Toxicidad del tolueno

Toluene toxicity se refiere a los efectos nocivos causados por el tolueno en el cuerpo.

Metabolismo en humanos

Si bien una cantidad significativa de tolueno, entre un 25% y un 40%, se exhala sin cambios a través de los pulmones, una mayor proporción se metaboliza y excreta por otras vías. La ruta principal del metabolismo del tolueno es por hidroxilación a alcohol bencílico por miembros de la superfamilia del citocromo P450 (CYP). Hay cinco CYP que son importantes en el metabolismo del tolueno: CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP2C8 y CYP1A1. Los primeros cuatro parecen estar involucrados en la hidroxilación del tolueno a alcohol bencílico. CYP2E1 parece ser la enzima principal en la hidroxilación del tolueno y representa aproximadamente el 44% del metabolismo del tolueno; sin embargo, existe una gran variabilidad étnica; en la población finlandesa, por ejemplo, la enzima principal es CYP2B6. CYP2E1 cataliza la formación de alcohol bencílico y p-cresol, mientras que CYP2B6 produce comparativamente poco p-cresol.

Se cree que en los seres humanos, el alcohol bencílico se metaboliza a benzaldehído mediante el CYP en lugar de la alcohol deshidrogenasa; sin embargo, esta creencia no parece ser universal. El benzaldehído a su vez se metaboliza a ácido benzoico, principalmente por la aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH-2), mientras que sólo un pequeño porcentaje se metaboliza por la ALDH-1 citosólica.

El ácido benzoico se metaboliza a benzoilglucurónido o ácido hipúrico. El glucurónido de benzoilo se produce por la reacción del ácido benzoico con el ácido glucurónico, que representa del 10 al 20% de la eliminación del ácido benzoico. El ácido hipúrico también se conoce como benzoilglicina y se produce a partir del ácido benzoico en dos pasos: primero, el ácido benzoico se convierte en benzoil-CoA mediante la enzima benzoil-CoA sintasa; luego, la benzoil-CoA se convierte en ácido hipúrico mediante la benzoil-CoA:glicina N-aciltransferasa. El ácido hipúrico es el principal metabolito urinario del tolueno.

La hidroxilación del anillo a cresoles es una vía menor en el metabolismo del tolueno. La mayor parte del cresol se excreta sin cambios por la orina; sin embargo, parte del p-cresol y del o-cresol se excreta como conjugado. Los estudios en ratas han demostrado que el p-cresol se conjuga principalmente con glucurónido para producir p-cresilglucurónido, aunque esto puede no ser aplicable a los humanos. El o-cresol parece excretarse mayoritariamente sin cambios en la orina o como conjugado de glucurónido o sulfato. Parece haber cierta controversia sobre si el m-cresol se produce como metabolito del tolueno o no.

Influencias ambientales

Cuando ocurre la exposición al tolueno, generalmente hay exposición simultánea a varias otras sustancias químicas. A menudo, la exposición al tolueno se produce junto con el benceno y, dado que hasta cierto punto son metabolizados por las mismas enzimas, las concentraciones relativas determinarán su tasa de eliminación. Por supuesto, cuanto más tarde en eliminarse el tolueno, mayor será el daño que causará.

Los hábitos de fumar y beber de las personas expuestas al tolueno determinarán parcialmente la eliminación del tolueno. Los estudios han demostrado que incluso una cantidad modesta de consumo agudo de etanol puede disminuir significativamente la distribución o eliminación de tolueno de la sangre, lo que resulta en una mayor exposición de los tejidos. Otros estudios han demostrado que el consumo crónico de etanol puede mejorar el metabolismo del tolueno mediante la inducción de CYP2E1. Se ha demostrado que fumar mejora la tasa de eliminación de tolueno del cuerpo, quizás como resultado de la inducción de enzimas.

La dieta también puede influir en la eliminación del tolueno. Se ha demostrado que tanto una dieta baja en carbohidratos como el ayuno inducen CYP2E1 y, como resultado, aumentan el metabolismo del tolueno. Una dieta baja en proteínas puede disminuir el contenido total de CYP y, por tanto, reducir la tasa de eliminación del fármaco.

Medida de exposición

El ácido hipúrico se ha utilizado durante mucho tiempo como indicador de exposición al tolueno; sin embargo, parece haber algunas dudas sobre su validez. Existe una importante producción endógena de ácido hipúrico por parte de los seres humanos; lo que muestra una variación inter e intraindividual influenciada por factores como la dieta, el tratamiento médico, el consumo de alcohol, etc. Esto sugiere que el ácido hipúrico puede ser un indicador poco confiable de la exposición al tolueno. Se ha sugerido que el ácido hipúrico urinario, el marcador tradicional de exposición al tolueno, simplemente no es lo suficientemente sensible como para separar a los expuestos de los no expuestos. Esto ha llevado a la investigación de otros metabolitos como marcadores de exposición al tolueno.

El o-cresol urinario puede ser más confiable para el biomonitoreo de la exposición al tolueno porque, a diferencia del ácido hipúrico, el o-cresol no se encuentra en niveles detectables en sujetos no expuestos. El o-cresol puede ser un marcador menos sensible de exposición al tolueno que el ácido hipúrico. La excreción de o-cresol puede ser un método poco confiable para medir la exposición al tolueno porque el o-cresol constituye <1% de la eliminación total de tolueno.

El ácido bencilmercaptúrico, un metabolito menor del tolueno, se produce a partir del benzaldehído. En años más recientes, los estudios han sugerido el uso de ácido bencilmercaptúrico urinario como el mejor marcador de exposición al tolueno porque: no se detecta en sujetos no expuestos; es más sensible que el ácido hipúrico en concentraciones bajas; no se ve afectado por comer o beber; puede detectar exposición al tolueno hasta aproximadamente 15 ppm; y muestra una mejor relación cuantitativa con el tolueno que el ácido hipúrico o el o-cresol.

Efectos de la exposición a largo plazo

Los efectos conductuales adversos graves a menudo se asocian con la exposición ocupacional crónica y el abuso de tolueno relacionado con la inhalación deliberada de solventes. La exposición prolongada al tolueno a menudo se asocia con efectos tales como: síndrome psicoorgánico; anomalía del potencial evocado visual (PEV); polineuropatía tóxica, disfunciones cerebelosas, cognitivas y piramidales; atrofia óptica; trastornos auditivos y lesiones cerebrales.

Los efectos neurotóxicos del uso prolongado (en particular de las abstinencias repetidas) de tolueno pueden causar temblores posturales al regular negativamente los receptores GABA dentro de la corteza cerebelosa. El tratamiento con agonistas de GABA, como las benzodiazepinas, proporciona cierto alivio del temblor y la ataxia inducidos por el tolueno. Una alternativa al tratamiento farmacológico es la talamotomía del núcleo intermedio ventral (vim). Los temblores asociados con el uso indebido de tolueno no parecen ser un síntoma transitorio, sino un síntoma irreversible y progresivo que continúa después de que se ha suspendido el abuso de solventes.

Existe cierta evidencia de que la exposición a niveles bajos de tolueno puede causar alteraciones en la diferenciación de las células precursoras de los astrocitos. Esto no parece ser un peligro importante para los adultos; sin embargo, la exposición de mujeres embarazadas al tolueno durante etapas críticas del desarrollo fetal podría causar alteraciones graves en el desarrollo neuronal.