Sin embargo, incluso cuando la enfermedad estaba siendo erradicada, todavía quedaban reservas de virus de la viruela en muchos laboratorios. Acelerado por dos casos de viruela en 1978, uno fatal (Janet Parker), causado por una brecha de contención accidental e inexplicable en un laboratorio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Birmingham, la OMS se aseguró de que las reservas conocidas de virus de la viruela fueran destruidas o trasladadas a laboratorios más seguros. Para 1979, solo se sabía que cuatro laboratorios tenían el virus de la viruela. Todas las existencias inglesas mantenidas en el St. Mary's Hospital de Londres se transfirieron a instalaciones más seguras en Porton Down y luego a los EE. UU. en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en Atlanta, Georgia en 1982, y todas las las existencias se destruyeron en 1983. Para 1984, las únicas existencias conocidas se mantenían en el CDC en los EE. UU. y en el Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología (VECTOR) en Koltsovo, Rusia. Estos estados informan que sus depósitos son para posibles investigaciones y seguros contra armas biológicas si se descubre algún reservorio oscuro de viruela natural en el futuro.
Preparación antiterrorista
Entre más de 270.000 miembros del servicio militar de EE. UU. que recibieron la vacuna contra la viruela entre diciembre de 2002 y marzo de 2003, se informaron dieciocho casos de probable miopericarditis (todos en vacunados por primera vez que recibieron la cepa NYCBOH del virus vaccinia), una incidencia de 7,8 por 100.000 durante los 30 días que se observaron. Todos los casos fueron en hombres blancos adultos jóvenes, por lo demás sanos, y todos sobrevivieron.
En 2002, el gobierno de los Estados Unidos inició un programa para vacunar a 500.000 profesionales de la salud voluntarios en todo el país. Los destinatarios eran trabajadores de la salud que serían los primeros en responder en caso de un ataque bioterrorista. Muchos trabajadores de la salud se negaron o no continuaron con la vacunación, preocupados por los efectos secundarios de la vacuna, la compensación y la responsabilidad. La mayoría no vio una necesidad inmediata de la vacuna. Algunos sistemas de salud se negaron a participar, preocupados por convertirse en un destino para los pacientes de viruela en caso de epidemia. Menos de 40.000 en realidad recibieron la vacuna.
El 21 de abril de 2022, Servicios Públicos y Adquisiciones de Canadá publicó un anuncio de licitación para almacenar 500 000 dosis de vacuna contra la viruela para proteger contra una posible liberación accidental o intencional del virus erradicado. El 6 de mayo, se adjudicó el contrato a Bavarian Nordic por su vacuna Imvamune. Estos fueron desplegados por la Agencia de Salud Pública de Canadá para la vacunación dirigida en respuesta al brote de viruela del mono de 2022.
Origen
Hace tiempo que no está claro el origen de la vacuna moderna contra la viruela, pero la viruela equina se identificó en la década de 2010 como el ancestro más probable. Edward Jenner había obtenido su vacuna de una vaca, por lo que llamó al virus vaccinia, por la palabra latina para vaca. Jenner creía que tanto la viruela bovina como la viruela eran virus que se originaban en el caballo y pasaban a la vaca, y algunos médicos siguieron su razonamiento al inocular a sus pacientes directamente con la viruela equina. La situación se enturbió aún más cuando Louis Pasteur desarrolló técnicas para crear vacunas en el laboratorio a fines del siglo XIX. A medida que los investigadores médicos sometían los virus a pases en serie, el mantenimiento inadecuado de registros dio como resultado la creación de cepas de laboratorio con orígenes poco claros. A fines del siglo XIX, se desconocía si la vacuna se originó a partir de la viruela bovina, la viruela equina o una cepa atenuada de la viruela.
En 1939, Allan Watt Downie demostró que el virus vaccinia era serológicamente distinto del virus "espontáneo" virus de la viruela vacuna. Este trabajo estableció vaccinia y cowpox como dos especies virales separadas. El término vaccinia ahora se refiere solo a la vacuna contra la viruela, mientras que la viruela bovina ya no tiene un nombre en latín. El desarrollo de la secuenciación del genoma completo en la década de 1990 hizo posible comparar los genomas de ortopoxvirus e identificar sus relaciones entre sí. El virus de la viruela equina se secuenció en 2006 y se encontró que estaba más estrechamente relacionado con vaccinia. En un árbol filogenético de los ortopoxvirus, la viruela equina forma un clado con las cepas de vaccinia y las cepas de viruela bovina forman un clado diferente.
La viruela se ha extinguido en la naturaleza y la única muestra conocida se recolectó en 1976. Debido a que la muestra se recolectó al final de la campaña de erradicación de la viruela, los científicos consideraron la posibilidad de que la viruela sea una cepa de vaccinia que había escapado a la naturaleza. Sin embargo, a medida que se secuenciaron más vacunas contra la viruela, se encontró que las vacunas más antiguas eran más similares a la viruela equina que las cepas modernas de vaccinia. Una vacuna contra la viruela fabricada por Mulford en 1902 es un 99,7 % similar a la de la viruela equina, más cercana que cualquier cepa de vaccinia conocida anteriormente. Las vacunas brasileñas modernas con una fecha de introducción documentada de 1887, hechas de material recolectado en un brote de "viruela vacuna" en Francia, son más similares a la viruela equina que otras cepas de vaccinia. Cinco vacunas contra la viruela fabricadas en los Estados Unidos entre 1859 y 1873 son las más similares entre sí y contra la viruela equina, así como la vacuna Mulford de 1902. Una de las vacunas de 1859–1873 se identificó como una nueva cepa de viruela equina, que contenía un gen completo de la muestra de viruela equina de 1976 que tiene deleciones en vaccinia.
Terminología
La palabra "vacuna" se deriva de Variolae vaccinae (es decir, viruela de la vaca), el término ideado por Jenner para denotar la viruela bovina y utilizado en el título largo de su Una investigación sobre las causas y efectos de Variolae vaccinae, conocida con el nombre de viruela vacuna. Vacunación, el término que pronto reemplazó a inoculación de viruela vacuna e inoculación de vacuna, fue utilizado por primera vez en forma impresa por el amigo de Jenner, Richard Dunning, en 1800. Inicialmente, los términos vacuna/vacunación se refería únicamente a la viruela, pero en 1881 Louis Pasteur propuso en el 7º Congreso Internacional de Medicina que, en honor a Jenner, los términos se ampliaran a cubrir las nuevas inoculaciones protectoras que se están introduciendo. Según algunas fuentes, el término fue introducido por primera vez por el amigo de Jenner Richard Dunning en 1800.
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