Topiramato

Topiramato, vendido bajo la marca Topamax entre otros, es un medicamento utilizado para tratar la epilepsia y prevenir las migrañas. También se ha utilizado en la dependencia del alcohol. Para la epilepsia, esto incluye el tratamiento de las convulsiones generalizadas o focales. Se toma por vía oral (por la boca).

Los efectos secundarios comunes incluyen hormigueo, sensación de cansancio, pérdida de apetito, dolor abdominal, pérdida de peso y disminución de la función cognitiva, como dificultad para concentrarse. Los efectos secundarios graves pueden incluir suicidio, aumento de los niveles de amoníaco que provoca encefalopatía y cálculos renales. El uso durante el embarazo puede causar daño al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia. El mecanismo de acción no está claro.

El topiramato fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1996. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el 57º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 11 millones de recetas.

Usos médicos

El topiramato se usa para tratar la epilepsia en niños y adultos, y originalmente se usaba como anticonvulsivo. En niños, está indicado para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, un trastorno que provoca convulsiones y retraso en el desarrollo. Se prescribe con mayor frecuencia para la prevención de las migrañas, ya que disminuye la frecuencia de los ataques. El topiramato se usa para tratar el dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos y la Federación Europea de Sociedades Neurológicas lo recomienda como uno de los pocos medicamentos que muestran efectividad para esta indicación.

Dolor

Una revisión de 2018 encontró que el topiramato no es útil para el dolor lumbar crónico. No se ha demostrado que el topiramato funcione como analgésico en la neuropatía diabética, la única afección neuropática en la que se ha probado adecuadamente.

Otro

Un uso común no indicado en la etiqueta del topiramato es el tratamiento del trastorno bipolar. Una revisión publicada en 2010 sugirió un beneficio del topiramato en el tratamiento de los síntomas del trastorno límite de la personalidad; sin embargo, los autores señalaron que esto se basó solo en un ensayo controlado aleatorio y requiere replicación.

El topiramato se ha utilizado como tratamiento para el alcoholismo. Las pautas de 2015 del Departamento de Asuntos de Veteranos y de Defensa de EE. UU. sobre trastornos por uso de sustancias enumeran el topiramato como un 'fuerte a favor'; en sus recomendaciones para el trastorno por consumo de alcohol.

Otros usos incluyen el tratamiento de la obesidad, el trastorno por atracón y la compensación del aumento de peso inducido por la toma de medicamentos antipsicóticos. En 2012, la combinación de fentermina/topiramato fue aprobada en los Estados Unidos para bajar de peso.

Se está estudiando como tratamiento potencial para el trastorno de estrés postraumático.

Existe alguna evidencia para el uso de topiramato en el control de los antojos relacionados con la abstinencia de dextrometorfano.

Efectos adversos

Las personas que toman topiramato deben ser conscientes de los siguientes riesgos:

• Evite las actividades que requieren alerta mental y coordinación hasta que se realicen los efectos de las drogas.
• El topiramato puede perjudicar la regulación del calor, especialmente en niños. Tenga cuidado con las actividades que conducen a un aumento de la temperatura central, como el ejercicio intenso, la exposición al calor extremo o la deshidratación.
• El topiramato puede causar defectos de campo visual.
• El topiramato puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen oestrógeno.
• Tomar topiramato en el primer trimestre del embarazo puede aumentar el riesgo de paladar hendido en bebé.
• Como es el caso de todos los fármacos antiepilepticos, es aconsejable no interrumpir repentinamente el topiramato, ya que existe un riesgo teórico de rebotes.
• Algunos estudios han atribuido la pérdida del apetito y la infección del tracto respiratorio superior a Topiramato, pero los estudios han concluido que sus eventos adversos no son difíciles de tolerar para la mayoría de los individuos.

Frecuencia

Efectos adversos por incidencia:

Los efectos adversos muy comunes (>10% de incidencia) incluyen:

Los efectos adversos comunes (1-10 % de incidencia) incluyen:

En raras ocasiones, la inhibición de la anhidrasa carbónica puede ser lo suficientemente fuerte como para causar acidosis metabólica de importancia clínica.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. notificó a los médicos que el topiramato puede causar miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario en un pequeño subgrupo de personas que toman topiramato con regularidad. Los síntomas, que normalmente comienzan en el primer mes de uso, incluyen visión borrosa y dolor en los ojos. La interrupción del tratamiento con topiramato puede detener la progresión del daño ocular y puede revertir la discapacidad visual.

Los datos preliminares sugieren que, al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, el topiramato conlleva un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Esto podría ser particularmente importante para las mujeres que toman topiramato para prevenir los ataques de migraña. En marzo de 2011, la FDA notificó a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre un mayor riesgo de desarrollar labio hendido y/o paladar hendido (fisura oral) en bebés nacidos de mujeres tratadas con Topamax (topiramato) durante el embarazo y lo colocó en la Categoría D de Embarazo.

El topiramato se ha asociado con un aumento estadísticamente significativo de las tendencias suicidas y de "pensamientos o acciones suicidas" ahora figura como uno de los posibles efectos secundarios del medicamento "en un número muy pequeño de personas, alrededor de 1 de cada 500".

Sobredosis

Los síntomas de la exposición aguda y crónica al topiramato van desde asintomáticos hasta el estado epiléptico, incluso en pacientes sin antecedentes de convulsiones. En los niños, la sobredosis también puede provocar alucinaciones. Se ha considerado que el topiramato es la sustancia principal que condujo a sobredosis fatales en casos que se complicaron por exposición a varias drogas. Los signos más comunes de sobredosis son pupilas dilatadas, somnolencia, mareos, agitación psicomotora y movimientos corporales anormales y descoordinados.

Los síntomas de sobredosis pueden incluir, entre otros:

No se dispone de un antídoto específico. El tratamiento es totalmente de apoyo.

Interacciones

El topiramato tiene muchas interacciones farmacológicas. Algunos de los más comunes se enumeran a continuación:

• En cuanto a la topiramato inhibe la anhidrasa carbónica, el uso con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida) aumenta el riesgo de cálculos renales.
• Los inductores de enzima (por ejemplo, carbamazepina) pueden aumentar la eliminación del topiramato, posiblemente necesitando escalaciones de dosis de topiramato.
• El topiramato puede aumentar los niveles de plasma de fenitoína.
• Topiramato es un inhibidor débil de CYP2C19 e induce CYP3A4; se ha observado una disminución de los niveles de plasma de estrógenos y digoxina durante la terapia topiramato. Esto puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales (píldoras de control del parto); se recomienda el uso de métodos alternativos de control del nacimiento. Ni los dispositivos intrauterinos (IUDs) ni Depo-Provera son afectados por topiramato.
• El alcohol puede causar mayor sedación o somnolencia, y aumentar el riesgo de tener una convulsión.
• En cuanto a la piratería puede resultar en acidosis otros tratamientos que también lo hacen pueden empeorar este efecto.
• Oligohidrosis e hipertermia fueron reportados en reportes post-marketing sobre topiramato; medicamentos antimuscarínicos (como trospium) pueden agravar estos trastornos.

Farmacología

La molécula de topiramato es un azúcar modificado con sulfamato, más específicamente, diacetónido de fructosa, una estructura química inusual para un fármaco.

El topiramato se absorbe rápidamente después de su uso oral. Tiene una vida media de 21 horas y el estado de equilibrio del fármaco se alcanza en 4 días en pacientes con función renal normal. La mayor parte del fármaco (70%) se excreta en la orina sin cambios. El resto se metaboliza extensamente por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Se han identificado seis metabolitos en humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5% de una dosis administrada.

Se han propuesto varias dianas celulares que son relevantes para la actividad terapéutica del topiramato. Estos incluyen (1) canales de sodio dependientes de voltaje; (2) canales de calcio activados por alto voltaje; (3) receptores GABA-A; (4) receptores AMPA/kainato; y (5) isoenzimas de anhidrasa carbónica. Existe evidencia de que el topiramato puede alterar la actividad de sus dianas modificando su estado de fosforilación en lugar de una acción directa. El efecto sobre los canales de sodio podría ser de particular relevancia para la protección contra las convulsiones. Aunque el topiramato inhibe los canales de calcio activados por alto voltaje, la relevancia para la actividad clínica es incierta. Los efectos sobre isoformas específicas del receptor GABA-A también podrían contribuir a la actividad anticonvulsiva del fármaco. El topiramato inhibe selectivamente las formas citosólicas (tipo II) y asociadas a la membrana (tipo IV) de la anhidrasa carbónica. La acción sobre las isoenzimas de la anhidrasa carbónica puede contribuir a los efectos secundarios del fármaco, incluida su propensión a causar acidosis metabólica y cálculos renales de fosfato de calcio.

Topiramato inhibe la actividad convulsiva máxima en la terapia electroconvulsiva y en las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol, así como las convulsiones tónico-clónicas parciales y secundariamente generalizadas en el modelo de kindling, hallazgos que predicen clínicamente un amplio espectro de actividades. Se ha propuesto como mecanismo su acción sobre los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial.

Si bien muchos anticonvulsivos se han asociado con la apoptosis en animales jóvenes, los experimentos con animales han encontrado que el topiramato es uno de los pocos anticonvulsivos [ver: levetiracetam, carbamazepina, lamotrigina] que no induce la apoptosis en animales jóvenes en las dosis necesarias para producir un efecto anticonvulsivo.

Detección en fluidos corporales

Las concentraciones de topiramato en sangre, suero o plasma se pueden medir mediante inmunoensayo o métodos cromatográficos para monitorear la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en una investigación médico legal de muerte. Los niveles plasmáticos suelen ser inferiores a 10 mg/L durante la administración terapéutica, pero pueden oscilar entre 10 y 150 mg/L en víctimas de sobredosis.

Historia

El topiramato fue descubierto en 1979 por Bruce E. Maryanoff y Joseph F. Gardocki durante su trabajo de investigación en McNeil Pharmaceuticals. El topiramato se vendió por primera vez en 1996. Mylan Pharmaceuticals obtuvo la aprobación final de la FDA para la venta de topiramato genérico en los Estados Unidos y la versión genérica estuvo disponible en septiembre de 2006. La última patente de topiramato en los EE. UU. fue para uso en niños y expiró el 28 de febrero de 2009.

Investigación

Una revisión sistemática de 2023 sobre el tratamiento de las convulsiones en bebés de 1 a 36 meses identificó tres estudios que evaluaron el uso de topiramato. Aunque sus efectos adversos, incluida la infección del tracto respiratorio superior y la pérdida de apetito, rara vez fueron lo suficientemente graves como para suspender el medicamento en este grupo de edad, su eficacia para reducir las convulsiones no fue concluyente. La investigación disponible adolece de tamaños de muestra pequeños, hallazgos inconsistentes y grupos de comparación inadecuados.