Toxina botulínica

toxina botulínica, o neurotoxina botulínica (BoNT), es una proteína neurotóxica producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas. Impide la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones del axón en la unión neuromuscular, lo que provoca parálisis flácida. La toxina causa la enfermedad botulismo. La toxina también se usa comercialmente con fines médicos y cosméticos.

Los siete tipos principales de toxina botulínica se denominan tipos A a G (A, B, C1, C2, D, E, F y G). Ocasionalmente se encuentran nuevos tipos. Los tipos A y B son capaces de causar enfermedades en humanos y también se usan comercial y médicamente. Los tipos C–G son menos comunes; los tipos E y F pueden causar enfermedades en humanos, mientras que los otros tipos causan enfermedades en otros animales.

Las toxinas botulínicas se encuentran entre las toxinas más potentes que se conocen. La intoxicación puede ocurrir naturalmente como resultado de una herida o una infección intestinal o por la ingestión de la toxina formada en los alimentos. La dosis letal humana estimada de la toxina tipo A es de 1,3–2,1 ng/kg por vía intravenosa o intramuscular, 10–13 ng/kg cuando se inhala, o 1000 ng/kg cuando se ingiere. Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox (onabotulinumtoxinA), Dysport/Azzalure (abobotulinumtoxinA), Letybo (letibotulinumtoxinA), Myobloc (rimabotulinumtoxinB), Xeomin/Bocouture (incobotulinumtoxinA) y Jeuveau (prabotulinumtoxinA).

Usos médicos

La toxina botulínica se usa para tratar una serie de indicaciones terapéuticas, muchas de las cuales no forman parte de la etiqueta del medicamento aprobado.

Espasticidad muscular

La toxina botulínica se usa para tratar una serie de trastornos caracterizados por un movimiento muscular hiperactivo, que incluyen parálisis cerebral, espasticidad posterior a un accidente cerebrovascular, espasticidad posterior a una lesión de la médula espinal, espasmos de la cabeza y el cuello, párpados, vagina, extremidades, mandíbula, y cuerdas vocales. De manera similar, la toxina botulínica se usa para relajar la tensión de los músculos, incluidos los del esófago, la mandíbula, el tracto urinario inferior y la vejiga, o la tensión del ano que puede exacerbar la fisura anal. La toxina botulínica parece ser eficaz para la vejiga hiperactiva refractaria.

Otros trastornos musculares

El estrabismo, también conocido como alineación incorrecta de los ojos, es causado por desequilibrios en las acciones de los músculos que giran los ojos. A veces, esta afección se puede aliviar debilitando un músculo que tira con demasiada fuerza o tira contra uno que ha sido debilitado por una enfermedad o un traumatismo. Los músculos debilitados por la inyección de toxina se recuperan de la parálisis después de varios meses, por lo que parece que es necesario repetir la inyección, pero los músculos se adaptan a la longitud a la que se mantienen crónicamente, de modo que si un músculo paralizado es estirado por su antagonista, se alarga., mientras que el antagonista se acorta, produciendo un efecto permanente. Si la visión binocular es buena, el mecanismo cerebral de fusión motora, que alinea los ojos en un objetivo visible para ambos, puede estabilizar la alineación corregida.

En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento de la restricción del movimiento del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos.

En julio de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. aprobó la inyección de abobotulinumtoxinA (Dysport) para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos a partir de los dos años de edad. La abobotulinumtoxinA es la primera y única toxina botulínica aprobada por la FDA para el tratamiento de la espasticidad pediátrica de las extremidades inferiores. En los EE. UU., la FDA aprueba el texto de las etiquetas de los medicamentos recetados y para qué condiciones médicas el fabricante del medicamento puede vender el medicamento. Sin embargo, los prescriptores pueden prescribirlos libremente para cualquier condición que deseen, también conocido como uso no indicado en la etiqueta. Las toxinas botulínicas se han utilizado fuera de etiqueta para varias afecciones pediátricas, incluida la esotropía infantil.

Sudoración excesiva

La abobotulinumtoxinA ha sido aprobada para el tratamiento de la sudoración excesiva en las axilas de causa desconocida, que no puede controlarse con agentes tópicos.

Migraña

En 2010, la FDA aprobó las inyecciones intramusculares de toxina botulínica para el tratamiento profiláctico de la migraña crónica.

Indicaciones cosméticas

Botulinum toxin being injected in the human face

En aplicaciones cosméticas, la toxina botulínica se considera relativamente segura y eficaz para la reducción de las arrugas faciales, especialmente en el tercio superior de la cara. Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox Cosmetic/Vistabel de Allergan, Dysport/Azzalure de Galderma e Ipsen, Xeomin/Bocouture de Merz, Jeuveau/Nuceiva de Evolus, fabricado por Daewoong en Corea del Sur. Los efectos de las inyecciones de toxina botulínica para las líneas glabelares (las líneas '11' entre los ojos) generalmente duran de dos a cuatro meses y, en algunos casos, dependen del producto, y algunos pacientes experimentan una duración más prolongada de efecto de hasta 6 meses o más. La inyección de toxina botulínica en los músculos debajo de las arrugas faciales provoca la relajación de esos músculos, lo que da como resultado el alisado de la piel que los recubre. El alisado de las arrugas suele ser visible de tres a cinco días después de la inyección, con un efecto máximo típicamente una semana después de la inyección. Los músculos se pueden tratar repetidamente para mantener la apariencia suave.

La daxibotulinumtoxinA (Daxxify) se usa para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas glabelares (cejas) de moderadas a severas. La daxibotulinumtoxina A es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueante neuromuscular.

Otro

La toxina botulínica también se usa para tratar trastornos de nervios hiperactivos, como sudoración excesiva, dolor neuropático y algunos síntomas de alergia. Además de estos usos, se está evaluando la toxina botulínica para su uso en el tratamiento del dolor crónico. Los estudios muestran que la toxina botulínica se puede inyectar en las articulaciones artríticas del hombro para reducir el dolor crónico y mejorar el rango de movimiento. El uso de la toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro en la musculatura de los miembros superiores e inferiores.

Efectos secundarios

Si bien la toxina botulínica generalmente se considera segura en un entorno clínico, pueden ocurrir efectos secundarios graves por su uso. Lo más común es que la toxina botulínica se inyecte en el grupo de músculos equivocado o se propague con el tiempo desde el lugar de la inyección, lo que provoca una parálisis temporal de los músculos no deseados.

Los efectos secundarios del uso cosmético generalmente resultan de la parálisis no deseada de los músculos faciales. Estos incluyen parálisis facial parcial, debilidad muscular y dificultad para tragar. Sin embargo, los efectos secundarios no se limitan a la parálisis directa y también pueden incluir dolores de cabeza, síntomas similares a los de la gripe y reacciones alérgicas. Así como los tratamientos cosméticos solo duran varios meses, los efectos secundarios de la parálisis pueden tener la misma duración. Al menos en algunos casos, se informa que estos efectos se disipan en las semanas posteriores al tratamiento. Los hematomas en el lugar de la inyección no son un efecto secundario de la toxina, sino del modo de administración, y se informa que se pueden prevenir si el médico aplica presión en el lugar de la inyección; cuando ocurre, se informa que en casos específicos dura de 7 a 11 días. Al inyectar el músculo masetero de la mandíbula, la pérdida de la función muscular puede resultar en una pérdida o reducción de la capacidad para masticar alimentos sólidos. Con dosis altas continuas, los músculos pueden atrofiarse o perder fuerza; la investigación ha demostrado que esos músculos se reconstruyen después de un descanso de Botox.

Los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser mucho más variados según el lugar de la inyección y la dosis de toxina inyectada. En general, los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser más graves que los que surgen durante el uso cosmético. Estos pueden surgir de la parálisis de grupos musculares críticos y pueden incluir arritmia, ataque cardíaco y, en algunos casos, convulsiones, paro respiratorio y muerte. Además, los efectos secundarios comunes en el uso cosmético también son comunes en el uso terapéutico, incluidos problemas para tragar, debilidad muscular, reacciones alérgicas y síndromes similares a los de la gripe.

En respuesta a la aparición de estos efectos secundarios, en 2008, la FDA notificó al público los peligros potenciales de la toxina botulínica como agente terapéutico. Es decir, la toxina puede propagarse a áreas distantes del lugar de la inyección y paralizar grupos musculares no deseados, especialmente cuando se usa para tratar la espasticidad muscular en niños tratados por parálisis cerebral. En 2009, la FDA anunció que se agregarían recuadros de advertencia a los productos de toxina botulínica disponibles, advirtiendo sobre su capacidad de propagarse desde el lugar de la inyección. Sin embargo, se ha demostrado que el uso clínico de la toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro con efectos secundarios mínimos. Además, la FDA anunció cambios de nombre a varios productos de toxina botulínica, para enfatizar que los productos no son intercambiables y requieren diferentes dosis para un uso adecuado. Botox y Botox Cosmetic recibieron el nombre genérico de onabotulinumtoxinA, Myobloc como rimabotulinumtoxinB y Dysport conservó su nombre genérico de abobotulinumtoxinA. Junto con esto, la FDA emitió un comunicado a los profesionales de la salud reiterando los nombres de los nuevos medicamentos y los usos aprobados para cada uno. Health Canada emitió una advertencia similar en 2009, advirtiendo que los productos de toxina botulínica pueden propagarse a otras partes del cuerpo.

Papel en la enfermedad

La toxina botulínica producida por Clostridium botulinum es la causante del botulismo. Los seres humanos comúnmente ingieren la toxina al comer alimentos enlatados incorrectamente en los que C. botulinum ha crecido. Sin embargo, la toxina también puede introducirse a través de una herida infectada. En los bebés, la bacteria a veces puede crecer en los intestinos y producir toxina botulínica dentro del intestino y puede causar una afección conocida como síndrome del bebé flácido. En todos los casos, la toxina puede propagarse y bloquear los nervios y la función muscular. En casos severos, la toxina puede bloquear los nervios que controlan el sistema respiratorio o el corazón, provocando la muerte. El botulismo puede ser difícil de diagnosticar, ya que puede parecer similar a enfermedades como el síndrome de Guillain-Barré, la miastenia grave y el accidente cerebrovascular. Otras pruebas, como la exploración del cerebro y el examen del líquido cefalorraquídeo, pueden ayudar a descartar otras causas. Si los síntomas del botulismo se diagnostican a tiempo, se pueden administrar varios tratamientos. En un esfuerzo por eliminar los alimentos contaminados que quedan en el intestino, se pueden usar enemas o vómitos inducidos. Para las infecciones de heridas, el material infectado puede eliminarse quirúrgicamente. La antitoxina botulínica está disponible y se puede usar para prevenir el empeoramiento de los síntomas, aunque no revertirá el daño nervioso existente. En casos graves, se puede utilizar la respiración mecánica para ayudar a los pacientes con insuficiencia respiratoria. El daño a los nervios se cura con el tiempo, generalmente en semanas o meses. Con el tratamiento adecuado, la tasa de letalidad por intoxicación botulínica puede reducirse considerablemente.

Hay dos preparaciones de antitoxinas botulínicas disponibles para el tratamiento del botulismo. La antitoxina botulínica trivalente (serotipos A, B, E) se deriva de fuentes equinas utilizando anticuerpos completos. La segunda antitoxina es la antitoxina botulínica heptavalente (serotipos A, B, C, D, E, F, G), que se deriva de anticuerpos equinos que han sido alterados para hacerlos menos inmunogénicos. Esta antitoxina es eficaz contra todas las principales cepas de botulismo.

Mecanismo de acción

moléculas de blanco de la neurotoxina botulínica (abbreviada) BoNT) y neurotoxina del tétanos (TeNT), toxinas actuando dentro de la terminal de axon

La toxina botulínica ejerce su efecto mediante la escisión de proteínas clave necesarias para la activación nerviosa. Primero, la toxina se une específicamente a la superficie presináptica de las neuronas que utilizan el neurotransmisor acetilcolina. Una vez unida a la terminal nerviosa, la neurona absorbe la toxina en una vesícula por endocitosis mediada por receptor. A medida que la vesícula se adentra más en la célula, se acidifica, activando una parte de la toxina que hace que empuje a través de la membrana de la vesícula hacia el citoplasma celular. Las neurotoxinas botulínicas reconocen distintas clases de receptores simultáneamente (gangliósidos, sinaptotagmina y SV2). Una vez dentro del citoplasma, la toxina escinde las proteínas SNARE (proteínas que median la fusión de vesículas, con sus compartimentos unidos a la membrana objetivo), lo que significa que las vesículas de acetilcolina no pueden unirse a la membrana celular intracelular, evitando que la célula libere vesículas de neurotransmisor. Esto detiene la señalización nerviosa, lo que lleva a la parálisis.

La toxina en sí es liberada de la bacteria como una sola cadena, luego se activa cuando es escindida por sus propias proteasas. La forma activa consta de una proteína de dos cadenas compuesta por un polipéptido de cadena pesada de 100 kDa unido mediante enlace disulfuro a un polipéptido de cadena ligera de 50 kDa. La cadena pesada contiene dominios con varias funciones; tiene el dominio responsable de unirse específicamente a las terminaciones nerviosas presinápticas, así como el dominio responsable de mediar la translocación de la cadena ligera al citoplasma celular a medida que se acidifica la vacuola. La cadena ligera es una metaloproteasa de zinc de la familia M27 y es la parte activa de la toxina. Se transloca al citoplasma de la célula huésped donde escinde la proteína huésped SNAP-25, un miembro de la familia de proteínas SNARE, que es responsable de la fusión. El SNAP-25 escindido no puede mediar la fusión de vesículas con la membrana de la célula huésped, lo que impide la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones del axón. Este bloqueo se revierte lentamente a medida que la toxina pierde actividad y las proteínas SNARE son regeneradas lentamente por la célula afectada.

Los siete serotipos de toxinas (A–G) se separan tradicionalmente por su antigenicidad. Tienen diferentes estructuras terciarias y diferencias de secuencia. Mientras que los diferentes tipos de toxinas se dirigen a miembros de la familia SNARE, los diferentes tipos de toxinas se dirigen a diferentes miembros de la familia SNARE. Los serotipos A, B y E causan botulismo humano, y las actividades de los tipos A y B duran más tiempo in vivo (de varias semanas a meses). Los tipos de toxinas existentes se pueden recombinar para crear "híbridos" (mosaico, quimérico) tipos. Los ejemplos incluyen BoNT/CD, BoNT/DC y BoNT/FA, donde la primera letra indica el tipo de cadena ligera y la última indica el tipo de cadena pesada. BoNT/FA recibió una atención considerable bajo el nombre de 'BoNT/H', ya que se pensó erróneamente que no podía ser neutralizado por ninguna antitoxina existente.

Las toxinas botulínicas están estrechamente relacionadas con la toxina tetánica; los dos se conocen colectivamente como neurotoxinas de Clostridium y la cadena ligera está clasificada por MEROPS como familia M27. Los tipos no clásicos incluyen BoNT/X (P0DPK1), que es tóxico en ratones y posiblemente en humanos; una BoNT/J (A0A242DI27) que se encuentra en la vaca Enterococcus; y un BoNT/Wo (A0A069CUU9) que se encuentra en la Weissella oryzae que coloniza el arroz.

Historia

Descripciones iniciales y descubrimiento de Clostridium botulinum

Uno de los primeros brotes registrados de botulismo transmitido por alimentos ocurrió en 1793 en el pueblo de Wildbad en lo que ahora es Baden-Württemberg, Alemania. Trece personas se enfermaron y seis murieron después de comer estómago de cerdo relleno con morcilla, un manjar local. Casos adicionales de intoxicación alimentaria mortal en Württemberg llevaron a las autoridades a emitir una advertencia pública contra el consumo de morcillas ahumadas en 1802 y a recopilar informes de casos de "intoxicación por salchichas". Entre 1817 y 1822, el médico alemán Justinus Kerner publicó la primera descripción completa de los síntomas del botulismo, basada en extensas observaciones clínicas y experimentos con animales. Concluyó que la toxina se desarrolla en salchichas en mal estado en condiciones anaeróbicas, es una sustancia biológica, actúa sobre el sistema nervioso y es letal incluso en pequeñas cantidades. Kerner planteó la hipótesis de que esta "toxina de salchicha" podría usarse para tratar una variedad de enfermedades causadas por un sistema nervioso hiperactivo, lo que lo convirtió en el primero en sugerir que podría usarse terapéuticamente. En 1870, el médico alemán Müller acuñó el término "botulismo" para describir la enfermedad causada por la intoxicación por salchichas, de la palabra latina botulus, que significa "salchicha".

En 1895, Émile van Ermengem, un microbiólogo belga, descubrió lo que ahora se llama Clostridium botulinum y confirmó que una toxina producida por la bacteria causa el botulismo. El 14 de diciembre de 1895, hubo un gran brote de botulismo en el pueblo belga de Ellezelles que ocurrió en un funeral donde la gente comía jamón en escabeche y ahumado; tres de ellos murieron. Examinando el jamón contaminado y realizando autopsias a las personas que morían tras ingerirlo, van Ermengem aisló un microorganismo anaerobio al que denominó Bacillus botulinus. También realizó experimentos en animales con extractos de jamón, cultivos bacterianos aislados y extractos de toxinas de la bacteria. A partir de estos, concluyó que las bacterias en sí mismas no causan el botulismo transmitido por los alimentos, sino que producen una toxina que causa la enfermedad después de ingerirla. Como resultado de la investigación de Kerner y van Ermengem, se pensó que solo la carne o el pescado contaminados podían causar botulismo. Esta idea fue refutada en 1904 cuando ocurrió un brote de botulismo en Darmstadt, Alemania, a causa de los frijoles blancos enlatados. En 1910, el microbiólogo alemán J. Leuchs publicó un artículo que mostraba que los brotes en Ellezelles y Darmstadt fueron causados por diferentes cepas de Bacillus botulinus y que las toxinas eran serológicamente distintas. En 1917, Bacillus botulinus pasó a llamarse Clostridium botulinum, ya que se decidió que el término Bacillus debería referirse únicamente a un grupo de microorganismos aerobios, mientras que i>Clostridium solo se usaría para describir un grupo de microorganismos anaerobios. En 1919, Georgina Burke utilizó reacciones toxina-antitoxina para identificar dos cepas de Clostridium botulinum, a las que denominó A y B.

Enlatado de alimentos

Durante las próximas tres décadas, 1895–1925, mientras el enlatado de alimentos se acercaba a una industria de mil millones de dólares al año, el botulismo se estaba convirtiendo en un peligro para la salud pública. Karl Friedrich Meyer, un científico veterinario suizo-estadounidense, creó un centro en la Fundación Hooper en San Francisco, donde desarrolló técnicas para cultivar el organismo y extraer la toxina y, a la inversa, para prevenir el crecimiento del organismo y la producción de toxina e inactivar la toxina. por calentamiento De este modo se preservó la industria conservera de California.

Segunda Guerra Mundial

Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, se investigó el uso de la toxina botulínica como arma en Fort Detrick en Maryland. Carl Lamanna y James Duff desarrollaron las técnicas de concentración y cristalización que usó Edward J. Schantz para crear el primer producto clínico. Cuando se disolvió el Cuerpo Químico del Ejército, Schantz se mudó al Instituto de Investigación Alimentaria en Wisconsin, donde fabricó toxina para uso experimental y la proporcionó a la comunidad académica.

El mecanismo de acción de la toxina botulínica, que bloquea la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones nerviosas, se elaboró a mediados del siglo XX y sigue siendo un tema de investigación importante. Casi todos los tratamientos con toxinas se basan en este efecto en varios tejidos del cuerpo.

Estrabismo

Los oftalmólogos especializados en trastornos de los músculos oculares (estrabismo) habían desarrollado el método de inyección guiada por EMG (usando el electromiograma, la señal eléctrica de un músculo activado, para guiar la inyección) de anestésicos locales como técnica de diagnóstico para evaluar un músculo individual& #39;s contribución a un movimiento ocular. Debido a que la cirugía de estrabismo necesitaba repetirse con frecuencia, se llevó a cabo una búsqueda de tratamientos de inyección no quirúrgicos utilizando varios anestésicos, alcoholes, enzimas, bloqueadores de enzimas y neurotoxinas de serpiente. Finalmente, inspirados por el trabajo de Daniel B. Drachman con pollitos en Johns Hopkins, Alan B. Scott y sus colegas inyectaron toxina botulínica en los músculos extraoculares de los monos. El resultado fue notable; unos pocos picogramos indujeron parálisis que se limitó al músculo objetivo, de larga duración y sin efectos secundarios.

Después de desarrollar técnicas para liofilizar, amortiguar con albúmina y garantizar la esterilidad, la potencia y la seguridad, Scott solicitó a la FDA el uso de un fármaco en investigación y comenzó a fabricar neurotoxina botulínica tipo A en su laboratorio de San Francisco. Inyectó a los primeros pacientes con estrabismo en 1977, informó su utilidad clínica en 1980 y pronto capacitó a cientos de oftalmólogos en la inyección guiada por EMG del fármaco que denominó Oculinum ('alineador de ojos').

En 1986, Oculinum Inc, el microfabricante y distribuidor de toxina botulínica de Scott, no pudo obtener un seguro de responsabilidad por productos defectuosos y ya no pudo suministrar el medicamento. A medida que se agotaron los suministros, los pacientes que dependían de las inyecciones periódicas se desesperaron. Durante cuatro meses, mientras se resolvían los problemas de responsabilidad, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo viajaban a centros oftalmológicos canadienses para recibir sus inyecciones.

Según los datos de miles de pacientes recopilados por 240 investigadores, Oculinum Inc (que pronto fue adquirida por Allergan) recibió la aprobación de la FDA en 1989 para comercializar Oculinum para uso clínico en los Estados Unidos para tratar el estrabismo y el blefaroespasmo en adultos. Allergan luego comenzó a usar la marca registrada Botox. Esta aprobación original se concedió en virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos de EE. UU. de 1983.

Cosméticos

Doctora Inyección de toxina Botulinum

El efecto de la toxina botulínica tipo A en la reducción y eliminación de las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por el Dr. Richard Clark, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark se enfrentó al desafío de eliminar la desfiguración causada por el funcionamiento únicamente del lado derecho de los músculos de la frente después de que el lado izquierdo de la frente quedara paralizado durante un procedimiento de estiramiento facial. Esta paciente había deseado verse mejor con su estiramiento facial, pero estaba experimentando una extraña elevación unilateral de la ceja en la frente derecha mientras que la ceja izquierda caía, y constantemente mostraba arrugas profundas y expresivas en la frente derecha, mientras que el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se estaba usando de manera segura para tratar a los bebés con estrabismo y solicitó y obtuvo la aprobación de la FDA para experimentar con la toxina botulínica para paralizar los músculos de la frente derecha que se mueven y arrugan y que funcionan normalmente para hacer que ambos lados de la frente parezcan iguales. Este estudio y caso clínico del uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación estética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989 Los editores de la revista de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos han declarado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue realizado por Clark y Berris en 1989".

Jean y Alastair Carruthers observaron que los pacientes con blefaroespasmo que recibieron inyecciones alrededor de los ojos y la parte superior de la cara también disfrutaron de una disminución de las líneas glabelares faciales ("líneas de expresión" entre las cejas). Alastair Carruthers informó que otros en ese momento también notaron estos efectos y discutieron el potencial cosmético de la toxina botulínica. A diferencia de otros investigadores, los Carruther hicieron algo más que hablar sobre la posibilidad de utilizar la toxina botulínica cosméticamente. Realizaron un estudio clínico en individuos por lo demás normales cuya única preocupación era el surco de sus cejas. Realizaron su estudio durante 1987-1989 y presentaron sus resultados en la reunión anual de 1990 de la Sociedad Americana de Cirugía Dermatológica. Sus hallazgos se publicaron posteriormente en 1992.

Dolor crónico

William J. Binder informó en 2000 que los pacientes que recibieron inyecciones cosméticas alrededor de la cara informaron alivio del dolor de cabeza crónico. Inicialmente se pensó que esto era un efecto indirecto de la reducción de la tensión muscular, pero ahora se sabe que la toxina inhibe la liberación de neurotransmisores nociceptivos periféricos, suprimiendo los sistemas centrales de procesamiento del dolor responsables de la migraña.

Sociedad y cultura

Economía

A partir de 2018, las inyecciones de toxina botulínica son la operación cosmética más común, con 7,4 millones de procedimientos en los Estados Unidos, según la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos. Las calificaciones para los inyectores de Botox varían según el condado, el estado y el país. Los proveedores de cosméticos de Botox incluyen dermatólogos, cirujanos plásticos, médicos de spa estéticos, dentistas, enfermeras practicantes, enfermeras y asistentes médicos.

Se pronosticó que el mercado mundial de productos de toxina botulínica, impulsado por sus aplicaciones cosméticas, alcanzaría los 2900 millones de dólares en 2018. Se pronosticaba que el mercado de la estética facial, del cual son un componente, alcanzaría los 4700 millones de dólares (2000 millones de dólares en EE. UU.).) en el mismo plazo.

Global Market

En 2019, 6.271.488 Los procedimientos Botulinum Toxin fueron administrados en todo el mundo. El tamaño del mercado global Botulinum Toxin fue de US$4.830 millones en 2019 y se prevé que alcanzará US$ 7.71 mil millones en 2027.

Mercado de EE.UU.

En 2020, 4.401.536 Botulinum Toxin Tipo Se administraron procedimientos. En 2019 el mercado botulinum Toxin hizo US$3.19 mil millones.

Costo de Botox

El costo de la botox se determina generalmente por el número de unidades administradas (avg. $10.00 - $30.00 por unidad) o por el área ($200–1000) y depende de la experiencia de un médico, ubicación clínica, número de unidades y complejidad del tratamiento.

Seguro

La botox para fines médicos generalmente está cubierta por seguro si se considera médicamente necesario por su médico y cubre una plétora de problemas médicos incluyendo la vejiga hiperactiva (OAB), incontinencia urinaria debido a las condiciones neurológicas, dolores de cabeza y migrañas, TMJ, espasticidad en pacientes adultos, distonia cervical en pacientes adultos, hiperhidrosis axilar severa (o otras áreas del cuerpo), blefarosmosis

Migrañas

Para dolores de cabeza inducidos por migraña, la dosis recomendada por la FDA es de 155 unidades y cuesta entre $300 a $600 por tratamiento fuera de bolsillo cuando está cubierta por seguro.

Hidrosis

Botox para el sudor excesivo es aprobado por la FDA.

Cosméticos

Las áreas estándar para las inyecciones de botox de estética incluyen áreas faciales y de otro tipo que pueden formar líneas finas y arrugas debido a contracciones musculares diarias y/o expresiones faciales como sonriente, fruncido, inclinado y levantando cejas. Estas áreas incluyen la región glabelosa entre las cejas, las líneas horizontales en la frente, los pies de cuervo alrededor de los ojos, e incluso las bandas circulares que forman alrededor del cuello secundaria a hiperactividad platismal.

Bioterrorismo

La toxina botulínica ha sido reconocida como un agente potencial para uso en bioterrorismo. Se puede absorber a través de los ojos, las membranas mucosas, el tracto respiratorio y la piel no intacta. Los efectos de la toxina botulínica son diferentes de los de los agentes nerviosos involucrados en la medida en que los síntomas del botulismo se desarrollan con relativa lentitud (durante varios días), mientras que los efectos de los agentes nerviosos son generalmente mucho más rápidos. La evidencia sugiere que la exposición nerviosa (simulada por inyección de atropina y pralidoxima) aumentará la mortalidad al mejorar el mecanismo de toxicidad de la toxina botulínica. Con respecto a la detección, los protocolos que utilizan equipos de detección NBC (como el papel M-8 o el ICAM) no indicarán un resultado "positivo" cuando se analizan muestras que contienen toxina botulínica. Para confirmar un diagnóstico de envenenamiento por toxina botulínica, terapéuticamente o para proporcionar evidencia en investigaciones de muerte, la toxina botulínica puede cuantificarse mediante inmunoensayo de fluidos biológicos humanos; se han detectado niveles séricos de 12 a 24 unidades LD₅₀ de ratón por mililitro en pacientes intoxicados.

La secta apocalíptica japonesa Aum Shinrikyo produjo toxina botulínica y la esparció en forma de aerosol en el centro de Tokio durante la década de 1990, pero los ataques no causaron muertes.

A principios de la década de 1980, los periódicos alemanes y franceses informaron que la policía había allanado una casa segura de pandillas Baader-Meinhof en París y había encontrado un laboratorio improvisado que contenía frascos llenos de Clostridium botulinum, que hace toxina botulínica. Más tarde se descubrió que sus informes eran incorrectos; nunca se encontró tal laboratorio.

Nombres de marca

La toxina botulínica A se vende con las marcas Jeuveau, Botox y Xeomin. La toxina botulínica B se vende bajo la marca Myobloc.

En los Estados Unidos, una variedad de empresas fabrican productos de toxina botulínica, tanto para uso terapéutico como cosmético. Un proveedor estadounidense informó en los materiales de su empresa en 2011 que podía "suplir los requisitos del mundo para 25 indicaciones aprobadas por organismos gubernamentales de todo el mundo" con menos de un gramo de toxina botulínica cruda. Myobloc o Neurobloc, un producto de toxina botulínica tipo B, es producido por Solstice Neurosciences, una subsidiaria de US WorldMeds. AbobotulinumtoxinA), una formulación terapéutica de la toxina tipo A fabricada por Galderma en el Reino Unido, está autorizada para el tratamiento de distonías focales y ciertos usos cosméticos en los EE. UU. y otros países.

Además de los tres principales fabricantes de EE. UU., se conocen muchos otros productores de toxina botulínica. Xeomin, fabricado en Alemania por Merz, también está disponible para uso terapéutico y cosmético en el Instituto de Productos Biológicos de Lanzhou de EE. UU. en China, que fabrica un producto de toxina botulínica tipo A; a partir de 2014, fue la única toxina botulínica tipo A aprobada en China. La toxina botulínica tipo A también se vende como Lantox y Prosigne en el mercado mundial. Neuronox, un producto de toxina botulínica tipo A, fue introducido por Medy-Tox Inc. de Corea del Sur en 2009.

Producción de toxinas

Las toxinas del botulismo son producidas por bacterias del género Clostridium, a saber, C. botulínica, C. butyricum, C. baratii y C. argentinense, las cuales se encuentran ampliamente distribuidas, incluso en suelo y polvo. Además, la bacteria se puede encontrar dentro de las casas en pisos, alfombras y encimeras, incluso después de la limpieza. El botulismo transmitido por los alimentos resulta, indirectamente, de la ingestión de alimentos contaminados con esporas de Clostridium, donde la exposición a un ambiente anaeróbico permite que las esporas germinen, después de lo cual las bacterias pueden multiplicarse y producir toxinas. Críticamente, la ingestión de toxina en lugar de esporas o bacterias vegetativas causa botulismo. Sin embargo, se sabe que el botulismo se transmite a través de alimentos enlatados que no se cocinan correctamente antes de envasarlos o después de abrirlos, por lo que se puede prevenir. El botulismo infantil derivado del consumo de miel o cualquier otro alimento que pueda portar estas esporas se puede prevenir eliminando estos alimentos de la dieta de los niños menores de 12 meses.

Susceptibilidades de organismos y toxinas

La refrigeración adecuada a temperaturas inferiores a 3 °C (37 °F) ralentiza el aumento de C. botulínica. El organismo también es susceptible a niveles altos de sal, oxígeno y pH bajo. La toxina en sí misma se destruye rápidamente con el calor, como en la cocción completa. Las esporas que producen la toxina son tolerantes al calor y sobrevivirán al agua hirviendo durante un período prolongado.

La toxina botulínica se desnaturaliza y, por lo tanto, se desactiva a temperaturas superiores a 85 °C (185 °F) durante cinco minutos. Como una metaloproteasa de zinc (ver a continuación), la actividad de la toxina también es susceptible, después de la exposición, a la inhibición por inhibidores de la proteasa, por ejemplo, hidroxamatos coordinados con zinc.

Investigación

Blefaroespasmo y estrabismo

Oftalmólogos universitarios en los EE. UU. y Canadá refinaron aún más el uso de la toxina botulínica como agente terapéutico. Para 1985, se había determinado empíricamente un protocolo científico de sitios de inyección y dosis para el tratamiento del blefaroespasmo y el estrabismo. Los efectos secundarios en el tratamiento de esta afección se consideraron raros, leves y tratables. Los efectos beneficiosos de la inyección duraron solo de 4 a 6 meses. Por lo tanto, los pacientes con blefaroespasmo requerían reinyección dos o tres veces al año.

En 1986, el microfabricante y distribuidor de Botox de Scott ya no podía suministrar el medicamento debido a la imposibilidad de obtener un seguro de responsabilidad civil por productos defectuosos. Los pacientes se desesperaron, ya que los suministros de Botox se consumieron gradualmente, lo que lo obligó a abandonar a los pacientes que debían recibir su próxima inyección. Durante un período de cuatro meses, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo tuvieron que hacer arreglos para que los médicos participantes en los centros oftalmológicos canadienses les aplicaran las inyecciones hasta que se pudieran resolver los problemas de responsabilidad.

En diciembre de 1989, la FDA de EE. UU. aprobó Botox para el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y el espasmo hemifacial en pacientes mayores de 12 años.

En el caso del tratamiento de la esotropía infantil en pacientes menores de 12 años, varios estudios han arrojado resultados dispares.

Cosmética

Las líneas de frente y las arrugas de un paciente antes/después de la botox.

El efecto de la toxina botulínica tipo A en la reducción y eliminación de las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por Richard Clark, MD, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark se enfrentó al desafío de eliminar la desfiguración causada por el funcionamiento únicamente del lado derecho de los músculos de la frente después de que el lado izquierdo de la frente quedara paralizado durante un procedimiento de estiramiento facial. Esta paciente había deseado verse mejor con su estiramiento facial, pero estaba experimentando una extraña elevación unilateral de la ceja en la frente derecha mientras que la ceja izquierda caía y se mostraba emocionada con profundas y expresivas arrugas en la frente derecha mientras que el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se estaba usando de manera segura para tratar a los bebés con estrabismo y solicitó y obtuvo la aprobación de la FDA para experimentar con la toxina botulínica para paralizar los músculos de la frente derecha que se mueven y arrugan y que funcionan normalmente para hacer que ambos lados de la frente parezcan iguales. Este estudio y caso clínico del uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación cosmética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989 Los editores de la revista de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos han declarado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue realizado por Clark y Berris en 1989".

JD y JA Carruthers también estudiaron e informaron en 1992 sobre el uso de la toxina botulínica tipo A como tratamiento cosmético.[78] Llevaron a cabo un estudio de pacientes cuya única preocupación era la arruga o el surco glabelar de la frente. Los participantes del estudio eran por lo demás normales. Dieciséis de los diecisiete pacientes disponibles para el seguimiento demostraron una mejoría cosmética. Este estudio se informó en una reunión en 1991. El estudio para el tratamiento de las líneas glabelares del entrecejo se publicó en 1992. Este resultado fue posteriormente confirmado por otros grupos (Brin y el grupo de la Universidad de Columbia bajo la dirección de Monte Keen). La FDA anunció la aprobación regulatoria de la toxina botulínica tipo A (Botox Cosmetic) para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas de expresión moderadas a graves entre las cejas (líneas glabelares) en 2002 después de extensos ensayos clínicos. Mucho antes, se generalizó el uso cosmético de la toxina botulínica tipo A. Los resultados de Botox Cosmetic pueden durar hasta cuatro meses y pueden variar con cada paciente. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó un método alternativo de prueba de seguridad del producto en respuesta a la creciente preocupación pública de que se requerían pruebas de LD50 para cada lote vendido en el mercado.

La toxina botulínica tipo A también se ha utilizado en el tratamiento de las sonrisas gingivales, el material se inyecta en los músculos hiperactivos del labio superior, lo que provoca una reducción en el movimiento ascendente del labio, lo que da como resultado una sonrisa con una menor exposición. de encía El Botox generalmente se inyecta en los tres músculos elevadores de los labios que convergen en el lado lateral del ala de la nariz; el músculo elevador del labio superior (LLS), el músculo elevador del labio superior alaeque nasi (LLSAN) y el cigomático menor (ZMi).

Síndrome de la neurona motora superior

La toxina botulínica tipo A es ahora un tratamiento común para los músculos afectados por el síndrome de la neurona motora superior (UMNS, por sus siglas en inglés), como la parálisis cerebral, para los músculos con una capacidad disminuida para estirarse de manera efectiva. Los músculos afectados por UMNS con frecuencia están limitados por debilidad, pérdida de la inhibición recíproca, disminución del control del movimiento e hipertonicidad (incluida la espasticidad). En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento de la discapacidad del tobillo debida a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos. El movimiento articular puede estar restringido por un desequilibrio muscular severo relacionado con el síndrome, cuando algunos músculos están marcadamente hipertónicos y carecen de un alargamiento activo efectivo. Inyectar un músculo hiperactivo para disminuir su nivel de contracción puede permitir un mejor movimiento recíproco, por lo tanto, una mejor capacidad para moverse y hacer ejercicio.

Sialorrea

La sialorrea es una afección en la que las secreciones orales no se pueden eliminar, lo que provoca la acumulación de saliva en la boca. Esta condición puede ser causada por varios síndromes neurológicos como la parálisis de Bell, la discapacidad intelectual y la parálisis cerebral. La inyección de toxina botulínica tipo A en las glándulas salivales es útil para reducir las secreciones.

Distonía cervical

La toxina botulínica tipo A se usa para tratar la distonía cervical, pero puede volverse ineficaz después de un tiempo. La toxina botulínica tipo B recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la distonía cervical en diciembre de 2000. Las marcas comerciales de la toxina botulínica tipo B incluyen Myobloc en los Estados Unidos y Neurobloc en la Unión Europea.

Migraña crónica

La onabotulinumtoxin A (nombre comercial Botox) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de las migrañas crónicas el 15 de octubre de 2010. La toxina se inyecta en la cabeza y el cuello para tratar estos dolores de cabeza crónicos. La aprobación siguió a la evidencia presentada a la agencia de dos estudios financiados por Allergan que mostraron una mejora muy leve en la incidencia de migrañas crónicas para las personas con migrañas que se sometieron al tratamiento con Botox.

Desde entonces, varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la toxina botulínica tipo A mejora los síntomas del dolor de cabeza y la calidad de vida cuando se usa de forma profiláctica en pacientes con migraña crónica que presentan características de dolor de cabeza consistentes con: presión percibida desde una fuente externa, duración total más corta de la migraña crónica. migrañas (<30 años), "desintoxicación" de pacientes con dolor de cabeza diario crónico coexistente debido al uso excesivo de medicamentos, y sin antecedentes actuales de otros medicamentos preventivos para el dolor de cabeza.

Depresión

Algunos ensayos pequeños han encontrado beneficios en personas con depresión. La investigación se basa en la hipótesis de la retroalimentación facial.

Eyaculación precoz

El fármaco para el tratamiento de la eyaculación precoz ha estado en desarrollo desde el 7 de agosto de 2013 y se encuentra en la Fase II de los ensayos de la FDA.