Transglutaminasa tisular

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La transglutaminasa tisular (abreviada como tTG o TG2) es una enzima dependiente del calcio de 78 kDa (EC 2.3.2.13) de la familia de las γ-glutamiltransferasas de proteína-glutamina (o simplemente familia de las transglutaminasas). Al igual que otras transglutaminasas, reticula proteínas entre un grupo ε-amino de un residuo de lisina y un grupo γ-carboxamida de un residuo de glutamina, creando un enlace intermolecular o intramolecular que es altamente resistente a la proteólisis (degradación de proteínas). Además de su función de reticulación, la tTG cataliza otros tipos de reacciones, incluidas la desamidación, la unión/hidrolización de GTP y las actividades de isopeptidasa. A diferencia de otros miembros de la familia de las transglutaminasas, la tTG se puede encontrar tanto en el espacio intracelular como en el extracelular de varios tipos de tejidos y se encuentra en muchos órganos diferentes, incluidos el corazón, el hígado y el intestino delgado. La tTG intracelular es abundante en el citosol, pero también se pueden encontrar cantidades más pequeñas en el núcleo y las mitocondrias. Se cree que la tTG intracelular desempeña un papel importante en la apoptosis. En el espacio extracelular, la tTG se une a las proteínas de la matriz extracelular (ECM), uniéndose particularmente fuerte a la fibronectina. La tTG extracelular se ha relacionado con la adhesión celular, la estabilización de la ECM, la cicatrización de heridas, la señalización de receptores, la proliferación celular y la motilidad celular.

El tTG es el autoantígeno de la enfermedad celíaca, una enfermedad crónica en la que el consumo de gluten en la dieta provoca una respuesta inmunitaria patológica que provoca la inflamación del intestino delgado y la consiguiente atrofia de las vellosidades. También se lo ha relacionado con la fisiopatología de muchas otras enfermedades, entre ellas muchos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

Estructura

Gene

El gen tTG humano se encuentra en el cromosoma 20 (20q11.2-q12).

Proteína

TG2 es una enzima multifuncional que pertenece a las transglutaminasas que catalizan la reticulación de proteínas mediante enlaces isopeptídicos épsilon-(gamma-glutamil)lisina. De manera similar a otras transglutaminasas, tTG consta de un sitio de unión de GTP/GDP, un dominio catalítico, dos barriles beta y un sándwich beta. Las estructuras cristalinas de TG2 con GDP, GTP o ATP unidos han demostrado que estas formas de TG2 adoptan una conformación "cerrada", mientras que TG2 con el sitio activo ocupado por un péptido inhibidor imitador del gluten u otros inhibidores similares adopta una conformación "abierta". En la conformación abierta, los cuatro dominios de TG2 están dispuestos en una configuración extendida, lo que permite la actividad catalítica, mientras que en la conformación cerrada, los dos dominios C-terminales están plegados sobre el dominio central catalítico que incluye el residuo Cys-277. El dominio N-terminal solo muestra cambios estructurales menores entre las dos conformaciones diferentes.

Mecanismo

El mecanismo catalítico de la reticulación en la tTG humana implica el grupo tiol de un residuo de Cys en el sitio activo de la tTG. El grupo tiol ataca la carboxamida de un residuo de glutamina en la superficie de un sustrato proteico o peptídico, liberando amoníaco y produciendo un intermedio tioéster. El intermedio tioéster puede ser atacado entonces por la amina superficial de un segundo sustrato (normalmente de un residuo de lisina). El producto final de la reacción es un enlace isopeptídico estable entre los dos sustratos (es decir, reticulación). Alternativamente, el intermedio tioéster puede hidrolizarse, lo que da como resultado la conversión neta del residuo de glutamina en ácido glutámico (es decir, desamidación). Se cree que la desamidación de los residuos de glutamina catalizada por la tTG está vinculada a la respuesta inmunitaria patológica al gluten en la enfermedad celíaca. En la Figura 1 se proporciona un esquema de las reacciones de reticulación y desamidación.

reaction mechanism of tTG
Figure 1: Transamidation (crosslinking) and deamidation mechanisms of tissue transglutaminase

Reglamento

La expresión de tTG se regula a nivel transcripcional en función de complejas cascadas de señales. Una vez sintetizada, la mayor parte de la proteína se encuentra en el citoplasma, la membrana plasmática y la matriz extracelular, pero una pequeña fracción se transloca al núcleo, donde participa en el control de su propia expresión a través de la regulación de factores de transcripción.

La actividad de reticulación de la tTG requiere la unión de iones Ca2+. Múltiples Ca2+ pueden unirse a una sola molécula de tTG. Específicamente, la tTG se une a hasta 6 iones de calcio en 5 sitios de unión diferentes. Las mutaciones en estos sitios de unión que causan una menor afinidad por el calcio disminuyen la actividad de transglutaminasa de la enzima. Por el contrario, la unión de una molécula de GTP o GDP inhibe la actividad de reticulación de la enzima. Por lo tanto, la tTG intracelular es mayormente inactiva debido a la concentración relativamente alta de GTP/GDP y los bajos niveles de calcio dentro de la célula. Aunque se espera que la tTG extracelular sea activa debido a la baja concentración de nucleótidos de guanina y los altos niveles de calcio en el espacio extracelular, la evidencia ha demostrado que la tTG extracelular es mayormente inactiva. Estudios recientes sugieren que la tTG extracelular se mantiene inactiva por la formación de un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína vecinales, concretamente Cys 370 y Cys 371. Cuando se forma este enlace disulfuro, la enzima permanece en una confirmación abierta pero se vuelve catalíticamente inactiva. La oxidación/reducción del enlace disulfuro sirve como un tercer mecanismo regulador alostérico (junto con GTP/GDP y Ca2+) para la activación de la tTG. Se ha demostrado que la tiorredoxina-1 activa la tTG extracelular mediante la reducción del enlace disulfuro. Se puede formar otro enlace disulfuro en la tTG, entre los residuos Cys-230 y Cys-370. Si bien este enlace no existe en el estado nativo de la enzima, aparece cuando la enzima se inactiva mediante oxidación. La presencia de calcio protege contra la formación de ambos enlaces disulfuro, lo que hace que la enzima sea más resistente a la oxidación.

Figura 2: Residuos de Cystein relevantes en la actividad tTG. El vínculo disulfuro entre Cys 370 y Cys 371 se ha formado, por lo tanto la enzima está en una conformación activa. La distancia entre Cys 370 y Cys 230 es 11.3 Å. Cys 277 es el Cystein ubicado dentro del sitio activo de la enzima.

Estudios recientes han sugerido que el interferón-γ puede actuar como activador de la tTG extracelular en el intestino delgado; estos estudios tienen una implicación directa en la patogénesis de la enfermedad celíaca. Se ha demostrado que la activación de la tTG está acompañada de grandes cambios conformacionales, pasando de una conformación compacta (inactiva) a una conformación extendida (activa). (Ver Figura 3)

X-ray crystallography images of tissue transglutaminase in two different conformations
Figure 3: Compact (inactive) and extended (active) conformations of tTG

En la matriz extracelular, la TG2 se encuentra "desactivada", debido principalmente a la actividad oxidante de la proteína 57 del retículo endoplasmático (ERp57). Por lo tanto, la tTG está regulada alostéricamente por dos proteínas separadas, Erp57 y TRX-1. (Véase la Figura 4).

Gráfico 4: Las proteínas que regulan alostericamente TTG. En la izquierda Erp57 que oxida tTG y en la derecha TRX-1 que reduce tTG.

Función

La tTG se expresa de forma ubicua y está presente en varios compartimentos celulares, como el citosol, el núcleo y la membrana plasmática. Requiere calcio como cofactor para la actividad de transamidación. La transcripción aumenta con el ácido retinoico. Entre sus muchas funciones supuestas, parece desempeñar un papel en la cicatrización de heridas, la apoptosis y el desarrollo de la matriz extracelular, así como en la diferenciación y la adhesión celular. Se ha observado que la tTG puede tener una actividad muy diferente en diferentes tipos de células. Por ejemplo, en las neuronas, la tTG favorece la supervivencia de las células sometidas a una lesión, mientras que en los astrocitos la supresión de la expresión génica de la tTG es beneficiosa para la supervivencia celular.

Se cree que la tTG participa en la regulación del citoesqueleto mediante la reticulación de varias proteínas del citoesqueleto, entre ellas la miosina, la actina y la espectrina. Hay pruebas de que la tTG intracelular se reticula con la miosina. También se cree que la tTG puede estabilizar la estructura de las células moribundas durante la apoptosis mediante la polimerización de los componentes del citoesqueleto, evitando así la fuga de los contenidos celulares al espacio extracelular.

La tTG también tiene actividad GTPasa: en presencia de GTP, se ha sugerido que funciona como una proteína G que participa en los procesos de señalización. Además de su actividad transglutaminasa, se ha propuesto que la tTG también actúa como quinasa, proteína disulfuro isomerasa y deamidasa. Esta última actividad es importante en la desamidación de los péptidos de gliadina, por lo que desempeña un papel importante en la patología de la enfermedad celíaca.

La tTG también presenta actividad PDI (Proteína Disulfuro Isomerasa). Basándose en su actividad PDI, la tTG juega un papel importante en la regulación de la proteostasis, al catalizar la trimerización del HSF1 (Factor de Choque Térmico 1) y, por lo tanto, la respuesta del organismo al choque térmico. En ausencia de tTG, la respuesta al choque térmico se ve afectada ya que no se forma el trímero necesario.

Significado clínico

La tTG es la transglutaminasa más estudiada y se la ha asociado con muchas enfermedades. Sin embargo, ninguna de estas enfermedades está relacionada con una deficiencia enzimática. De hecho, hasta ahora no se ha atribuido ninguna enfermedad a la falta de actividad de la tTG y esto se ha comprobado mediante el estudio de ratones deficientes en tTG.

Enfermedad celíaca

La tTG es más conocida por su vínculo con la enfermedad celíaca. Se asoció por primera vez con la enfermedad celíaca en 1997, cuando se descubrió que la enzima era el antígeno reconocido por los anticuerpos específicos de la enfermedad celíaca. Los anticuerpos antitransglutaminasa dan lugar a una forma de sensibilidad al gluten en la que una respuesta celular a los glutenes de Triticeae que están reticulados con la tTG pueden estimular respuestas de células B específicas de la transglutaminasa que finalmente dan lugar a la producción de anticuerpos antitransglutaminasa IgA e IgG. La tTG desamida específicamente los residuos de glutamina creando epítopos que aumentan la afinidad de unión del péptido del gluten a las células T presentadoras de antígeno, lo que inicia una respuesta inmunitaria adaptativa.

Cáncer

Estudios recientes sugieren que la tTG también desempeña un papel en la inflamación y la biología tumoral. La expresión de tTG está elevada en múltiples tipos de células cancerosas y está implicada en la resistencia a los fármacos y la metástasis debido a su capacidad para promover la transición mesenquimal y propiedades similares a las de las células madre. En su forma unida a GTP, la tTG contribuye a la supervivencia de las células cancerosas y parece ser un impulsor del cáncer. La tTG está regulada positivamente en las células y tejidos cancerosos en muchos tipos de cáncer, incluidos la leucemia, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas y el cáncer de cuello uterino. Una mayor expresión de tTG también se correlaciona con mayores casos de metástasis, resistencia a la quimioterapia, menores tasas de supervivencia y, en general, un mal pronóstico. Las células cancerosas pueden eliminarse aumentando los niveles de calcio a través de la activación de la actividad de transamidación de tTG. Los ensayos preclínicos han demostrado ser prometedores en el uso de inhibidores de tTG como agentes terapéuticos contra el cáncer. Sin embargo, otros estudios han señalado que la actividad de transamidación de tTG podría estar relacionada con la inhibición de la invasividad de las células tumorales.

Otras enfermedades

Se cree que la tTG contribuye a varios trastornos neurodegenerativos, entre ellos las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, al afectar la transcripción, la diferenciación, la migración y la adhesión. Estas enfermedades neurológicas se caracterizan en parte por la agregación anormal de proteínas debido a la mayor actividad de reticulación de proteínas en el cerebro afectado. Además, se ha descubierto que proteínas específicas asociadas con estos trastornos son sustratos in vivo e in vitro de la tTG. Aunque la tTG se regula positivamente en las áreas del cerebro afectadas por la enfermedad de Huntington, un estudio reciente demostró que el aumento de los niveles de tTG no afecta la aparición y/o progresión de la enfermedad en ratones. Estudios recientes muestran que la tTG puede no estar involucrada en la EA, ya que los estudios muestran que está asociada con la lisis de eritrocitos y es una consecuencia de la enfermedad en lugar de una causa.

La tTG también se ha relacionado con la patogénesis de la fibrosis en varios órganos, incluidos los pulmones y los riñones. En concreto, en la fibrosis renal, la tTG contribuye a la estabilización y acumulación de la matriz extracelular, lo que afecta a la actividad del factor de crecimiento beta (TGF beta).

Diagnostico

La serología para anticuerpos anti-tTG ha reemplazado a las pruebas serológicas más antiguas (antiendomisio, antigliadina y antirreticulina) y tiene una gran sensibilidad (99%) y especificidad (>90%) para identificar la enfermedad celíaca. Los ensayos anti-tTG modernos se basan en una proteína recombinante humana como antígeno.

Terapéutica

El uso de tTG como una forma de pegamento quirúrgico todavía es experimental. También se está estudiando como atenuador de la metástasis en ciertos tumores. La tTG parece prometedora como posible diana terapéutica para tratar la fibrosis cardíaca, a través de la actividad de un inhibidor de tTG altamente selectivo. También se ha demostrado que los inhibidores de tTG inhiben la formación de inclusiones tóxicas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas. Esto indica que los inhibidores de tTG también podrían servir como una herramienta para mitigar la progresión de las enfermedades cerebrales relacionadas con tTG.

Interacciones

TG2 participa en interacciones tanto enzimáticas como no enzimáticas. Las interacciones enzimáticas se forman entre TG2 y sus proteínas sustrato que contienen los grupos donantes de glutamina y lisina en presencia de calcio. Se sabe que los sustratos de TG2 afectan la actividad de TG2, lo que le permite posteriormente ejecutar diversas funciones biológicas en la célula. Sin embargo, aún no se ha revelado la importancia de las interacciones no enzimáticas en la regulación de las actividades de TG2. Estudios recientes indican que las interacciones no enzimáticas desempeñan funciones fisiológicas y permiten diversas funciones de TG2 de una manera específica del contexto.

Mouse Mutant Alleles para Tgm2
Símbolo de marcador para Mouse Gene. Este símbolo es asignado al locus genómico por el MGI Tgm2
Mutant Mouse Embryonic Stem Cell Clones. Estas son las mutaciones específicas conocidas para este gen en un ratón. Tgm2tm1a(KOMP)Wtsi
Ejemplo de la estructura de alelos mutantes específicos para este gen
Molecular structure of Tgm2 region with inserted mutation sequence
Estas células de ES Mutant pueden ser estudiadas directamente o utilizadas para generar ratones con este gen noqueado. Estudio de estos ratones puede arrojar luz sobre la función de Tgm2: ver ratón Knockout

Erp57

La proteína 57 del retículo endoplasmático (Erp57) es una molécula chaperona que participa en la carga de péptidos en las moléculas del MHC de clase I en el retículo endoplasmático.

La transglutaminasa 2 (TG2) es una proteína que se expresa de forma ubicua (tanto intracelular como extracelular) y que posee múltiples modos de regulación postraduccional, incluido un enlace disulfuro alostérico entre Cys-370 y Cys-371 que vuelve inactiva a la enzima en la matriz extracelular.

La proteína 57 residente en el retículo endoplasmático (RE) (ERp57), una proteína del RE que promueve el plegamiento de proteínas nacientes y que también está presente en el entorno extracelular, tiene las características celulares y bioquímicas para inactivar TG2. Descubrimos que ERp57 se colocaliza con TG2 extracelular en células endoteliales de vena umbilical humana cultivadas (HUVEC). ERp57 oxidó TG2 con una constante de velocidad que fue 400-2000 veces mayor que la de los oxidantes de moléculas pequeñas antes mencionados. Además, su especificidad para TG2 también fue notablemente mayor que la de otras proteínas redox secretadas, incluidas la proteína disulfuro isomerasa (PDI), ERp72, TRX y la quiescina sulfhidrilo oxidasa 1 (QSOX1).

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  • Anticuerpos endomysial Archivado 2021-05-12 en la máquina Wayback
  • Una colección de sustratos y socios de interacción de TG2 es accesible en el TRANSDAB, una base de datos interactiva de sustrato de transglutaminase.
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