Trimipramina

Trimipramina, vendida bajo la marca Surmontil, entre otras, es un antidepresivo tricíclico (ATC) que se utiliza para tratar la depresión. También se ha utilizado por sus efectos sedantes, ansiolíticos y antipsicóticos débiles en el tratamiento del insomnio, los trastornos de ansiedad y la psicosis, respectivamente. El fármaco se describe como un medicamento atípico o de “segunda generación”. TCA porque, a diferencia de otros ATC, parece ser un inhibidor de la recaptación de monoaminas bastante débil. Sin embargo, al igual que otros ATC, la trimipramina tiene actividades antihistamínica, antiserotonérgica, antiadrenérgica, antidopaminérgica y anticolinérgica.

Usos médicos

El uso principal de la trimipramina en medicina es el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente cuando la sedación es útil debido a sus destacados efectos sedantes. El fármaco también es un ansiolítico eficaz y puede utilizarse en el tratamiento de la ansiedad. Además de la depresión y la ansiedad, la trimipramina es eficaz en el tratamiento del insomnio y, a diferencia de la mayoría de los otros hipnóticos, no altera la arquitectura normal del sueño. En particular, no suprime el sueño REM y se dice que los sueños "iluminan" el sueño. durante el tratamiento.

La trimipramina también tiene algunos efectos antipsicóticos débiles con un perfil de actividad descrito como similar al de la clozapina, y puede ser útil en el tratamiento de síntomas psicóticos, como en la depresión delirante, el trastorno esquizoafectivo o la esquizofrenia.

Una importante revisión sistemática y un metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró que la trimipramina tuvo un tamaño del efecto (diferencia de medias estandarizada [DME]) frente al placebo para el tratamiento del insomnio de 4 semanas de 0,55 (IC del 95 %Intervalo de confianza de información sobre herramientas – 0,11 a 1,21). La certeza de la evidencia se calificó como muy baja y no hubo datos disponibles para el tratamiento a más largo plazo (3 meses). A modo de comparación, los otros antihistamínicos sedantes evaluados, doxepina y doxilamina, tuvieron tamaños del efecto (DME) a las 4 semanas de 0,30 (IC del 95 %: –0,05 a 0,64) (evidencia de certeza muy baja). ) y 0,47 (IC del 95%: 0,06 a 0,89) (evidencia de certeza moderada), respectivamente.

La dosis eficaz de trimipramina en la depresión es de 150 a 300 mg/día. Las dosis de trimipramina utilizadas para el insomnio varían de 25 a 200 mg/día. Sin embargo, se ha aconsejado que las dosis se mantengan lo más bajas posible y se ha recomendado una dosis baja de 25 mg/día.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen:

• Infarto miocárdico reciente
• Cualquier grado de bloqueo cardíaco u otras arritmias cardíacas
• Mania
• Enfermedad hepática grave
• Durante la lactancia materna
• Hipersensibilidad a trimipramina o a cualquiera de los excipientes

Efectos secundarios

Se ha dicho que los efectos secundarios de la trimipramina son similares a los de otros ATC de amina terciaria, con preponderancia de efectos anticolinérgicos y sedantes. Sin embargo, también se ha dicho que la trimipramina está asociada con un perfil de efectos secundarios diferente en comparación con otros ATC y, en general, con menos efectos secundarios, principalmente debido a su falta de inhibición de la recaptación de norepinefrina y efectos anticolinérgicos relativamente menores (aunque sigue siendo un potente anticolinérgico). ). La somnolencia es el efecto secundario más común del fármaco. La sequedad de boca es el efecto secundario anticolinérgico más común, pero también se presentan otros como estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa.

Se describe que se asocia con hipotensión ortostática mínima o nula, al menos en comparación con la clomipramina, a pesar de su actividad potente y comparable como bloqueador alfa-1. Sin embargo, también se ha dicho que tiene una tasa de hipotensión ortostática similar a la de otros ATC. Se dice que la trimipramina es menos epileptogénica que otros ATC, aunque todavía se han informado convulsiones asociadas con ella. También es menos cardiotóxico que otros ATC y se dice que la cardiotoxicidad es mínima, con un "perfil muy favorable".

La exposición intensa a cualquier antidepresivo tricíclico se asoció con una tasa elevada de cáncer de mama entre 11 y 15 años después. Sin embargo, en pruebas realizadas con Drosophila melanogaster, se identificaron ATC no genotóxicos (amitriptilina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina) y ATC genotóxicos (amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina y trimipramina).

Lista de efectos secundarios

Los efectos adversos comunes incluyen:

Los efectos adversos con una incidencia desconocida incluyen:

• Confusión
• Nausea
• Vomiting
• Efectos secundarios extrapirámides (por ejemplo, parkinsonismo, distonía, etc.)
• Tinnitus
• Paraestesia
• Cambios en el GCE
• Mayores pruebas de la función hepática

Los efectos adversos poco frecuentes incluyen:

• Incautaciones
• Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
• Discrasias sanguíneas incluyendo:
  • Agranulocitosis
  • Trombocitopenia
  • Eosinofilia
  • Leukopenia
• Infarto de miocardio
• Bloqueo cardíaco
• QTc prolongación del intervalo
• Muerte cardiaca repentina
• La depresión empeora
• Idea suicida

Sobredosis

En comparación con otros ATC, la trimipramina es relativamente segura en caso de sobredosis, aunque es más peligrosa que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), pero menos peligroso que el bupropión en casos de sobredosis.

Interacciones

La trimipramina no debe administrarse con agentes simpaticomiméticos como epinefrina (adrenalina), efedrina, isoprenalina, norepinefrina (noradrenalina), fenilefrina y fenilpropanolamina.

Los barbitúricos pueden aumentar la tasa del metabolismo. La trimipramina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento para el hipertirodismo.

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción de la trimipramina en términos de sus efectos antidepresivos difiere del de otros TCA y no está completamente claro. El mecanismo de acción de sus efectos axiolíticos es igualmente poco claro. La trimipramina es un inhibidor de la recaptación muy débil de la serotonina, la norepinefrina y la dopamina (ver más abajo), y a diferencia de la mayoría de los otros TCA, se ha afirmado que está desprovista de inhibición de la recaptación de monoamina clínicamente significativa. Se cree que los efectos de la droga se deben principalmente al antagonismo de los receptores como sigue:

• Muy fuerte: H1
• Fuerte: 5-HT2A, α1-adrenergico
• Moderado: D2, mACh
• Humedad: 5-HT2C, D1, α2-adrenergic

A pesar de su naturaleza atípica y el perfil diferente de la actividad, la trimipramina se ha mostrado en estudios clínicos cabeza a cabeza para poseer la eficacia equivalente a otros antidepresivos, incluyendo pero no limitado a otros TCA (por ejemplo, inhibidores de amitriptilina, imipramina, doxepin, amineptina), antidepresivos tetracíclicos (TeCAs) (por ejemplo, monocaxetina) Además, se ha encontrado que la trimipramina posee mayores efectos axiolíticos que otros TCA como amitriptilina y doxepin en comparación de cabeza a cabeza. De hecho, se ha dicho que sus efectos anxiolíticos prominentes lo distinguen de la mayoría de los otros TCA. La atypicality of trimipramine in relation to its lack of monoamine reuptake inhibition is described as challenging the monoamine hipothesis of depression.

Se considera que el principal metabolito de la trimipramina, desmetiltrimipramina, posee actividad farmacológica similar a la de otras variantes de amina terciaria demetilatada.

Inhibición de la recaptación de monoaminas

Los estudios generalmente han encontrado sólo una inhibición muy débil de la recaptación de serotonina y norepinefrina con trimipramina, y varios autores han descrito que el fármaco carece de inhibición de la recaptación de monoamina. Richelson & Pfenning (1984) encontró una K_i relativamente alta para el NET de 510 nM en sinaptosomas de cerebro de rata y Tatsumi et al. (1997) encontraron una K_D relativamente alta de 149 nM para el SERT en células humanas HEK293, pero otros autores y un estudio más reciente con un diseño mejorado no han obtenido los mismos hallazgos. En el estudio más reciente, de Haenisch et al. (2011), los investigadores sugirieron que los hallazgos discrepantes de Tatsumi et al. El estudio se debió a diferencias metodológicas, en particular al uso de la unión de radioligandos en membranas aisladas (K_D) para estudiar las interacciones en lugar de la inhibición funcional real de la recaptación (IC₅₀).

La trimipramina se metaboliza ampliamente, por lo que sus metabolitos pueden contribuir a su farmacología, incluida potencialmente la inhibición de la recaptación de monoaminas. En el que fue el único estudio hasta la fecha que evaluó los perfiles de actividad de los metabolitos de la trimipramina, Haenisch et al. (2011) analizaron la desmetiltrimipramina, la 2-hidroxitrimipramina y el N-óxido de trimipramina además de la trimipramina y encontraron que estos metabolitos mostraban valores de IC₅₀ para SERT, NET y DAT similares a los de la trimipramina ( ver tabla a la derecha). Al igual que otros ATC de amina secundaria, la desmetiltrimipramina fue ligeramente más potente que la trimipramina en la inhibición de la recaptación de noradrenalina, pero menos potente en la inhibición de la recaptación de serotonina. Sin embargo, la desmetiltrimipramina todavía mostró sólo una inhibición muy débil del NET.

Las concentraciones terapéuticas de trimipramina están entre 0,5 y 1,2 μM (150 a 350 ng/ml) y, por lo tanto, no se esperaría una inhibición significativa de la recaptación de monoamina ni con ella ni con sus metabolitos. Sin embargo, estas concentraciones son casi 2 veces mayores si también se consideran los metabolitos activos de la trimipramina, y estudios de otros ATC han encontrado que cruzan la barrera hematoencefálica y se acumulan en el cerebro hasta niveles de hasta 10 veces mayores que los de la trimipramina. la periferia. Como tal, la trimipramina y sus metabolitos podrían inhibir al menos parcialmente la recaptación de serotonina y/o norepinefrina, aunque no de dopamina, en concentraciones terapéuticas, y se podría suponer que esto contribuye al menos en parte a sus efectos antidepresivos. Esto es relevante ya que Haenisch et al. ha afirmado que éstas son las únicas acciones conocidas hasta el momento que podrían explicar o al menos contribuir a los efectos antidepresivos de la trimipramina. Dicho esto, el bloqueo de los receptores 5-HT_2A, 5-HT_2C y α₂-adrenérgicos, como ocurre con la mirtazapina, también ha ha sido implicado en efectos antidepresivos.

En cualquier caso, también existe evidencia clínica y animal de que la trimipramina no inhibe la recaptación de monoaminas. A diferencia de otros ATC, no regula negativamente los receptores adrenérgicos β3, lo que probablemente sea la razón por la que no causa hipotensión ortostática. Puede combinarse de forma segura con IMAO, aparentemente sin riesgo de síndrome serotoninérgico o crisis hipertensiva. De hecho, en conejos, mientras que la hiperpirexia (un síntoma del síndrome serotoninérgico) ocurre con imipramina y un IMAO y, en menor medida, con amitriptilina y un IMAO, no ocurre en absoluto con trimipramina y un IMAO, probablemente debido a la presencia de trimipramina. s falta de inhibición de la recaptación de serotonina.

Actividad antihistamínica

La trimipramina es un antihistamínico muy potente; tiene la tercera mayor afinidad por el receptor H1 (K_i = 0,27 nM) después de la mirtazapina (K_i = 0,14 nM) y la doxepina (K_i sub>= 0,24 nM) entre los ATC y los antidepresivos tetracíclicos (TeCA). La TeCA mianserina (K_i = 0,40) y la TCA amitriptilina (K_i = 1,0) también son antagonistas muy potentes del receptor H₁, mientras que Otros ATC y TeCA son menos potentes. Estos ATC y TeCA, incluida la trimipramina, son mucho más potentes que el antihistamínico estándar difenhidramina (aproximadamente 800 veces la doxepina y 250 veces la trimipramina) y se encuentran entre los antihistamínicos más potentes disponibles.

La trimipramina también es un antagonista del receptor H2 con potencia inferior y se ha encontrado eficaz en el tratamiento de úlceras duodenales.

Como hipnótica

El bloqueo del receptor H₁ es responsable de los efectos sedantes de la trimipramina y otros ATC y de su eficacia en el tratamiento del insomnio.

La mayoría de los antidepresivos suprimen el sueño REM, al mismo tiempo que alivian los síntomas depresivos (aunque no es necesaria la supresión del sueño REM para obtener efectos antidepresivos). Esto incluye ATC (p. ej., amitriptilina, nortriptilina), TeCA (p. ej., mianserina, maprotilina), IMAO (p. ej., clorgilina, pargilina) y ISRS (p. ej., fluoxetina, zimelidina, indalpina). La trimipramina es única porque es una excepción y produce efectos antidepresivos sin comprometer ni afectar el sueño REM. Ni siquiera se ha encontrado que el tratamiento a largo plazo con trimipramina durante hasta 2 años suprima el sueño REM. Además, se ha descubierto que la trimipramina disminuye los niveles nocturnos de cortisol a la normalidad y normaliza la respuesta del cortisol en pacientes deprimidos; por tanto, normaliza el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, mientras que la imipramina y otros antidepresivos tienden a aumentar la secreción nocturna de cortisol.

En estudios clínicos, la trimipramina se ha encontrado en dosis de 50 a 200 mg/día para aumentar significativamente la eficiencia del sueño y el tiempo total del sueño y para disminuir el tiempo de despertar hasta 3 semanas en pacientes con insomnio. También mejoró la calidad y el bienestar del sueño percibidos subjetivamente durante el día. El monitoreo de los pacientes tras la interrupción de la trimipramina encontró que no causaba rebote insomnio o empeoramiento de la calidad del sueño en evaluaciones subjetivas del sueño, aunque las mediciones objetivas encontraron tiempo total del sueño debajo de la base de referencia en un subconjunto de pacientes durante el retiro de trimipramina.

Actividad antidopaminérgica

La trimipramina es un antagonista débil pero significativo de los receptores de dopamina D1 y D2, y también se une al receptor D4 (K_i = 275 nM). Sus afinidades por varios receptores de monoaminas, incluidos los receptores D₂ y 5-HT_2A, se parecen mucho a las del antipsicótico atípico clozapina. De acuerdo, se ha descubierto que dosis altas de trimipramina tienen efectos antipsicóticos en pacientes esquizofrénicos, en particular sin causar síntomas extrapiramidales, y recientemente se ha descubierto que la trimipramina es eficaz para reducir los síntomas psicóticos en pacientes con depresión delirante. La falta de síntomas extrapiramidales con trimipramina puede estar relacionada con su afinidad por el receptor D₄, siendo ambas propiedades que comparte con la clozapina. A diferencia de otros ATC, pero que recuerda a los antipsicóticos, se ha descubierto que la trimipramina aumenta notablemente los niveles plasmáticos de prolactina (un marcador del antagonismo del receptor D2) a una dosis de 75 mg/día y aumenta la secreción nocturna de prolactina a las dosis de 75 y 200 mg/día. Estos hallazgos sugieren importantes acciones antidopaminérgicas de la trimipramina.

A diferencia de otros ATC, la trimipramina muestra un marcado antagonismo de los autorreceptores de dopamina presinápticos, lo que potencialmente resulta en un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica. Este efecto también se ha observado con antipsicóticos tricíclicos de baja potencia como la tioridazina y el clorprotixeno. En particular, se ha afirmado muchas veces que estos dos antipsicóticos también poseen efectos antidepresivos. Como tal, el bloqueo de los autorreceptores inhibidores de la dopamina y, por tanto, la facilitación de la señalización dopaminérgica podría estar implicado en los efectos antidepresivos de la trimipramina. Sin embargo, otros autores han atribuido los supuestos efectos antidepresivos de antipsicóticos como los dos mencionados anteriormente al antagonismo del receptor adrenérgico α2, aunque específicamente la trimipramina solo tiene una afinidad débil por este receptor. Aparte de los efectos antidepresivos, se ha descubierto que dosis bajas de antipsicóticos aumentan el sueño REM, por lo que el antagonismo de los autorreceptores de dopamina podría estar involucrado en los efectos únicos de la trimipramina en términos del sueño REM y la arquitectura del sueño.

Farmacocinética

El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas después de una dosis es de 2 a 4 horas. El rango terapéutico antidepresivo típico de concentraciones de trimipramina es de 150 a 300 ng/ml. Se ha informado que la vida media terminal de la trimipramina es de tan sólo 8 horas (en plasma) y tan larga como 24 horas. En cualquier caso, la vida media terminal de la trimipramina se describe como más corta que la de otros ATC, lo que la hace ideal para su uso en el tratamiento del insomnio.

La trimipramina es un compuesto racémico con dos enantiómeros. CYP2C19 es responsable de la desmetilación de (D)- y (L)-trimipramina a (D)- (L)-desmetiltrimipramina, respectivamente, y CYP2D6 es responsable de la 2-hidroxilación de (D)- y (L)-desmetiltrimipramina a (D)- y (L)-2-hidroxidesmetiltrimipramina, respectivamente. CYP2D6 también metaboliza (L)-trimipramina en (L)-2-hidroxitrimipramina.

Química

La trimipramina es un compuesto tricíclico, específicamente una dibenzazepina, y posee tres anillos fusionados con una cadena lateral unida en su estructura química. Otros ATC de dibenzazepina incluyen imipramina, desipramina y clomipramina. La trimipramina es un derivado de la imipramina con un grupo metilo añadido a su cadena lateral y también se conoce como 2'-metilimipramina o β-metilimipramina. El prefijo tri- en su nombre puede aludir a que su cadena lateral presenta tres grupos metilo. La trimipramina es una amina terciaria TCA, siendo su metabolito desmetilado de cadena lateral, la desmetiltrimipramina, una amina secundaria. Otros ATC de amina terciaria incluyen amitriptilina, imipramina, clomipramina, dosulepina (dotiepina) y doxepina. El nombre químico de la trimipramina es 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il. )-N,N,2-trimetilpropan-1-amina y su forma de base libre tiene una fórmula química de C₂₀H ₂₆N₂ con un peso molecular de 294,434 g/mol. El fármaco se utiliza comercialmente como sal maleato. El Número de Registro CAS de la base libre es 739-71-9 y del maleato es 521-78-8.

Historia

La trimipramina fue desarrollada por Rhône-Poulenc. Fue patentado en 1959 y apareció por primera vez en la literatura en 1961. El fármaco se introdujo por primera vez para uso médico en 1966, en Europa. No se introdujo en los Estados Unidos hasta finales de 1979 o 1980.

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Trimipramina es el nombre genérico del medicamento y su DCIInformación sobre herramientas Nombre común internacional, USANInformación sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, BANInformación sobre herramientas Nombre aprobado británico y DCFTooltip Dénomination Commune Française, mientras que maleato de trimipramina es su USANInformación sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas Farmacopea de Estados Unidos, BANMNombre aprobado británico de información sobre herramientas y JANNombre aceptado en japonés de información sobre herramientas. Su nombre genérico en latín es trimipraminum, en alemán es trimipramin y en español es trimipramina.

Nombres de marcas

La trimipramina se comercializa en todo el mundo principalmente bajo la marca Surmontil. Otras marcas notables de trimipramina incluyen Herphonal, Rhotrimine, Sapilent, Stangyl y Tydamine.

Disponibilidad

La trimipramina ya no se comercializa en Australia, aunque sí lo hacía anteriormente.