Tumor neuroendocrino

Los tumores neuroendocrinos (NET) son neoplasias que surgen de las células de los sistemas endocrino (hormonal) y nervioso. Se presentan con mayor frecuencia en el intestino, donde a menudo se los llama tumores carcinoides, pero también se encuentran en el páncreas, los pulmones y el resto del cuerpo.

Aunque existen muchos tipos de tumores neuroendocrinos, se los trata como un grupo de tejidos porque las células de estas neoplasias comparten características comunes, como una apariencia histológica similar, gránulos secretores especiales y, a menudo, producen aminas biógenas y hormonas polipeptídicas.

El término "neuro" se refiere a los gránulos de núcleo denso (DCG), similares a los DCG en las neuronas serotoninérgicas que almacenan monoaminas. El término "endocrino" se refiere a la síntesis y secreción de estas monoaminas. El sistema neuroendocrino incluye glándulas endocrinas como la pituitaria, las paratiroides y las glándulas suprarrenales neuroendocrinas, así como tejido de islotes endocrinos incrustado dentro del tejido glandular como en el páncreas y células dispersas en el parénquima exocrino. Este último se conoce como el sistema endocrino difuso.

El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) coloca los tumores neuroendocrinos en tres categorías principales, que enfatizan el grado del tumor más que el origen anatómico:

• tumores neuroendocrinos bien diferenciados, subdivididos en tumores benignos y aquellos con comportamiento incierto
• carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados (de bajo grado) con comportamiento maligno de bajo grado
• carcinomas neuroendocrinos mal diferenciados (de alto grado), que son el neuroendocrino celular grande y carcinomas de células pequeñas.

Además, el sistema de la OMS reconoce tumores mixtos con características tanto neuroendocrinas como de carcinoma epitelial, como el cáncer de células caliciformes, un tumor poco frecuente del tracto gastrointestinal.

La clasificación de un tumor determinado en una de estas categorías depende de características histológicas bien definidas: tamaño, invasión linfovascular, recuento mitótico, índice de marcaje Ki-67, invasión de órganos adyacentes, presencia de metástasis y si produce hormonas.

La clasificación de la OMS a partir de 2022 avala un sistema de clasificación de tres niveles para la mayoría de los NET, en particular los NET del tracto gastrointestinal o pancreatobiliar, así como los NET del tracto aerodigestivo superior y las glándulas salivales. El sistema de clasificación se basa en la proliferación evaluada por la tasa mitótica y el índice Ki-67 y estratifica los NET en grado 1 (G1, grado bajo), grado 2 (G2, grado intermedio) y grado 3 (G3, grado alto). La necrosis tumoral, aunque se reconoce como un factor asociado con un pronóstico potencialmente peor, no se incluye en la clasificación de los NET del tracto gastrointestinal o pancreatobiliar. Sin embargo, la ausencia o presencia de necrosis tumoral es un componente de la clasificación de los NET de muchos otros orígenes, como el tracto aerodigestivo superior, el pulmón y el timo.

Los carcinomas neuroendocrinos son neoplasias neuroendocrinas de alto grado y escasamente diferenciadas, por lo que la designación del grado del tumor es redundante. Las neoplasias neuroendocrinas pulmonares y tímicas se clasifican de manera similar, e incluyen carcinoides típicos y atípicos, carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas y de células grandes.

Además, la clasificación de la OMS de 2022 introduce un sistema de clasificación de dos niveles para los carcinomas medulares de tiroides basado en el recuento mitótico, el índice Ki-67 y la ausencia o presencia de necrosis tumoral. En este sentido, cabe señalar que se aplican valores de corte diferentes a los de los tumores de origen gastrointestinal, aerodigestivo y pulmonar.

Tradicionalmente, los tumores neuroendocrinos se han clasificado según su lugar anatómico de origen. Los tumores neuroendocrinos pueden surgir en muchas áreas diferentes del cuerpo y, con mayor frecuencia, se localizan en el intestino, el páncreas o los pulmones. Los diversos tipos de células que pueden dar lugar a los tumores neuroendocrinos están presentes en las glándulas endocrinas y también se distribuyen de forma difusa por todo el cuerpo; las más comunes son las células de Kulchitsky o células enterocromafines similares, que son relativamente más comunes en los sistemas gastrointestinal y pulmonar.

Los tumores neuroendocrinos incluyen ciertos tumores del tracto gastrointestinal y de las células de los islotes pancreáticos, ciertos tumores del timo y del pulmón, y el carcinoma medular de las células parafoliculares de la tiroides. En ocasiones se incluyen o excluyen tumores con características celulares similares en las glándulas pituitaria, paratiroides y adrenomedular.

Dentro de la amplia categoría de tumores neuroendocrinos existen muchos tipos de tumores diferentes, que representan sólo una pequeña proporción de los tumores o cánceres en la mayoría de estos tejidos:

• glándula pituitaria: Tumor neuroendocrino de la pituitaria anterior
• glándula tiroides: Tumores de tiroides neuroendocrinos, particularmente carcinoma medular
• Tumores paratiroides
• Tumus y tumores carcinoides mediastinos
• Tumores pulmonares neuroendocrinos
  • bronquius
  • tumores carcinoide pulmonar: carcinoide típico (TC; bajo grado); carcinoide atípico (AC; grado intermedio)
  • cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
  • carcinoma neuroendocrino celular grande del pulmón (LCNEC)
• Carcinomas extrapulmonares de células pequeñas (ESCC o EPSCC)
• Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET)
  • Foregut GEP-NET (los tumores olvidados pueden abarcar conceptualmente no sólo las redes del estómago y el dúodeno proximal, sino también el páncreas, e incluso el timo, el pulmón y el bronquio)
    • Tumores endocrinos pancreáticos (si se consideran separados de GEP-NET foregut)
  • Midgut GEP-NET (desde la mitad distal de la segunda parte del duodeno hasta los dos tercios proximales del colon transversal)
    • appendix, including well differentiated NETs (benign); well differentiated NETs (uncertain maligna potential); well differentiated neuroendocrine carcinoma (with low malignant potential); mix exocrine-neuroendocrine carcinoma (goblet cell carcinoma, also called adenocarcinoid and mucous adenocarcinoid)
  • Hindgut GEP-NET
• Vibrador y vesícula biliar
• Tumores suprarrenales, particularmente tumores adrenomedulares
• Pheochromocytoma
• Tumores del sistema nervioso periférico, como:
  • Schwannoma
  • paraganglioma
  • neuroblastoma
• Lactante
• tracto genitourinario
  • tumor carcinoma carcinoide del tracto urinario y carcinoma neuroendocrino
  • ovarios
  • tumor neuroendocrino del cuello uterino
  • Tumor de próstata con diferenciación neuroendocrino
  • testes
• Carcinoma de células Merkel de la piel (cáncer trabecular)
• Condiciones heredadas:
  • neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)
  • neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)
  • Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL)
  • neurofibromatosis tipo 1
  • esclerosis tuberosa
  • Complejo de carga

Las lesiones neuroendocrinas se clasifican histológicamente según marcadores de proliferación celular, en lugar de polimorfismo celular. La Organización Mundial de la Salud recomienda actualmente el siguiente esquema de clasificación para todas las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas:

Si el recuento mitótico y el Ki-67 son discordantes, se utiliza la cifra que dé la calificación más alta.

Las neoplasias neuroendocrinas G1 y G2 se denominan tumores neuroendocrinos (NET), antes llamados tumores carcinoides. Las neoplasias G3 se denominan carcinomas neuroendocrinos (NEC).

Se ha propuesto que la categoría G3 actual se divida aún más en neoplasias histológicamente bien diferenciadas y neoplasias poco diferenciadas para reflejar mejor el pronóstico.

Actualmente no existe un sistema de estadificación único para todas las neoplasias neuroendocrinas. Las lesiones bien diferenciadas generalmente tienen su propio sistema de estadificación basado en la ubicación anatómica, mientras que las lesiones poco diferenciadas y mixtas se estadifican como carcinomas de esa ubicación. Por ejemplo, la enterocolitis necrotizante gástrica y los cánceres adenoneuroendocrinos mixtos se estadifican como carcinoma primario del estómago.

La estadificación TNM de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 1 y grado 2 es la siguiente:

Conceptualmente, existen dos tipos principales de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET): los que surgen del sistema gastrointestinal (GI) y los que surgen del páncreas. En el uso, el término "carcinoide" se ha aplicado a menudo a ambos, aunque a veces se aplica de forma restrictiva a los tumores neuroendocrinos de origen GI (como en este caso) o, alternativamente, a aquellos tumores que secretan hormonas funcionales o polipéptidos asociados con síntomas clínicos, como se ha comentado.

Los carcinoides afectan más comúnmente al intestino delgado, en particular al íleon, y son la neoplasia maligna más común del apéndice. Muchos carcinoides son asintomáticos y se descubren solo mediante cirugía por causas no relacionadas. Estos carcinoides coincidentes son comunes; un estudio encontró que una de cada diez personas los tiene. Muchos tumores no causan síntomas incluso cuando han hecho metástasis. Otros tumores, incluso si son muy pequeños, pueden producir efectos adversos al secretar hormonas.

El diez por ciento (10 %) o menos de los carcinoides, principalmente algunos carcinoides del intestino medio, secretan niveles excesivos de una variedad de hormonas, en particular serotonina (5-HT) o sustancia P, lo que causa una constelación de síntomas llamada síndrome carcinoide:

• Flushing
• diarrea
• asma o sibilancia
• insuficiencia cardíaca congestiva (CHF)
• calambre abdominal
• edema periférico
• palpitaciones cardíacas

Puede producirse una crisis carcinoide con enrojecimiento intenso, broncoespasmo, taquicardia y presión arterial con fluctuaciones amplias y rápidas si se secretan grandes cantidades de hormonas de forma aguda, lo que en ocasiones se desencadena por factores como la dieta, el alcohol, la cirugía, la quimioterapia, la terapia de embolización o la ablación por radiofrecuencia.

La exposición crónica a niveles elevados de serotonina provoca el engrosamiento de las válvulas cardíacas, en particular de las válvulas tricúspide y pulmonar, y durante un período prolongado puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, rara vez es necesario el reemplazo valvular. La excesiva salida de serotonina puede provocar una disminución del triptófano que conduce a una deficiencia de niacina y, por lo tanto, a la pelagra, que se asocia con dermatitis, demencia y diarrea. Algunos de estos tumores pueden secretar muchas otras hormonas, la más común es la hormona del crecimiento, que puede causar acromegalia, o el cortisol, que puede causar el síndrome de Cushing.

En ocasiones, los síntomas de presentación son hemorragias o efectos del volumen tumoral. Puede producirse obstrucción intestinal, a veces debido a efectos fibrosantes de los productos de secreción de los NET con una reacción desmoplásica intensa en el sitio del tumor o del mesenterio.

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNET) a menudo se denominan "tumores de células de los islotes" o "tumores endocrinos pancreáticos".

La denominación PanNET está en línea con las directrices actuales de la OMS. Históricamente, los PanNET también han recibido diversos términos y todavía se los suele llamar "tumores de células de los islotes" o "tumores endocrinos pancreáticos". Se originan en el páncreas. Los PanNET son bastante distintos de la forma habitual de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma, que surge en el páncreas exocrino. Alrededor del 95 por ciento de los tumores pancreáticos son adenocarcinomas; solo el 1 o 2% de las neoplasias pancreáticas clínicamente significativas son GEP-NET.

Los PanNET bien diferenciados o intermediamente diferenciados a veces se denominan tumores de células de los islotes; el cáncer neuroendocrino (ECN) (sinónimo de carcinoma de células de los islotes) es más agresivo. Hasta el 60% de los PanNET son no secretores o no funcionales, es decir, no secretan, o la cantidad o el tipo de productos como el polipéptido pancreático (PPoma), la cromogranina A y la neurotensina no causan un síndrome clínico, aunque los niveles en sangre pueden estar elevados. Los tumores funcionales a menudo se clasifican según la hormona secretada con mayor intensidad por el tumor neuroendocrino pancreático, como se analiza en ese artículo principal.

Además de las dos categorías principales de GEP-NET, existen formas más raras de tumores neuroendocrinos que surgen en cualquier parte del cuerpo, incluso en el pulmón, el timo y la paratiroides. El carcinoide bronquial puede causar obstrucción de las vías respiratorias, neumonía, pleuresía, dificultad para respirar, tos y hemoptisis, o puede estar asociado con debilidad, náuseas, pérdida de peso, sudores nocturnos, neuralgia y síndrome de Cushing. Algunos son asintomáticos. Los tumores neuroendocrinos animales incluyen el cáncer neuroendocrino del hígado en perros y la enfermedad del tumor facial del diablo en los demonios de Tasmania.

La mayoría de los tumores neuroendocrinos pancreáticos son esporádicos. Sin embargo, los tumores neuroendocrinos pueden observarse en varios síndromes hereditarios familiares, entre ellos:

• neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)
• neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)
• Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL)
• neurofibromatosis tipo 1
• esclerosis tuberosa
• Complejo de carga

Teniendo en cuenta estas asociaciones, las recomendaciones en el caso de los tumores neuroendocrinos incluyen la evaluación de los antecedentes familiares, la evaluación de segundos tumores y, en determinadas circunstancias, la realización de pruebas para detectar mutaciones de la línea germinal, como la MEN1.

Se cree que las NET surgen de varias células neuroendocrinas cuya función normal es actuar como interfaz neuroendocrina. Las células neuroendocrinas están presentes no solo en las glándulas endocrinas de todo el cuerpo que producen hormonas, sino que se encuentran en todos los tejidos corporales.

Los síntomas de las hormonas secretadas pueden hacer que se midan las hormonas correspondientes en la sangre o sus productos urinarios asociados, para el diagnóstico inicial o para evaluar el cambio de intervalo en el tumor. La actividad secretora de las células tumorales a veces es diferente a la inmunorreactividad tisular a hormonas particulares.

Dada la diversa actividad secretora de los tumores neuroendocrinos, existen muchos otros marcadores potenciales, pero un panel limitado suele ser suficiente para fines clínicos. Además de las hormonas de los tumores secretores, los marcadores más importantes son:

• cromogranina A (CgA), presente en el 99% de los tumores carcinoides metastásicos
• orina 5-hidroxiindoleácticos ácido (5-HIAA)
• neuron-specific enolase (NSE, gamma-gamma dimer)
• sinaptofísica (P38)

Los marcadores más nuevos incluyen una variante truncada en el extremo N de Hsp70, presente en los tumores neuroendocrinos, pero ausente en los islotes pancreáticos normales. En los tumores neuroendocrinos intestinales se observan niveles elevados de CDX2, un producto del gen homeobox esencial para el desarrollo y la diferenciación intestinal. La proteína secretora neuroendocrina 55, un miembro de la familia de la cromogranina, se observa en tumores endocrinos pancreáticos, pero no en los tumores neuroendocrinos intestinales.

Para la obtención de imágenes morfológicas, se utilizan habitualmente tomografías computarizadas, resonancias magnéticas, ecografías y endoscopias (incluida la ecografía endoscópica). La tomografía computarizada y la resonancia magnética multifásica se utilizan normalmente tanto para el diagnóstico como para la evaluación de la terapia. La tomografía computarizada multifásica debe realizarse antes y después de una inyección intravenosa de un agente de contraste a base de yodado, tanto en la fase arterial tardía como en la fase venosa portal (estudio de triple fase). Aunque la resonancia magnética es generalmente superior a la tomografía computarizada, tanto para la detección del tumor primario como para la evaluación de las metástasis, la CECT está más ampliamente disponible, incluso en instituciones académicas. Por lo tanto, la tomografía computarizada multifásica es a menudo la modalidad de elección.

Los avances en la obtención de imágenes de medicina nuclear, también conocidas como imágenes moleculares, han mejorado los paradigmas de diagnóstico y tratamiento en pacientes con tumores neuroendocrinos. Esto se debe a su capacidad no solo para identificar los sitios de la enfermedad, sino también para caracterizarlos. Los tumores neuroendocrinos expresan receptores de somatostatina, lo que proporciona un objetivo único para la obtención de imágenes. La octreotida es una modificación sintética de la somatostatina con una vida media más larga. OctreoScan, también llamada gammagrafía con receptores de somatostatina (SRS o SSRS), utiliza octreotida administrada por vía intravenosa que está unida químicamente a una sustancia radiactiva, a menudo indio-111, para detectar lesiones más grandes con células tumorales ávidas de octreotida.

La tomografía por emisión de positrones (PET) permite obtener imágenes del receptor de somatostatina, que ofrece una resolución superior, imágenes tridimensionales y más rápidas. La PET-TC con receptor de galio-68 es mucho más precisa que la gammagrafía con octreótido. Por lo tanto, la gammagrafía con octreótido para tumores NET está siendo reemplazada cada vez más por la gammagrafía DOTATOC con galio-68.

La obtención de imágenes con PET con fluorodesoxiglucosa (FDG) y flúor-18 puede ser útil para obtener imágenes de algunos tumores neuroendocrinos. Esta exploración se realiza inyectando azúcar radiactivo por vía intravenosa. Los tumores que crecen más rápidamente utilizan más azúcar. Con esta exploración se puede evaluar la agresividad del tumor. Sin embargo, los tumores neuroendocrinos suelen tener un crecimiento lento y son indolentes, y no se ven bien en la PET con FDG.

La obtención de imágenes funcionales con análogos de somatostatina marcados con galio y trazadores PET con 18F-FDG garantiza una mejor estadificación y pronóstico de las neoplasias neuroendocrinas.

La combinación de imágenes PET con FDG y del receptor de somatostatina permite cuantificar la expresión del receptor de somatostatina en la superficie celular (SSTR) y el metabolismo glucolítico, respectivamente. La capacidad de realizar esto como un estudio de cuerpo entero pone de relieve las limitaciones de depender de la histopatología obtenida de un único sitio. Esto permite una mejor selección de la terapia más adecuada para un paciente individual.

Los tumores neuroendocrinos, a pesar de tener un origen embriológico diferente, tienen características fenotípicas comunes. Los NET muestran inmunorreactividad tisular para los marcadores de diferenciación neuroendocrina (marcadores tisulares panneuroendocrinos) y pueden secretar varios péptidos y hormonas. Existe una larga lista de marcadores potenciales en los tumores neuroendocrinos; varias revisiones brindan ayuda para comprender estos marcadores. Los marcadores tisulares neuroendocrinos ampliamente utilizados son varias cromograninas, sinaptofisina y PGP9.5. La enolasa específica de neuronas (NSE) es menos específica. El marcador neuroendocrino nuclear proteína asociada al insulinoma-1 (INSM1) ha demostrado ser sensible y altamente específico para la diferenciación neuroendocrina.

Los tumores neuroendocrinos (NET) son a menudo masas pequeñas, amarillas o de color canela, que suelen localizarse en la submucosa o más profundamente en la pared interna y pueden ser muy firmes debido a una intensa reacción desmoplásica que los acompaña. La mucosa que los recubre puede estar intacta o ulcerada. Algunos tumores neuroendocrinos de células azules pequeñas invaden profundamente el mesenterio. Histológicamente, los NET son un ejemplo de "tumores de células azules pequeñas", que muestran células uniformes que tienen un núcleo redondo u ovalado punteado y un citoplasma granular escaso y rosado. Las células pueden alinearse de diversas formas en islas, glándulas o láminas. El examen a gran aumento muestra una citopatología insulsa. La microscopía electrónica puede identificar gránulos secretores. Suele haber un pleomorfismo mínimo, pero con menos frecuencia puede haber anaplasia, actividad mitótica y necrosis.

Algunas células tumorales neuroendocrinas poseen receptores hormonales especialmente fuertes, como los receptores de somatostatina, y absorben hormonas con fuerza. Esta avidez puede ayudar en el diagnóstico y puede hacer que algunos tumores sean vulnerables a las terapias dirigidas a hormonas.

Los tumores neuroendocrinos de un origen anatómico particular suelen mostrar un comportamiento similar como grupo, como el intestino anterior (que conceptualmente incluye el páncreas, e incluso los tumores neuroendocrinos del timo, las vías respiratorias y los pulmones), el intestino medio y el intestino posterior; los tumores individuales dentro de estos sitios pueden diferir de estos puntos de referencia grupales:

• Foregut NETs son argentaffin negativos. A pesar del bajo contenido de serotonina, a menudo se secretan 5-hidroxitryptophan (5-HTP), histamina y varias hormonas polipéptidas. Puede haber síndrome carcinoide atípico asociado, acromegalia, enfermedad de Cushing, otros trastornos endocrinos, telangiectasia o hipertrofia de la piel en la cara y el cuello superior. Estos tumores pueden metástasis en el hueso.
• Midgut Las redes son argentafina positivas, pueden producir altos niveles de serotonina 5-hidroxitryptamina (5-HT), kininos, prostaglandinas, sustancia P (SP), y otros péptidos vasoactivos, y a veces producen hormona corticotrópica (hormona previosamente adrenocorticotropica [ACTH]). La metástasis ósea es poco común.
• Hindgut NETs son argentaffin negativos y rara vez secretan 5-HT, 5-HTP, o cualquier otro péptidos vasoactivos. Las metástasis óseas no son poco comunes.

Varios aspectos ayudan a definir el tratamiento adecuado de un tumor neuroendocrino, incluyendo su ubicación, invasividad, secreción hormonal y metástasis. Los tratamientos pueden estar dirigidos a curar la enfermedad o aliviar los síntomas (paliación). La observación puede ser factible para los tumores neuroendocrinos de bajo grado no funcionales. Si el tumor está localmente avanzado o ha hecho metástasis, pero de todos modos está creciendo lentamente, el tratamiento que alivia los síntomas a menudo puede ser preferible a las cirugías inmediatas y desafiantes.

Los tumores de grado intermedio y alto (no carcinoides) suelen tratarse mejor mediante diversas intervenciones tempranas (terapia activa) en lugar de observación (método de esperar y observar).

Los tratamientos han mejorado en las últimas décadas y los resultados están mejorando. En los tumores carcinoides malignos con síndrome carcinoide, la supervivencia media ha mejorado de dos años a más de ocho años.

Las directrices detalladas para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos están disponibles en la ESMO, la NCCN y un panel del Reino Unido. El NCI tiene directrices para varias categorías de tumores neuroendocrinos: tumores de células de los islotes del páncreas, carcinoides gastrointestinales, tumores de células de Merkel y feocromocitoma/paraganglioma. Sin embargo, todavía no se han descubierto biomarcadores predictivos eficaces. De manera similar, los avances recientes en la comprensión de las alteraciones moleculares y genómicas de los tumores neuroendocrinos aún tienen que encontrar su camino hacia una estrategia de tratamiento definitiva.

Incluso si el tumor ha avanzado y ha hecho metástasis, lo que hace que la cirugía curativa sea inviable, la cirugía a menudo cumple una función en los cánceres neuroendocrinos para aliviar los síntomas y posiblemente aumentar la expectativa de vida.

Se recomienda la colecistectomía si se considera un tratamiento a largo plazo con análogos de la somatostatina.

En los tumores secretores, los análogos de la somatostatina administrados por vía subcutánea o intramuscular alivian los síntomas al bloquear la liberación de hormonas. Una revisión de consenso ha informado sobre el uso de análogos de la somatostatina para los tumores neuroendocrinos de GEP.

Estos medicamentos también pueden estabilizar o reducir anatómicamente los tumores, como lo sugiere el estudio PROMID (estudio aleatorizado prospectivo controlado con placebo sobre la eficacia antiproliferativa de Octreotide LAR en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino medio): al menos en este subconjunto de tumores neuroendocrinos, la estabilización tumoral promedio fue de 14,3 meses en comparación con los 6 meses para el placebo.

El estudio CLARINET (un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre los efectos antiproliferativos de la lanreotida en pacientes con tumores neuroendocrinos enteropancreáticos) demostró además el potencial antiproliferativo de la lanreotida, un análogo de la somatostatina y un tratamiento recientemente aprobado por la FDA para los GEP-NETS. En este estudio, la lanreotida mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin progresión, cumpliendo su criterio de valoración principal. La enfermedad en el sesenta y cinco por ciento de los pacientes tratados con lanreotida en el estudio no había progresado ni causado la muerte a las 96 semanas, lo mismo sucedió con el 33% de los pacientes que recibieron placebo. Esto representó una reducción del 53% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con lanreotida en base a un cociente de riesgo de 0,47.

La lanreotida es la primera y única terapia antitumoral aprobada por la FDA que demuestra un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia sin progresión en una población combinada de pacientes con GEP-NETS.

Otros medicamentos que bloquean determinados efectos secretores a veces pueden aliviar los síntomas.

En ocasiones se utiliza interferón para tratar los GEP-NET. Su eficacia es algo incierta, pero se pueden ajustar dosis bajas en cada persona, a menudo teniendo en cuenta el efecto sobre el recuento de leucocitos en sangre; el interferón se utiliza a menudo en combinación con otros agentes, especialmente análogos de la somatostatina, como la octreotida.

La mayoría de los tumores carcinoides gastrointestinales tienden a no responder a los agentes quimioterapéuticos, mostrando tasas de respuesta de entre el 10 y el 20 % que suelen durar menos de 6 meses. La combinación de medicamentos quimioterapéuticos no ha demostrado una mejora significativa, mostrando tasas de respuesta de entre el 25 y el 35 % que suelen durar menos de 9 meses.

Las excepciones son la enfermedad metastásica poco diferenciada (de alto grado o anaplásica), en la que se puede utilizar cisplatino con etopósido, y los tumores negativos a la gammagrafía del receptor de somatostatina (SSRS), que tuvieron una tasa de respuesta superior al 70% en comparación con el 10% en los tumores carcinoides con SRSS fuertemente positivos.

La terapia dirigida con everolimus (Afinitor) y sunitinib (Sutent) está aprobada por la FDA para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos no resecables, localmente avanzados o metastásicos. Algunos tumores neuroendocrinos pancreáticos responden mejor a la quimioterapia que los tumores carcinoides gastroentéricos. Varios agentes han demostrado actividad y la combinación de varios medicamentos, en particular doxorrubicina con estreptozocina y fluorouracilo (5-FU o f5U), suele ser más eficaz. Aunque es marginalmente eficaz en tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, el cisplatino con etopósido es activo en cánceres neuroendocrinos poco diferenciados (PDNEC).

La terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT) es un tipo de terapia con radioisótopos (RIT) en la que se administra por vía intravenosa un péptido u hormona conjugada con un radionúclido o radioligando, habiendo demostrado previamente que la hormona peptídica u neuroamina capta bien una dosis trazadora, utilizando imágenes del receptor de somatostatina como se detalla anteriormente. Este tipo de radioterapia es una terapia sistémica y tendrá un impacto en la enfermedad positiva para la somatostatina. El receptor peptídico puede estar unido a lutecio-177, itrio-90, indio-111 y otros isótopos, incluidos los emisores alfa. Se trata de una terapia muy específica y eficaz con efectos secundarios mínimos en tumores con altos niveles de expresión de somatostatina en la superficie celular, porque la radiación se absorbe en los sitios del tumor o se excreta en la orina. Las hormonas marcadas radiactivamente entran en las células tumorales que, junto con las células cercanas, son dañadas por la radiación adherida. No todas las células mueren inmediatamente; la muerte celular puede durar hasta dos años.

La PRRT se utilizó inicialmente para los tumores neuroendocrinos de bajo grado. También es muy útil en los tumores neuroendocrinos más agresivos, como los de grado 2 y 3, siempre que demuestren una alta captación en las imágenes de SSTR que sugiera un beneficio.

Las metástasis en el hígado pueden tratarse con varios tipos de tratamientos de la arteria hepática, basándose en la observación de que las células tumorales obtienen casi todos sus nutrientes de la arteria hepática, mientras que las células normales del hígado obtienen entre el 70 y el 80 por ciento de sus nutrientes y el 50 por ciento de su suministro de oxígeno de la vena porta, y por lo tanto pueden sobrevivir con la arteria hepática bloqueada de manera efectiva.

• Embalización de la arteria hepática (HAE) ocluye el flujo sanguíneo a los tumores, logrando una reducción significativa del tumor en más del 80%. En la quimioterapia hepática, los agentes de quimioterapia se administran en la arteria hepática, a menudo por infusión constante durante horas o incluso días. En comparación con la quimioterapia sistémica, una proporción mayor de los agentes de quimioterapia se entrega (en teoría) a las lesiones del hígado.
• Quimioembolización de arteria hepática (HACE), a veces llamada quimioembolización transarterial (TACE), combina la embolia hepática de la arteria con quimioinfusión hepática: embosferas vinculadas con agentes de quimioterapia, inyectadas en la arteria hepática, alojan en capilares de aguas abajo. Las esferas no sólo bloquean el flujo sanguíneo de las lesiones, sino que al detener a los agentes de quimioterapia en el vecindario de las lesiones, proporcionan un mejor apalancamiento que la quimioterapia proporciona.
• Radioterapia interna selectiva (SIRT) para metástasis neuroendocrinas al hígado ofrece terapia de microsfera radiactiva (RMT) por inyección en la arteria hepática, alojamiento (como con HAE y HACE) en capilares inferiores. En contraste con la radioterapia entregada por hormonas, las lesiones no necesitan receptores de péptidos sobreexpresados. El objetivo mecánico proporciona la radiación de los microesferos etiquetados con yttrium selectivamente a los tumores sin afectar indebidamente al hígado normal. Este tipo de tratamiento es aprobado por la FDA para metástasis hepáticas secundarias a carcinoma colorrectal y está bajo investigación para el tratamiento de otras malignidades hepáticas, incluyendo malignidades neuroendocrinas.

AdVince, un tipo de terapia génica que utiliza un adenovirus oncolítico modificado genéticamente y que recibió el apoyo de la campaña de financiación colectiva iCancer, se utilizó en un ensayo de fase 1 contra NET en 2016.

Se están realizando más esfuerzos para desarrollar terapias más personalizadas en tumores neuroendocrinos, por ejemplo, combinando plataformas de detección de fármacos y cultivos celulares ex vivo derivados de pacientes que imitan aspectos relevantes de los tumores originales.

Aunque las estimaciones varían, la incidencia anual de tumores neuroendocrinos clínicamente significativos es de aproximadamente 2,5 a 5 por 100.000; dos tercios son tumores carcinoides y un tercio son otros tumores neuroendocrinos.

Se ha estimado que la prevalencia es de 35 por 100.000 y puede ser considerablemente mayor si se incluyen los tumores clínicamente asintomáticos. Un estudio de autopsia del páncreas en personas que murieron por causas no relacionadas descubrió una incidencia notablemente alta de tumores neuroendocrinos asintomáticos diminutos. El estudio microscópico de rutina de tres secciones aleatorias del páncreas encontró tumores neuroendocrinos en el 1,6%, y múltiples secciones identificaron tumores neuroendocrinos en el 10%. A medida que aumenta la sensibilidad de las técnicas de diagnóstico por imagen, como la ecografía endoscópica, pueden descubrirse por casualidad tumores neuroendocrinos muy pequeños y clínicamente insignificantes; al no estar relacionados con los síntomas, es posible que estas neoplasias no requieran extirpación quirúrgica.

Los tumores neuroendocrinos del intestino delgado se diferenciaron por primera vez de otros tumores en 1907. Se los denominó tumores carcinoides porque se consideraba que su crecimiento lento era "similar al cáncer" en lugar de ser verdaderamente canceroso.

Sin embargo, en 1938 se reconoció que algunos de estos tumores del intestino delgado podían ser malignos. A pesar de las diferencias entre estas dos categorías originales y de las complejidades adicionales debidas a la inclusión posterior de otros tumores neuroendocrinos de origen pancreático y pulmonar, a veces se incluye (incorrectamente) a todos los tumores neuroendocrinos en el término "carcinoide".

Las células enterocromafines, que dan lugar a los tumores carcinoides, fueron identificadas en 1897 por Nikolai Kulchitsky y su secreción de serotonina se estableció en 1953, cuando el efecto de "lavado" de la serotonina se había reconocido clínicamente. La cardiopatía carcinoide se identificó en 1952 y la fibrosis carcinoide en 1961.

Los tumores neuroendocrinos a veces se denominaban APUDomas porque estas células a menudo muestran captación y descarboxilación de aminas (L-DOPA y 5-hidroxitriptófano) para producir aminas biógenas como las catecolaminas y la serotonina. Aunque este comportamiento también formaba parte de la hipótesis refutada de que todas estas células podrían surgir embriológicamente de la cresta neural, las células neuroendocrinas a veces producen varios tipos de hormonas y aminas, y también pueden tener receptores potentes para otras hormonas a las que responden.

Han existido múltiples sistemas de nomenclatura para estos tumores, y las diferencias entre estos esquemas han sido a menudo confusas. No obstante, todos estos sistemas distinguen entre tumores neuroendocrinos bien diferenciados (de grado bajo e intermedio) y mal diferenciados (de grado alto). La tasa de proliferación celular tiene una importancia considerable en esta evaluación pronóstica.

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