Transportador de glutamato

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Los transportadores de glutamato son una familia de proteínas transportadoras de neurotransmisores que mueven el glutamato (el principal neurotransmisor excitador) a través de una membrana. La familia de transportadores de glutamato se compone de dos subclases principales: la familia de transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT) y el transportador vesicular de glutamato ( VGLUT) familia. En el cerebro, los EAAT eliminan el glutamato de la hendidura sináptica y los sitios extrasinápticos mediante la recaptación de glutamato en las células gliales y las neuronas, mientras que los VGLUT mueven el glutamato del citoplasma celular a las vesículas sinápticas. Los transportadores de glutamato también transportan aspartato y están presentes en prácticamente todos los tejidos periféricos, incluidos el corazón, el hígado, los testículos y los huesos. Exhiben estereoselectividad para el L-glutamato pero transportan tanto L-aspartato como D-aspartato.

Los EAAT son transportadores secundarios unidos a una membrana que superficialmente se parecen a los canales iónicos. Estos transportadores desempeñan la importante función de regular las concentraciones de glutamato en el espacio extracelular transportándolo junto con otros iones a través de las membranas celulares. Después de que se libera glutamato como resultado de un potencial de acción, los transportadores de glutamato lo eliminan rápidamente del espacio extracelular para mantener sus niveles bajos, terminando así la transmisión sináptica.

Sin la actividad de los transportadores de glutamato, el glutamato se acumularía y mataría las células en un proceso llamado excitotoxicidad, en el que cantidades excesivas de glutamato actúan como una toxina para las neuronas al desencadenar una serie de cascadas bioquímicas. La actividad de los transportadores de glutamato también permite que el glutamato se recicle para su liberación repetida.

Clases

proteínageneDistribución del tejido
EAAT1SLC1A3astroglia
EAAT2SLC1A2Principalmente astroglia; mediates √90% de CNS Reacción de glutamato
EAAT3SLC1A1todas las neuronas – ubicadas en dendritas y terminales de axón
EAAT4SLC1A6neuronas
EAAT5SLC1A7retina
VGLUT1SLC17A7neuronas
VGLUT2SLC17A6neuronas
VGLUT3SLC17A8neuronas

Hay dos clases generales de transportadores de glutamato, los que dependen de un gradiente electroquímico de iones de sodio (los EAAT) y los que no lo son (VGLUT y xCT). El antiportador de cistina-glutamato (xCT) se localiza en la membrana plasmática de las células, mientras que los transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT) se encuentran en la membrana de las vesículas sinápticas que contienen glutamato. Las EAAT dependientes de Na+ también dependen de los gradientes de concentración transmembrana de K+ y H+, por lo que también se las conoce como “sodio”. y transportadores de glutamato acoplados a potasio'. Los transportadores dependientes de Na+ también han sido llamados “transportadores de glutamato de alta afinidad”, aunque su afinidad por el glutamato en realidad varía ampliamente. Los EAAT son antiportadores que transportan una molécula de glutamato junto con tres Na+ y una H+, mientras exportan una K+. Las EAAT son proteínas integrales transmembrana que atraviesan el plasmalema 8 veces.

Las mitocondrias también poseen mecanismos para absorber glutamato que son bastante distintos de los transportadores de glutamato de membrana.

EAAT

EAAT2 reuptake diagram
Este diagrama muestra la distribución de tejido del transportador de glutamato 1 (EAAT2) en el cerebro. EAAT2 es responsable de más del 90% de CNS Reacción de glutamato.

En humanos (así como en roedores), se han identificado cinco subtipos, denominados EAAT1-5 (SLC1A3, SLC1A2, SLC1A1, SLC1A6, SLC1A7). Los subtipos EAAT1-2 se encuentran en las membranas de las células gliales (astrocitos, microglía y oligodendrocitos). Sin embargo, también se encuentran niveles bajos de EAAT2 en los terminales de los axones de las células piramidales CA3 del hipocampo. EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato en el sistema nervioso central (SNC). Los subtipos EAAT3-4 son exclusivamente neuronales y se expresan en terminales de axones, cuerpos celulares y dendritas. Finalmente, EAAT5 solo se encuentra en la retina, donde se localiza principalmente en los fotorreceptores y las neuronas bipolares de la retina.

Cuando las EAAT absorben el glutamato en las células gliales, se convierte en glutamina y posteriormente se transporta de regreso a la neurona presináptica, se convierte nuevamente en glutamato y se absorbe en las vesículas sinápticas por acción de los VGLUT. Este proceso se denomina ciclo glutamato-glutamina.

VGLUTs

Se conocen tres tipos de transportadores vesiculares de glutamato, los VGLUT 1–3 (SLC17A7, SLC17A6 y SLC17A8 respectivamente) y el novedoso transportador de glutamato/aspartato sialina. Estos transportadores empaquetan el neurotransmisor en vesículas sinápticas para que puedan liberarse en la sinapsis. Los VGLUT dependen del gradiente de protones que existe en el sistema secretor (las vesículas son más ácidas que el citosol). Los VGLUT tienen sólo entre una centésima y una milésima de la afinidad por el glutamato que tienen los EAAT. Además, a diferencia de los EAAT, no parecen transportar aspartato.

VGluT3

VGluT3 (Transportador vesicular de glutamato 3), codificado por el gen SLC17A8, es un miembro de la familia de transportadores vesiculares de glutamato que transporta el glutamato al interior de las células. Está implicado en enfermedades neurológicas y dolorosas.

Las neuronas son capaces de expresar VGluT3 cuando utilizan un neurotransmisor diferente al Glutamato, por ejemplo en el caso específico de las neuronas centrales 5-HT. El papel de este transportador no convencional (VGluT3) aún sigue siendo desconocido pero, por el momento, se ha demostrado que, en el sistema auditivo, el VGluT3 participa en la transmisión glutamatérgica excitadora rápida, muy similar a los otros dos transportadores vesiculares de glutamato, VGluT1 y VGluT2.

La ablación de VGluT3 tiene consecuencias fisiológicas y de comportamiento porque modula una amplia gama de procesos neuronales y fisiológicos como la ansiedad, la regulación del estado de ánimo, la impulsividad, el comportamiento agresivo, la percepción del dolor, el ciclo de sueño-vigilia, el apetito, la temperatura corporal y el comportamiento sexual. Ciertamente, no se encontró ningún cambio significativo en las conductas agresivas y similares a la depresión, pero por el contrario, la pérdida de VGluT3 resultó en un fenotipo específico relacionado con la ansiedad.

Las fibras nerviosas sensoriales tienen diferentes formas de detectar la hipersensibilidad al dolor a través de sus modalidades sensoriales y velocidades de conducción, pero por el momento aún se desconoce qué tipos de sensibilidad al dolor se relacionan con las diferentes formas de hipersensibilidad al dolor inflamatorio y neuropático. En este caso, el transportador vesicular de glutamato 3 (VGluT3) ha sido implicado en la hipersensibilidad mecánica después de la inflamación, pero su papel en el dolor neuropático aún sigue siendo objeto de debate.

VGluT3 tiene una extensa somática durante todo el desarrollo, que podría estar implicada en la modulación no sináptica por el glutamato en la retina en desarrollo, y podría influir en la señalización neuronal trófica y extrasináptica por el glutamato en la retina interna.

Estructura molecular de las EAAT

Como todos los transportadores de glutamato, los EAAT son trímeros y cada protómero consta de dos dominios: el dominio de estructura central (Figura 1A, trigo) y el dominio de transporte periférico (Figura 1A, azul). La ruta conformacional de transporte es la siguiente. Primero, se produce la conformación orientada hacia afuera (OF, abierta) que permite que el glutamato se una. Luego, la región HP2 se cierra después de la absorción (OF, cerrada) y el movimiento tipo elevador lleva el sustrato al lado intracelular de la membrana. No vale la pena que este movimiento de ascensor consista en varios cambios conformacionales aún por categorizar/identificar. Después de que el movimiento del elevador lleva el sustrato al lado IC de la membrana, EAAT adopta el estado orientado hacia adentro (IF, cerrado) en el que el dominio de transporte desciende, pero la puerta HP2 aún está cerrada con el glutamato aún unido al transportador. Por último, se abre la puerta HP2 y el glutamato se difunde hacia el citoplasma de la célula.

Patología

La hiperactividad de los transportadores de glutamato puede resultar en glutamato sináptico inadecuado y puede estar involucrado en la esquizofrenia y otras enfermedades mentales.

Durante procesos de lesión como la isquemia y la lesión cerebral traumática, la acción de los transportadores de glutamato puede fallar, lo que lleva a una acumulación tóxica de glutamato. De hecho, su actividad también puede revertirse debido a cantidades inadecuadas de trifosfato de adenosina para alimentar las bombas de ATPasa, lo que resulta en la pérdida del gradiente de iones electroquímicos. Dado que la dirección del transporte de glutamato depende del gradiente iónico, estos transportadores liberan glutamato en lugar de eliminarlo, lo que resulta en neurotoxicidad debido a la sobreactivación de los receptores de glutamato.

Se sospecha que la pérdida del transportador de glutamato EAAT2 dependiente de Na+ está asociada con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y el complejo de demencia ELA-parkinsonismo. . Además, la degeneración de las neuronas motoras en la enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica se ha relacionado con la pérdida de EAAT2 en los pacientes. cerebros y médula espinal.

La adicción a ciertas drogas adictivas (p. ej., cocaína, heroína, alcohol y nicotina) se correlaciona con una reducción persistente en la expresión de EAAT2 en el núcleo accumbens (NAcc); La expresión reducida de EAAT2 en esta región está implicada en un comportamiento adictivo de búsqueda de drogas. En particular, la desregulación a largo plazo de la neurotransmisión del glutamato en la NAcc de los adictos se asocia con un aumento en la vulnerabilidad a la recaída después de una nueva exposición a la droga adictiva o sus señales asociadas a la droga. Se han propuesto fármacos que ayudan a normalizar la expresión de EAAT2 en esta región, como la N-acetilcisteína, como terapia complementaria para el tratamiento de la adicción a la cocaína, la nicotina, el alcohol y otras drogas.

Véase también

  • Transportadores de dopamina
  • Transportadores norepinefrina
  • Transportes de serotonina
  • Receptores NMDA
  • Receptores AMPA
  • Receptores Kainate
  • Receptores de glutamato metabotrópico

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