Transducción de señales

Representación simplificada de las principales vías de transducción de señales en mamíferos.

Transducción de señales es el proceso mediante el cual una señal química o física se transmite a través de una célula como una serie de eventos moleculares, más comúnmente la fosforilación de proteínas catalizada por proteínas quinasas, que finalmente da como resultado una respuesta celular.. Las proteínas encargadas de detectar estímulos se denominan generalmente receptores, aunque en algunos casos se utiliza el término sensor. Los cambios provocados por la unión de ligandos (o la detección de señales) en un receptor dan lugar a una cascada bioquímica, que es una cadena de eventos bioquímicos conocida como vía de señalización.

Cuando las vías de señalización interactúan entre sí, forman redes que permiten coordinar las respuestas celulares, a menudo mediante eventos de señalización combinatorios. A nivel molecular, tales respuestas incluyen cambios en la transcripción o traducción de genes y cambios postraduccionales y conformacionales en proteínas, así como cambios en su ubicación. Estos eventos moleculares son los mecanismos básicos que controlan el crecimiento celular, la proliferación, el metabolismo y muchos otros procesos. En los organismos multicelulares, las vías de transducción de señales regulan la comunicación celular en una amplia variedad de formas.

Cada componente (o nodo) de una vía de señalización se clasifica según el papel que desempeña con respecto al estímulo inicial. Los ligandos se denominan primeros mensajeros, mientras que los receptores son los transductores de señales, que luego activan los efectores primarios. Dichos efectores suelen ser proteínas y, a menudo, están vinculados a segundos mensajeros, que pueden activar efectores secundarios, y así sucesivamente. Dependiendo de la eficiencia de los nodos, se puede amplificar una señal (un concepto conocido como ganancia de señal), de modo que una molécula de señalización pueda generar una respuesta que involucre a cientos o millones de moléculas. Al igual que con otras señales, la transducción de señales biológicas se caracteriza por retraso, ruido, retroalimentación de señal y realimentación e interferencia, que puede variar desde insignificante hasta patológica. Con el advenimiento de la biología computacional, el análisis de las vías y redes de señalización se ha convertido en una herramienta esencial para comprender las funciones y enfermedades celulares, incluidos los mecanismos de reconexión de señalización que subyacen a las respuestas a la resistencia adquirida a los medicamentos.

Domino cascada es una analogía de vida diaria de la cascada de transducción de señales

Estímulos

La animación médica 3D sigue mostrando transducción de señal.

La base para la transducción de señales es la transformación de un determinado estímulo en una señal bioquímica. La naturaleza de dichos estímulos puede variar ampliamente, desde señales extracelulares, como la presencia de EGF, hasta eventos intracelulares, como el daño en el ADN que resulta del desgaste replicativo de los telómeros. Tradicionalmente, las señales que llegan al sistema nervioso central se clasifican como sentidos. Estos se transmiten de neurona a neurona en un proceso llamado transmisión sináptica. En los organismos multicelulares existen muchos otros mecanismos de transmisión de señales intercelulares, como los que gobiernan el desarrollo embrionario.

Ligandos

La mayoría de las vías de transducción de señales implican la unión de moléculas de señalización, conocidas como ligandos, a receptores que desencadenan eventos dentro de la célula. La unión de una molécula de señalización con un receptor provoca un cambio en la conformación del receptor, conocido como activación del receptor. La mayoría de los ligandos son moléculas solubles del medio extracelular que se unen a los receptores de la superficie celular. Estos incluyen factores de crecimiento, citocinas y neurotransmisores. Los componentes de la matriz extracelular, como la fibronectina y el hialuronano, también pueden unirse a dichos receptores (integrinas y CD44, respectivamente). Además, algunas moléculas, como las hormonas esteroides, son liposolubles y, por lo tanto, atraviesan la membrana plasmática para llegar a los receptores citoplasmáticos o nucleares. En el caso de los receptores de hormonas esteroides, su estimulación conduce a la unión a la región promotora de genes sensibles a esteroides.

No todas las clasificaciones de moléculas de señalización tienen en cuenta la naturaleza molecular de cada miembro de la clase. Por ejemplo, los odorantes pertenecen a una amplia gama de clases moleculares, al igual que los neurotransmisores, que varían en tamaño desde moléculas pequeñas como la dopamina hasta neuropéptidos como las endorfinas. Además, algunas moléculas pueden encajar en más de una clase, p. la epinefrina es un neurotransmisor cuando es secretada por el sistema nervioso central y una hormona cuando es secretada por la médula suprarrenal.

Algunos receptores como HER2 son capaces de activación independiente del ligando cuando se sobreexpresan o mutan. Esto conduce a la activación constitutiva de la vía, que puede o no ser anulada por mecanismos de compensación. En el caso de HER2, que actúa como socio de dimerización de otros EGFR, la activación constitutiva conduce a hiperproliferación y cáncer.

Fuerzas mecánicas

La prevalencia de las membranas basales en los tejidos de los eumetazoos significa que la mayoría de los tipos de células requieren unión para sobrevivir. Este requisito ha llevado al desarrollo de complejas vías de mecanotransducción, que permiten a las células detectar la rigidez del sustrato. Dicha señalización se orquesta principalmente en adherencias focales, regiones donde el citoesqueleto de actina unido a integrina detecta cambios y los transmite aguas abajo a través de YAP1. Las moléculas de adhesión celular dependientes de calcio, como las cadherinas y las selectinas, también pueden mediar en la mecanotransducción. Las formas especializadas de mecanotransducción dentro del sistema nervioso son responsables de la mecanosensación: audición, tacto, propiocepción y equilibrio.

Osmolaridad

El control celular y sistémico de la presión osmótica (la diferencia de osmolaridad entre el citosol y el medio extracelular) es fundamental para la homeostasis. Hay tres formas en que las células pueden detectar estímulos osmóticos: como cambios en el hacinamiento macromolecular, fuerza iónica y cambios en las propiedades de la membrana plasmática o el citoesqueleto (siendo este último una forma de mecanotransducción). Estos cambios son detectados por proteínas conocidas como osmosensores u osmorreceptores. En humanos, los osmosensores mejor caracterizados son los canales de potencial receptor transitorio presentes en el cilio primario de las células humanas. En levadura, la vía HOG ha sido ampliamente caracterizada.

Temperatura

La detección de la temperatura en las células se conoce como termocepción y está mediada principalmente por canales de potencial receptor transitorio. Además, las células animales contienen un mecanismo conservado para evitar que las altas temperaturas causen daño celular, la respuesta al choque térmico. Esta respuesta se desencadena cuando las altas temperaturas provocan la disociación de HSF1 inactivo de los complejos con las proteínas de choque térmico Hsp40/Hsp70 y Hsp90. Con la ayuda del ncRNA hsr1, HSF1 luego se trimeriza, se vuelve activo y aumenta la expresión de sus genes objetivo. Existen muchos otros mecanismos termosensoriales tanto en procariotas como en eucariotas.

Luz

En los mamíferos, la luz controla el sentido de la vista y el reloj circadiano al activar las proteínas sensibles a la luz en las células fotorreceptoras de la retina del ojo. En el caso de la visión, la rodopsina detecta la luz en los bastones y conos. En el caso del reloj circadiano, un fotopigmento diferente, la melanopsina, es responsable de detectar la luz en las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles.

Receptores

Los receptores se pueden dividir aproximadamente en dos clases principales: receptores intracelulares y extracelulares.

Receptores extracelulares

Los receptores extracelulares son proteínas transmembrana integrales y constituyen la mayoría de los receptores. Atraviesan la membrana plasmática de la célula, con una parte del receptor en el exterior de la célula y la otra en el interior. La transducción de señales se produce como resultado de la unión de un ligando a la región exterior del receptor (el ligando no atraviesa la membrana). La unión del ligando al receptor induce un cambio en la conformación de la parte interior del receptor, un proceso que a veces se denomina "activación del receptor". Esto da como resultado la activación de un dominio enzimático del receptor o la exposición de un sitio de unión para otras proteínas de señalización intracelular dentro de la célula, propagando finalmente la señal a través del citoplasma.

En las células eucariotas, la mayoría de las proteínas intracelulares activadas por una interacción ligando/receptor poseen una actividad enzimática; los ejemplos incluyen tirosina quinasa y fosfatasas. A menudo, tales enzimas están unidas covalentemente al receptor. Algunos de ellos crean segundos mensajeros como el AMP cíclico y el IP3, controlando este último la liberación de las reservas de calcio intracelular en el citoplasma. Otras proteínas activadas interactúan con proteínas adaptadoras que facilitan las interacciones de las proteínas de señalización y la coordinación de los complejos de señalización necesarios para responder a un estímulo particular. Las enzimas y las proteínas adaptadoras responden a varias moléculas de segundos mensajeros.

Muchas proteínas adaptadoras y enzimas activadas como parte de la transducción de señales poseen dominios proteicos especializados que se unen a moléculas mensajeras secundarias específicas. Por ejemplo, los iones de calcio se unen a los dominios de la mano EF de la calmodulina, lo que le permite unirse y activar la quinasa dependiente de calmodulina. PIP₃ y otros fosfoinosítidos hacen lo mismo con los dominios de homología de Pleckstrin de proteínas como la proteína quinasa AKT.

Receptores acoplados a proteína G

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una familia de proteínas transmembrana integrales que poseen siete dominios transmembrana y están unidos a una proteína G heterotrimérica. Con cerca de 800 miembros, esta es la familia más grande de proteínas de membrana y receptores en mamíferos. Contando todas las especies animales, suman más de 5000. Los GPCR de mamíferos se clasifican en 5 familias principales: similar a la rodopsina, similar a la secretina, glutamato metabotrópico, adhesión y encrespado/alisado, con algunos grupos de GPCR que son difíciles de clasificar debido a la baja similitud de secuencia, p. receptores vomeronasales. Existen otras clases en eucariotas, como los receptores de AMP cíclico Dictyostelium y los receptores de feromonas de apareamiento fúngico.

La transducción de señales por un GPCR comienza con una proteína G inactiva acoplada al receptor; la proteína G existe como un heterotrímero que consta de subunidades Gα, Gβ y Gγ. Una vez que el GPCR reconoce un ligando, la conformación del receptor cambia para activar la proteína G, lo que hace que Gα se una a una molécula de GTP y se disocie de las otras dos subunidades de proteína G. La disociación expone sitios en las subunidades que pueden interactuar con otras moléculas. Las subunidades de proteína G activadas se separan del receptor e inician la señalización de muchas proteínas efectoras aguas abajo, como fosfolipasas y canales iónicos, lo que permite la liberación de moléculas de segundo mensajero. La fuerza total de la amplificación de la señal por un GPCR está determinada por la vida útil del complejo ligando-receptor y del complejo receptor-proteína efectora y el tiempo de desactivación del receptor activado y los efectores a través de la actividad enzimática intrínseca; p.ej. a través de la fosforilación de la proteína quinasa o la internalización dependiente de b-arrestina.

Se realizó un estudio en el que se insertó una mutación puntual en el gen que codifica el receptor de quimiocinas CXCR2; las células mutadas sufrieron una transformación maligna debido a la expresión de CXCR2 en una conformación activa a pesar de la ausencia de unión a quimioquinas. Esto significaba que los receptores de quimiocinas pueden contribuir al desarrollo del cáncer.

Proteína cinasas específicas de tirosina, Ser/Thr e histidina

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son proteínas transmembrana con un dominio quinasa intracelular y un dominio extracelular que se une a ligandos; los ejemplos incluyen receptores de factores de crecimiento tales como el receptor de insulina. Para realizar la transducción de señales, los RTK necesitan formar dímeros en la membrana plasmática; el dímero se estabiliza mediante ligandos que se unen al receptor. La interacción entre los dominios citoplasmáticos estimula la autofosforilación de los residuos de tirosina dentro de los dominios quinasa intracelulares de los RTK, lo que provoca cambios conformacionales. Posteriormente a esto, los receptores' Los dominios de quinasa se activan, iniciando cascadas de señalización de fosforilación de moléculas citoplasmáticas aguas abajo que facilitan varios procesos celulares, como la diferenciación celular y el metabolismo. Muchas proteínas quinasas Ser/Thr y de especificidad dual son importantes para la transducción de señales, ya sea actuando aguas abajo de [tirosina quinasas receptoras], o como versiones incrustadas en membrana o solubles en células por derecho propio. El proceso de transducción de señales involucra alrededor de 560 proteínas quinasas y pseudoquinasas conocidas, codificadas por el kinoma humano.

Como es el caso de los GPCR, las proteínas que se unen a GTP juegan un papel importante en la transducción de señales desde el RTK activado hacia la célula. En este caso, las proteínas G son miembros de las familias Ras, Rho y Raf, denominadas colectivamente proteínas G pequeñas. Actúan como interruptores moleculares generalmente unidos a las membranas por grupos isoprenilo unidos a sus extremos carboxilo. Tras la activación, asignan proteínas a subdominios de membrana específicos donde participan en la señalización. Los RTK activados, a su vez, activan proteínas G pequeñas que activan factores de intercambio de nucleótidos de guanina como SOS1. Una vez activados, estos factores de intercambio pueden activar más proteínas G pequeñas, amplificando así la señal inicial del receptor. La mutación de ciertos genes RTK, como ocurre con los GPCR, puede dar como resultado la expresión de receptores que existen en un estado constitutivamente activado; dichos genes mutados pueden actuar como oncogenes.

Las proteínas quinasas específicas de histidina son estructuralmente distintas de otras proteínas quinasas y se encuentran en procariotas, hongos y plantas como parte de un mecanismo de transducción de señales de dos componentes: primero se agrega un grupo fosfato del ATP a un residuo de histidina dentro del quinasa, luego se transfiere a un residuo de aspartato en un dominio receptor en una proteína diferente o en la propia cinasa, activando así el residuo de aspartato.

Integrinas

Una visión general de la transducción de señal mediada por integrinos, adaptada de Hehlgens et al. (2007).

Las integrinas son producidas por una amplia variedad de células; desempeñan un papel en la unión celular a otras células ya la matriz extracelular y en la transducción de señales de los componentes de la matriz extracelular, como la fibronectina y el colágeno. La unión del ligando al dominio extracelular de las integrinas cambia la conformación de la proteína, agrupándola en la membrana celular para iniciar la transducción de señales. Las integrinas carecen de actividad quinasa; por lo tanto, la transducción de señales mediada por integrinas se logra a través de una variedad de proteínas quinasas intracelulares y moléculas adaptadoras, siendo el principal coordinador la quinasa ligada a integrinas. Como se muestra en la imagen adyacente, la señalización cooperativa de integrina-RTK determina el momento de la supervivencia celular, la apoptosis, la proliferación y la diferenciación.

Existen diferencias importantes entre la señalización de integrinas en las células sanguíneas circulantes y las células no circulantes, como las células epiteliales; las integrinas de las células circulantes normalmente están inactivas. Por ejemplo, las integrinas de la membrana celular en los leucocitos circulantes se mantienen en un estado inactivo para evitar la unión de las células epiteliales; se activan sólo en respuesta a estímulos como los recibidos en el sitio de una respuesta inflamatoria. De manera similar, las integrinas de la membrana celular de las plaquetas circulantes normalmente se mantienen inactivas para evitar la trombosis. Las células epiteliales (que no circulan) normalmente tienen integrinas activas en su membrana celular, lo que ayuda a mantener su adhesión estable a las células estromales subyacentes que proporcionan señales para mantener el funcionamiento normal.

En plantas, no hay receptores de integrina de buena fe identificados hasta la fecha; sin embargo, se propusieron varias proteínas similares a integrinas basadas en la homología estructural con los receptores de metazoos. Las plantas contienen quinasas unidas a integrinas que son muy similares en su estructura primaria a las ILK animales. En la planta modelo experimental Arabidopsis thaliana, se ha demostrado que uno de los genes de la quinasa ligada a la integrina, ILK1, es un elemento fundamental en la respuesta inmunitaria de la planta a las moléculas señalizadoras de patógenos bacterianos y sensibilidad de las plantas a la sal y al estrés osmótico. La proteína ILK1 interactúa con el transportador de potasio de alta afinidad HAK5 y con el sensor de calcio CML9.

Receptores tipo Toll

Cuando se activan, los receptores tipo toll (TLR) toman moléculas adaptadoras dentro del citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras están involucradas en la señalización, que son Myd88, TIRAP, TRIF y TRAM. Estos adaptadores activan otras moléculas intracelulares como IRAK1, IRAK4, TBK1 e IKKi que amplifican la señal, lo que eventualmente conduce a la inducción o supresión de genes que provocan ciertas respuestas. Miles de genes son activados por la señalización de TLR, lo que implica que este método constituye una puerta de entrada importante para la modulación de genes.

Canales iónicos controlados por ligandos

Un canal iónico activado por ligando, al unirse con un ligando, cambia de conformación para abrir un canal en la membrana celular a través del cual pueden pasar las señales de transmisión de iones. Un ejemplo de este mecanismo se encuentra en la célula receptora de una sinapsis neural. La entrada de iones que se produce en respuesta a la apertura de estos canales induce potenciales de acción, como los que viajan a lo largo de los nervios, al despolarizar la membrana de las células postsinápticas, lo que da como resultado la apertura de canales iónicos dependientes de voltaje.

Un ejemplo de un ion permitido en la célula durante la apertura de un canal de iones controlado por ligando es Ca²⁺; actúa como segundo mensajero iniciando cascadas de transducción de señales y alterando la fisiología de la célula que responde. Esto da como resultado la amplificación de la respuesta sináptica entre las células sinápticas al remodelar las espinas dendríticas involucradas en la sinapsis.

Receptores intracelulares

Los receptores intracelulares, como los receptores nucleares y los receptores citoplasmáticos, son proteínas solubles localizadas dentro de sus áreas respectivas. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas no polares como las hormonas esteroides testosterona y progesterona y derivados de las vitaminas A y D. Para iniciar la transducción de señales, el ligando debe atravesar la membrana plasmática por difusión pasiva. Al unirse al receptor, los ligandos pasan a través de la membrana nuclear hacia el núcleo, alterando la expresión génica.

Los receptores nucleares activados se adhieren al ADN en secuencias de elementos sensibles a hormonas (HRE) específicas del receptor, ubicadas en la región promotora de los genes activados por el complejo hormona-receptor. Debido a que permiten la transcripción de genes, se les llama alternativamente inductores de la expresión génica. Todas las hormonas que actúan por regulación de la expresión génica tienen dos consecuencias en su mecanismo de acción; sus efectos se producen después de un largo período de tiempo característico y sus efectos persisten durante otro largo período de tiempo, incluso después de que su concentración se haya reducido a cero, debido a una rotación relativamente lenta de la mayoría de las enzimas y proteínas que desactivarían o terminarían el ligando unión al receptor.

Los receptores nucleicos tienen dominios de unión al ADN que contienen dedos de zinc y un dominio de unión al ligando; los dedos de zinc estabilizan la unión del ADN sosteniendo su columna vertebral de fosfato. Las secuencias de ADN que coinciden con el receptor suelen ser repeticiones hexámeras de cualquier tipo; las secuencias son similares pero su orientación y distancia las diferencian. El dominio de unión al ligando también es responsable de la dimerización de los receptores nucleicos antes de la unión y proporciona estructuras para la transactivación que se utiliza para la comunicación con el aparato de traducción.

Los receptores de esteroides son una subclase de receptores nucleares ubicados principalmente dentro del citosol. En ausencia de esteroides, se asocian en un complejo aporreceptor que contiene chaperonas o proteínas de choque térmico (HSP). Las HSP son necesarias para activar el receptor ayudando a la proteína a plegarse de manera que la secuencia señal que permite su paso al núcleo sea accesible. Los receptores de esteroides, por otro lado, pueden ser represivos en la expresión génica cuando su dominio de transactivación está oculto. La actividad del receptor puede mejorarse mediante la fosforilación de los residuos de serina en su terminal N como resultado de otra vía de transducción de señales, un proceso llamado diafonía.

Los receptores de ácido retinoico son otro subconjunto de receptores nucleares. Pueden ser activados por un ligando sintetizado endocrino que ingresó a la célula por difusión, un ligando sintetizado a partir de un precursor como el retinol llevado a la célula a través del torrente sanguíneo o un ligando sintetizado completamente intracelularmente como la prostaglandina. Estos receptores se encuentran en el núcleo y no se acompañan de HSP. Reprimen su gen uniéndose a su secuencia de ADN específica cuando ningún ligando se une a ellos, y viceversa.

Ciertos receptores intracelulares del sistema inmunitario son receptores citoplasmáticos; Los receptores similares a NOD (NLR) identificados recientemente residen en el citoplasma de algunas células eucariotas e interactúan con ligandos utilizando un motivo de repetición rico en leucina (LRR) similar a los TLR. Algunas de estas moléculas, como NOD2, interactúan con la quinasa RIP2 que activa la señalización de NF-κB, mientras que otras, como NALP3, interactúan con caspasas inflamatorias e inician el procesamiento de citocinas particulares como la interleucina-1β.

Segundo mensajero

Los primeros mensajeros son las moléculas de señalización (hormonas, neurotransmisores y agentes paracrinos/autocrinos) que llegan a la célula desde el líquido extracelular y se unen a sus receptores específicos. Los segundos mensajeros son las sustancias que ingresan al citoplasma y actúan dentro de la célula para desencadenar una respuesta. En esencia, los segundos mensajeros sirven como relés químicos desde la membrana plasmática hasta el citoplasma, realizando así la transducción de señales intracelulares.

Calcio

La liberación de iones de calcio desde el retículo endoplásmico hacia el citosol da como resultado su unión a proteínas de señalización que luego se activan; luego es secuestrado en el retículo endoplásmico liso y las mitocondrias. Dos proteínas combinadas de receptor/canal iónico controlan el transporte de calcio: el receptor InsP3 que transporta calcio tras la interacción con trifosfato de inositol en su lado citosólico; y el receptor de rianodina llamado así por el alcaloide rianodina, similar al receptor InsP₃ pero con un mecanismo de retroalimentación que libera más calcio al unirse a él. La naturaleza del calcio en el citosol significa que está activo solo por un tiempo muy corto, lo que significa que su concentración en estado libre es muy baja y se une principalmente a moléculas de orgánulos como la calreticulina cuando está inactivo.

El calcio se usa en muchos procesos, incluida la contracción muscular, la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas y la migración celular. Las tres vías principales que conducen a su activación son las vías GPCR, las vías RTK y los canales iónicos controlados; regula las proteínas ya sea directamente o uniéndose a una enzima.

Mensajeras lipídicas

Las moléculas lipofílicas de segundos mensajeros se derivan de los lípidos que residen en las membranas celulares; las enzimas estimuladas por los receptores activados activan los lípidos modificándolos. Los ejemplos incluyen diacilglicerol y ceramida, el primero requerido para la activación de la proteína quinasa C.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) actúa como segundo mensajero porque es un radical libre que puede difundirse a través de la membrana plasmática y afectar a las células cercanas. Se sintetiza a partir de arginina y oxígeno por la NO sintasa y funciona a través de la activación de la guanilil ciclasa soluble, que cuando se activa produce otro segundo mensajero, cGMP. El NO también puede actuar mediante la modificación covalente de proteínas o sus cofactores metálicos; algunos tienen un mecanismo redox y son reversibles. Es tóxico en altas concentraciones y causa daño durante un accidente cerebrovascular, pero es la causa de muchas otras funciones como la relajación de los vasos sanguíneos, la apoptosis y la erección del pene.

Señalización redox

Además del óxido nítrico, otras especies activadas electrónicamente también son agentes transductores de señales en un proceso llamado señalización redox. Los ejemplos incluyen superóxido, peróxido de hidrógeno, monóxido de carbono y sulfuro de hidrógeno. La señalización redox también incluye la modulación activa de flujos electrónicos en macromoléculas biológicas semiconductoras.

Respuestas celulares

Las activaciones de genes y las alteraciones del metabolismo son ejemplos de respuestas celulares a la estimulación extracelular que requieren transducción de señales. La activación de genes conduce a más efectos celulares, ya que los productos de los genes que responden incluyen instigadores de la activación; los factores de transcripción producidos como resultado de una cascada de transducción de señales pueden activar aún más genes. Por lo tanto, un estímulo inicial puede desencadenar la expresión de una gran cantidad de genes, lo que lleva a eventos fisiológicos como el aumento de la captación de glucosa del torrente sanguíneo y la migración de neutrófilos a los sitios de infección. El conjunto de genes y su orden de activación ante determinados estímulos se denomina programa genético.

Las células de mamíferos requieren estimulación para la división celular y la supervivencia; en ausencia del factor de crecimiento, se produce la apoptosis. Estos requisitos de estimulación extracelular son necesarios para controlar el comportamiento celular en organismos unicelulares y multicelulares; Las vías de transducción de señales se perciben como tan centrales en los procesos biológicos que un gran número de enfermedades se atribuyen a su desregulación. Tres señales básicas determinan el crecimiento celular:

• Estimulador (factores de crecimiento)
  • Respuesta dependiente de la transcripción
    Por ejemplo, los esteroides actúan directamente como factor de transcripción (da respuesta lenta, como factor de transcripción debe atar el ADN, que necesita ser transcrito. El ARNM producido necesita ser traducido, y la proteína/peptida producida puede someterse a modificación posttranslacional (PTM)
  • Respuesta independiente de transcripción
    Por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) une el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que causa la dimerización y autofosforilación del EGFR, que a su vez activa la vía de señalización intracelular.
• Inhibitorio (contáctese con las celdas)
• Interacciones permisivas (celular-matrix)

La combinación de estas señales se integra en una maquinaria citoplasmática alterada que conduce a un comportamiento celular alterado.

Vías principales

Cómo leer diagramas de transducción de señales, qué significa flecha normal y flecha plana.

Elementos de la red de cascada de transducción de señales

A continuación se presentan algunas de las principales vías de señalización, que demuestran cómo los ligandos que se unen a sus receptores pueden afectar a los segundos mensajeros y, finalmente, producir respuestas celulares alteradas.

• MAPK/ERK pathway: Una vía que combina respuestas intracelulares a la unión de factores de crecimiento a los receptores de superficie celular. Esta vía es muy compleja e incluye muchos componentes de proteínas. En muchos tipos de células, la activación de esta vía promueve la división celular, y muchas formas de cáncer se asocian con aberraciones en ella.
• ruta dependiente de cAMP: En humanos, el cAMP funciona activando la kinasa de proteína A (PKA, cAMP-dependiente de la proteína kinase) (ver imagen), y, por lo tanto, otros efectos dependen principalmente de la cinasa de proteína dependiente del cAMP, que varían según el tipo de célula.
• IP3/DAG pathway: PLC cubre el fosfolípido fosfatidylinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), produciendo glicerol diacílico (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP)₃). DAG permanece vinculado a la membrana, y IP₃ se libera como una estructura soluble en el citosol. IP₃ luego difunde a través del citosol para unirse a los receptores IP3, canales de calcio en particular en el reticulum endoplasmático (ER). Estos canales son específicos para el calcio y permiten el paso de sólo calcio para pasar. Esto hace que la concentración citosolica del Calcio aumente, causando una cascada de cambios y actividad intracelulares. Además, el calcio y el DAG juntos trabajan para activar PKC, que va a fosforilar otras moléculas, lo que conduce a la actividad celular alterada. Los efectos finales incluyen gusto, depresión maníaca, promoción tumoral, etc.

Historia

Occurrence of the term "signal transduction" in MEDLINE-indexed papers since 1977

La primera noción de transducción de señales se remonta a 1855, cuando Claude Bernard propuso que las glándulas sin conductos, como el bazo, la tiroides y las glándulas suprarrenales, eran responsables de la liberación de "secreciones internas" con efectos fisiológicos. Las "secreciones" de Bernard más tarde se denominaron "hormonas" por Ernest Starling en 1905. Junto con William Bayliss, Starling había descubierto la secretina en 1902. Aunque en los años siguientes se descubrieron muchas otras hormonas, sobre todo la insulina, los mecanismos seguían siendo en gran parte desconocidos.

El descubrimiento del factor de crecimiento nervioso por Rita Levi-Montalcini en 1954, y el factor de crecimiento epidérmico por Stanley Cohen en 1962, condujo a conocimientos más detallados sobre la base molecular de la señalización celular, en particular los factores de crecimiento. Su trabajo, junto con el descubrimiento del AMP cíclico de Earl Wilbur Sutherland en 1956, impulsó la redefinición de la señalización endocrina para incluir solo la señalización de las glándulas, mientras que los términos autocrino y paracrino comenzaron a usarse. Sutherland recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971, mientras que Levi-Montalcini y Cohen lo compartieron en 1986.

En 1970, Martin Rodbell examinó los efectos del glucagón en el receptor de la membrana celular del hígado de una rata. Observó que el trifosfato de guanosina desasociaba el glucagón de este receptor y estimulaba la proteína G, lo que influía fuertemente en el metabolismo celular. Así, dedujo que la proteína G es un transductor que acepta moléculas de glucagón y afecta a la célula. Por ello, compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1994 con Alfred G. Gilman. Por lo tanto, la caracterización de RTK y GPCR condujo a la formulación del concepto de "transducción de señales", una palabra que se utilizó por primera vez en 1972. Algunos de los primeros artículos usaban los términos transmisión de señales y < i>transducción sensorial. En 2007, se publicaron un total de 48.377 artículos científicos, incluidos 11.211 artículos de revisión, sobre el tema. El término apareció por primera vez en el título de un artículo en 1979. El uso generalizado del término se remonta a un artículo de revisión de 1980 de Rodbell: Los artículos de investigación centrados en la transducción de señales aparecieron por primera vez en grandes cantidades a fines de los años ochenta y principios de los noventa.

Transducción de señales en Inmunología

El propósito de esta sección es describir brevemente algunos desarrollos en inmunología en las décadas de 1960 y 1970, relevantes para las etapas iniciales de la transducción de señales transmembrana, y cómo afectaron nuestra comprensión de la inmunología y, en última instancia, de otras áreas de la biología celular.

Los eventos relevantes comienzan con la secuenciación de las cadenas ligeras de la proteína del mieloma, que se encuentran en abundancia en la orina de las personas con mieloma múltiple. Los experimentos bioquímicos revelaron que estas denominadas proteínas de Bence Jones constaban de 2 dominios discretos, uno que variaba de una molécula a la siguiente (el dominio V) y otro que no (el dominio Fc o la región cristalizable de fragmentos). Un análisis de múltiples secuencias de la región V realizado por Wu y Kabat identificó ubicaciones dentro de la región V que eran hipervariables y que, según su hipótesis, se combinaron en la proteína plegada para formar el sitio de reconocimiento del antígeno. Por lo tanto, en un tiempo relativamente corto se desarrolló un modelo plausible para la base molecular de la especificidad inmunológica y para la mediación de la función biológica a través del dominio Fc. Pronto siguió la cristalización de una molécula de IgG), lo que confirma las inferencias basadas en la secuenciación y proporciona una comprensión de la especificidad inmunológica al más alto nivel de resolución.

La importancia biológica de estos desarrollos se encapsuló en la teoría de la selección clonal que sostiene que una célula B tiene en su superficie receptores de inmunoglobulina cuyo sitio de unión al antígeno es idéntico al de los anticuerpos que secreta la célula cuando encuentra una antígeno, y más específicamente un clon de células B particular, secreta anticuerpos con secuencias idénticas. La pieza final de la historia, el modelo de mosaico fluido de la membrana plasmática proporcionó todos los ingredientes para un nuevo modelo para el inicio de la transducción de señales; a saber, dimerización del receptor.

Los primeros indicios de esto fueron obtenidos por Becker et al., quienes demostraron que la medida en que los basófilos humanos, para los cuales la inmunoglobulina E bivalente (IgE) funciona como un receptor de superficie, se desgranulan, depende de la concentración de anticuerpos anti IgE a los que están expuestos y da como resultado una redistribución de las moléculas de la superficie, que está ausente cuando se usa un ligando monovalente. La última observación fue consistente con hallazgos anteriores de Fanger et al. Estas observaciones vincularon una respuesta biológica a eventos y detalles estructurales de moléculas en la superficie celular. Pronto se desarrolló una preponderancia de evidencia de que la dimerización del receptor inicia respuestas (revisadas en) en una variedad de tipos de células, incluidas las células B.

Tales observaciones llevaron a una serie de desarrollos teóricos (matemáticos). El primero de ellos fue un modelo simple propuesto por Bell que resolvió una aparente paradoja: el agrupamiento forma redes estables; es decir, la unión es esencialmente irreversible, mientras que las afinidades de los anticuerpos secretados por las células B aumentan a medida que avanza la respuesta inmunitaria. DeLisi y Perelson desarrollaron una teoría de la dinámica de la agrupación de la superficie celular en las membranas de los linfocitos, quienes encontraron la distribución del tamaño de las agrupaciones en función del tiempo y su dependencia de la afinidad y la valencia del ligando. Goldstein y Sobotka y sus colaboradores desarrollaron teorías posteriores para los basófilos y los mastocitos, todas dirigidas al análisis de los patrones de respuesta a la dosis de las células inmunitarias y sus correlatos biológicos. Para una revisión reciente de la agrupación en sistemas inmunológicos, consulte.

La unión del ligando a los receptores de la superficie celular también es fundamental para la motilidad, un fenómeno que se comprende mejor en los organismos unicelulares. Un ejemplo es una detección y respuesta a gradientes de concentración por parte de bacterias, la teoría matemática clásica que aparece en. Se puede encontrar una cuenta reciente en