Tirosina quinasa

Una tirosina quinasa es una enzima que puede transferir un grupo fosfato del ATP a los residuos de tirosina de proteínas específicas dentro de una célula. Funciona como un "on" o "apagado" cambiar en muchas funciones celulares.

Las tirosina quinasas pertenecen a una clase más grande de enzimas conocidas como proteínas quinasas que también unen fosfatos a otros aminoácidos como la serina y la treonina. La fosforilación de proteínas por quinasas es un mecanismo importante para comunicar señales dentro de una célula (transducción de señales) y regular la actividad celular, como la división celular.

Las proteínas quinasas pueden mutar, atascarse en el "on" posición, y causar un crecimiento descontrolado de la célula, que es un paso necesario para el desarrollo del cáncer. Por lo tanto, los inhibidores de la cinasa, como el imatinib y el osimertinib, suelen ser tratamientos eficaces contra el cáncer.

La mayoría de las tirosina quinasas tienen una proteína tirosina fosfatasa asociada, que elimina el grupo fosfato.

Reacción

Diagrama del proceso de activación.

Las proteínas quinasas son un grupo de enzimas que poseen una subunidad catalítica que transfiere el fosfato gamma (terminal) de los nucleósidos trifosfatos (a menudo ATP) a uno o más residuos de aminoácidos en una cadena lateral de sustrato de proteína, lo que resulta en un cambio conformacional afectando la función de las proteínas. Las enzimas se dividen en dos amplias clases, caracterizadas con respecto a la especificidad del sustrato: específicas de serina/treonina y específicas de tirosina (el tema de este artículo).

Función

La quinasa es una gran familia de enzimas que son responsables de catalizar la transferencia de un grupo fosforilo de un donante de nucleósido trifosfato, como ATP, a una molécula aceptora. Las tirosina quinasas catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina en las proteínas. La fosforilación de los residuos de tirosina provoca a su vez un cambio en la función de la proteína que los contiene.

La fosforilación en los residuos de tirosina controla una amplia gama de propiedades en las proteínas, como la actividad enzimática, la localización subcelular y la interacción entre moléculas. Además, las tirosina quinasas funcionan en muchas cascadas de transducción de señales en las que las señales extracelulares se transmiten a través de la membrana celular al citoplasma y, a menudo, al núcleo, donde puede modificarse la expresión génica. Finalmente, las mutaciones pueden hacer que algunas tirosina quinasas se vuelvan constitutivamente activas, un estado funcional continuo que puede contribuir a la iniciación o progresión del cáncer.

Las tirosina quinasas funcionan en una variedad de procesos, vías y acciones, y son responsables de eventos clave en el cuerpo. Las tirosina quinasas receptoras funcionan en la señalización transmembrana, mientras que las tirosina quinasas dentro de la célula funcionan en la transducción de señales al núcleo. La actividad de la tirosina quinasa en el núcleo implica el control del ciclo celular y las propiedades de los factores de transcripción. De esta forma, de hecho, la actividad tirosina quinasa está implicada en la mitogénesis, o la inducción de la mitosis en una célula; las proteínas en el citosol y las proteínas en el núcleo se fosforilan en residuos de tirosina durante este proceso. El crecimiento y la reproducción celular pueden depender hasta cierto punto de la tirosina quinasa. La función tirosina quinasa se ha observado en la matriz nuclear, que no comprende la cromatina sino la envoltura nuclear y una “red fibrosa” que sirve para estabilizar físicamente el ADN. Para ser específicos, Lyn, un tipo de quinasa de la familia Src que se identificó en la matriz nuclear, parece controlar el ciclo celular. Las tirosina quinasas de la familia Src están estrechamente relacionadas pero demuestran una amplia variedad de funciones. Las funciones o expresiones de las tirosina quinasas de la familia Src varían significativamente según el tipo de célula, así como durante el crecimiento y la diferenciación celular. Se sabe que las tirosina quinasas de la familia Lyn y Src en general funcionan en rutas de transducción de señales. Hay evidencia de que Lyn se localiza en la membrana celular; Lyn se asocia tanto física como funcionalmente con una variedad de moléculas receptoras.

Los fibroblastos, un tipo de célula que sintetiza la matriz extracelular y el colágeno y participa en la cicatrización de heridas, que han sido transformados por el poliomavirus poseen una mayor actividad de tirosina en la matriz celular. Además, se ha determinado que la actividad de la tirosina quinasa está correlacionada con la transformación celular. También se ha demostrado que la fosforilación de un antígeno T medio en la tirosina también está asociada con la transformación celular, un cambio que es similar al crecimiento o reproducción celular.

La transmisión de fuerza mecánica y señales reguladoras son fundamentales para la supervivencia normal de un organismo vivo. La proteína tirosina quinasa también juega un papel en esta tarea. Es probable que una proteína tirosina quinasa llamada pp125, también conocida como quinasa de adhesión focal (FAK), esté presente en la influencia de las adherencias focales celulares, como lo indica una localización inmunofluorescente de FAK. Las adherencias focales son estructuras macromoleculares que funcionan en la transmisión de fuerza mecánica y señales reguladoras.

La proliferación celular, como se explica con cierto detalle anteriormente, puede depender en parte de la tirosina quinasa. La función tirosina quinasa se ha observado en la matriz nuclear. Lyn, el tipo de quinasa que fue el primero en ser descubierto en la matriz nuclear, es parte de la familia Src de tirosina quinasas, que puede estar contenida en el núcleo de los quetinocitos en diferenciación provocados por calcio. Lyn, en la matriz nuclear, entre la envoltura nuclear y la "red fibrosa" que estabiliza físicamente el ADN, se encontró funcionando en asociación con la matriz. Además, parecía estar condicionado al ciclo celular. Sin embargo, se desconoce la contribución de la proteína Lyn a la actividad tirosina quinasa total dentro de la matriz nuclear; debido a que el Lyn se extrajo solo parcialmente, no se pudo lograr una medición precisa de su actividad. Las indicaciones, como tales, son que, según Vegesna et al. (1996), los polipéptidos de Lyn están asociados con la actividad de tirosina quinasa en la matriz nuclear. El Lyn extraído era enzimáticamente activo, lo que respalda esta noción.

Otro papel posible y probable de la proteína tirosina quinasa es que en caso de insuficiencia circulatoria y disfunción orgánica causada por la endotoxina en ratas, donde los efectos de los inhibidores de la tirfostina y la genisteína están involucrados con la proteína tirosina quinasa. Las señales del entorno recibidas por los receptores en las membranas de las células se transmiten al citoplasma celular. La señalización transmembrana debida a las tirosina quinasas receptoras, según Bae et al. (2009), depende en gran medida de las interacciones, por ejemplo, mediadas por el dominio de la proteína SH2; se ha determinado mediante experimentación que la selectividad del dominio de la proteína SH2 es funcional en la mediación de procesos celulares que involucran a la tirosina quinasa. Las tirosina quinasas receptoras pueden, mediante este método, influir en la señalización del receptor del factor de crecimiento. Esta es una de las funciones de comunicación celular más fundamentales de los metazoos.

Regulación

A veces se inducen cambios importantes cuando la enzima tirosina quinasa se ve afectada por otros factores. Uno de los factores es una molécula que se une de forma reversible a una proteína, llamada ligando. Una serie de tirosina quinasas receptoras, aunque ciertamente no todas, no realizan actividad de proteína quinasa hasta que son ocupadas o activadas por uno de estos ligandos. Aunque más investigaciones indican que los receptores permanecen activos dentro de los endosomas, alguna vez se pensó que la endocitosis causada por ligandos era el evento responsable del proceso en el que los receptores se inactivan. Los receptores de tirosina quinasa activados se internalizan (se reciclan nuevamente en el sistema) en poco tiempo y finalmente se entregan a los lisosomas, donde se vuelven adyacentes al trabajo de las hidrolasas ácidas catabólicas que participan en la digestión. Los complejos de señalización internalizados están involucrados en diferentes funciones en diferentes sistemas receptores de tirosina quinasa, cuyas especificidades fueron investigadas. Además, los ligandos participan en la unión reversible, con inhibidores que se unen de forma no covalente (se efectúan inhibiciones de diferentes tipos dependiendo de si estos inhibidores se unen a la enzima, al complejo enzima-sustrato o a ambos). La multivalencia, que es un atributo de particular interés para algunas personas involucradas en investigaciones científicas relacionadas, es un fenómeno caracterizado por la unión simultánea de varios ligandos ubicados en una unidad a varios receptores coincidentes en otra. En cualquier caso, la unión del ligando a su pareja es evidente por los efectos que puede tener sobre la funcionalidad de muchas proteínas. Las tirosina quinasas receptoras activadas por ligandos, como a veces se denominan, demuestran un atributo único. Una vez que un receptor de tirosina quinasa se une a su ligando, puede unirse a la tirosina quinasa que reside en el citosol de la célula.

Eritrocitos

Un ejemplo de este sistema desencadenante en acción es el proceso mediante el cual se regula la formación de eritrocitos. Los mamíferos poseen este sistema, que comienza en los riñones, donde se fabrica la señal de desarrollo. La señal de desarrollo, también llamada citoquina, es la eritropoyetina en este caso. (Las citocinas son reguladores clave de la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas). La actividad de la eritropoyetina se inicia cuando se activan los receptores de citocinas hematopoyéticas. En la regulación de los eritrocitos, la eritropoyetina es una proteína que contiene 165 aminoácidos que desempeña un papel en la activación de la proteína quinasa citoplasmática JAK. Los resultados de algunas investigaciones más recientes también han indicado que los receptores de citoquinas mencionados anteriormente funcionan con miembros de la familia de tirosina quinasas JAK. Los receptores de citocinas activan las cinasas JAK. Esto luego da como resultado la fosforilación de varias proteínas de señalización ubicadas en la membrana celular. Esto afecta posteriormente tanto a la estimulación de los receptores mediados por ligandos como a la activación de la vía de señalización intracelular. Los sustratos para las quinasas JAK median algunas respuestas génicas y más. El proceso también es responsable de mediar en la producción de células sanguíneas. En este caso, la eritropoyetina se une al receptor de membrana plasmática correspondiente, dimerizando el receptor. El dímero es responsable de activar la quinasa JAK a través de la unión. Los residuos de tirosina ubicados en el dominio citoplásmico del receptor de eritropoyetina son, en consecuencia, fosforilados por la proteína quinasa JAK activada. En general, así es como un receptor de tirosina quinasa podría ser activado por un ligando para regular la formación de eritrocitos.

Otros ejemplos

Existen instancias adicionales de actividad de proteína tirosina quinasa influenciada por factores, similares a esta. Una proteína adaptadora como Grb2 se unirá a los residuos de fosfato-tirosina bajo la influencia de las proteínas quinasas receptoras. Este mecanismo es ordinario y provoca interacciones proteína-proteína.

Además, para ilustrar una circunstancia adicional, se ha determinado que los factores asociados con la insulina influyen en la tirosina quinasa. Los sustratos del receptor de insulina son moléculas que funcionan en la señalización mediante la regulación de los efectos de la insulina. Muchas enzimas receptoras tienen una estructura estrechamente relacionada y una actividad de tirosina quinasa receptora, y se ha determinado que la enzima receptora fundamental o prototípica es la insulina. Cada uno de los sustratos del receptor de insulina IRS2 e IRS3 tiene una función tisular y una distribución características únicas que sirven para mejorar las capacidades de señalización en las vías que inician las tirosina quinasas receptoras. Las moléculas IRS-1 activadas mejoran la señal creada por la insulina. El sistema receptor de insulina, por el contrario, parece disminuir la eficacia de la señalización endosomal.

El sistema receptor del factor de crecimiento epidérmico, como tal, se ha utilizado como ejemplo intermedio. En este caso, algunas señales se producen a partir de la superficie celular real, pero otras señales parecen emanar del interior de los endosomas. Esta variedad de funciones puede ser un medio para crear señales específicas de ligando. Esto respalda la idea de que el tráfico, un término para la modificación de proteínas posterior a la traducción del ARNm, puede ser vital para la función de señalización del receptor.

• 

  Tyrosine

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  Fosfato

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  ATP

Estructura

Las proteínas de proteína tirosina quinasa contienen un dominio de proteína quinasa, que consiste en un lóbulo N-terminal que comprende 5 hebras de hoja beta y una hélice alfa llamada hélice C, y un dominio C-terminal que generalmente comprende 6 hélices alfa (hélices D, E, F, G, H e I). Dos bucles en el centro de la catálisis de control del dominio quinasa. El bucle catalítico contiene el motivo HRD (generalmente con la secuencia His-Arg-Asp). El ácido aspártico de este motivo forma un enlace de hidrógeno con el grupo OH del sustrato en Tyr durante la catálisis. El otro bucle es el bucle de activación, cuya posición y conformación determinan en parte si la cinasa está activa o inactiva. El ciclo de activación comienza con el motivo DFG (generalmente con la secuencia Asp-Phe-Gly).

Hay más de 1500 estructuras 3D de tirosina quinasas disponibles en Protein Data Bank. Un ejemplo es PDB: 1IRK, la estructura cristalina del dominio tirosina quinasa del receptor de insulina humana.

Familias

Las tirosina quinasas se dividen en dos familias principales:

• las cinasas del receptor transmembrana
• aquellas que son proteínas citoplasmáticas

Se han encontrado más de 90 proteínas tirosina quinasas (PTK) en el genoma humano. Se dividen en dos clases, tirosina quinasas receptoras y no receptoras.

Receptor

Para 2004, se conocían 58 tirosina quinasas receptoras (RTK), agrupadas en 20 subfamilias. Desempeñan un papel fundamental en diversas actividades celulares, incluido el crecimiento (mediante la señalización de neurotrofinas), la diferenciación, el metabolismo, la adhesión, la motilidad y la muerte. Los RTK están compuestos por un dominio extracelular, que puede unirse a un ligando específico, un dominio transmembrana y un dominio catalítico intracelular, que puede unirse y fosforilar sustratos seleccionados. La unión de un ligando a la región extracelular provoca una serie de reordenamientos estructurales en el RTK que conducen a su activación enzimática. En particular, el movimiento de algunas partes del dominio quinasa da libre acceso al trifosfato de adenosina (ATP) y al sustrato del sitio activo. Esto desencadena una cascada de eventos a través de la fosforilación de proteínas intracelulares que finalmente transmiten ("transducen") la señal extracelular al núcleo, provocando cambios en la expresión génica. Muchos RTK están involucrados en la oncogénesis, ya sea por mutación genética, translocación cromosómica o simplemente por sobreexpresión. En todos los casos, el resultado es una quinasa hiperactiva, que confiere a las células cancerosas un estímulo de crecimiento aberrante, independiente de ligandos y no regulado.

Citoplasmático/no receptor

En los seres humanos, existen 32 proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas (EC 2.7.10.2).

La primera tirosina quinasa no receptora identificada fue la proteína oncogénica v-src. La mayoría de las células animales contienen uno o más miembros de la familia Src de tirosina quinasas. Se descubrió que un virus del sarcoma de pollo, el virus del sarcoma de Rous mencionado anteriormente, portaba versiones mutadas del gen Src celular normal. El gen v-src mutado ha perdido la inhibición incorporada normal de la actividad enzimática que es característica de los genes celulares SRC (c-src). Se ha descubierto que los miembros de la familia SRC regulan muchos procesos celulares. Por ejemplo, el receptor de antígeno de células T conduce a la señalización intracelular mediante la activación de Lck y Fyn, dos proteínas que son estructuralmente similares a Src.

Importancia clínica

Las tirosina quinasas son particularmente importantes hoy en día debido a sus implicaciones en el tratamiento del cáncer. Una mutación que hace que ciertas tirosina quinasas sean constitutivamente activas se ha asociado con varios tipos de cáncer. Imatinib (nombres comerciales Gleevec y Glivec) es un fármaco capaz de unirse a la hendidura catalítica de estas tirosina quinasas, inhibiendo su actividad.

La actividad de la tirosina quinasa también está significativamente involucrada en otros eventos que a veces se consideran muy desfavorables. Por ejemplo, la actividad mejorada de la enzima se ha implicado en el trastorno de la función de ciertos sistemas, como la división celular. También se incluyen numerosas enfermedades relacionadas con la inflamación local, como la aterosclerosis y la psoriasis, o la inflamación sistémica, como la sepsis y el shock séptico. Varios virus se dirigen a la función tirosina quinasa durante la infección. El virus del polioma afecta la actividad de la tirosina quinasa dentro de la matriz nuclear. Los fibroblastos son células implicadas en la cicatrización de heridas y la formación de estructuras celulares en células de mamíferos. Cuando estas células son transformadas por el virus del polioma, se observa una mayor actividad de tirosina en la matriz celular, lo que también se correlaciona con la proliferación celular. Otro virus que se dirige a la tirosina quinasa es el virus del sarcoma de Rous, un retrovirus que causa sarcoma en los pollos. Las células infectadas muestran modificaciones estructurales obvias y una regulación del crecimiento celular que es extremadamente inusual. Las proteínas tirosina quinasas codificadas por el virus del sarcoma de Rous provocan transformación celular y se denominan oncoproteínas. Además, la tirosina quinasa a veces puede funcionar incorrectamente de tal manera que conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas. Un cáncer común y generalizado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, es la causa de muerte en más personas que el número total de cáncer de mama, colorrectal y de próstata juntos.

La investigación ha demostrado que la fosforilación de proteínas se produce en los residuos de tirosina tanto por el receptor transmembrana como por la proteína tirosina quinasa asociada a la membrana en las células normales. La fosforilación juega un papel importante en la señalización celular que regula el número y la variedad de factores de crecimiento. Esto se evidencia por la observación de que las células afectadas por el virus del sarcoma de Rous muestran modificaciones estructurales obvias y una falta total de regulación del crecimiento celular normal. Las oncoproteínas codificadas por el virus del sarcoma de Rous son proteínas tirosina quinasas que son la causa y son necesarias para esta transformación celular. La actividad de fosforilación de tirosina también aumenta o disminuye junto con los cambios en la composición celular y la regulación del crecimiento. De esta manera, una determinada transformación que exhiben las células depende del papel que demuestre la tirosina quinasa. Las proteínas tirosina quinasas tienen un papel importante en la activación de los linfocitos. Además, son funcionales en la mediación de vías de comunicación en tipos de células como cromafines suprarrenales, plaquetas y células neurales.

Una tirosina quinasa puede convertirse en una enzima no regulada dentro de un organismo debido a las influencias discutidas, como mutaciones y más. Este comportamiento causa estragos; los procesos esenciales se desorganizan. Los sistemas en los que se basa el organismo funcionan mal, lo que a menudo resulta en cánceres. Prevenir este tipo de circunstancias es muy deseable. Mucha investigación ya ha notado el efecto significativo que los inhibidores de las enzimas tirosina quinasa de proteína que funcionan radicalmente tienen en dolencias relacionadas. (Ver Inhibidor de tirosina-quinasa)

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

La respuesta del cáncer a un inhibidor de la tirosina cinasa se evaluó en un ensayo clínico. En este caso, Gefitinib es el inhibidor de la tirosina quinasa. La función incorrecta de la tirosina quinasa puede provocar cáncer de pulmón de células no pequeñas. Gefitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico, lo que induce resultados favorables en pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas. Un cáncer común y generalizado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, es la causa de muerte en más personas que el cáncer de mama, colorrectal y de próstata juntos. Esta es una fuerte motivación para realizar investigaciones sobre los inhibidores de la tirosina quinasa como objetivos potenciales en el tratamiento del cáncer. Gefitinib, que funciona como un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, mejoró los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón de células no pequeñas y resultó en regresiones radiográficas del tumor. Este es un ejemplo de la eficacia de dicho inhibidor. El proceso de inhibición muestra cómo se sostiene el cáncer. Las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico activan vías de señalización que promueven la supervivencia celular. Las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas se vuelven dependientes de estas señales de supervivencia. La inhibición de gefitinib de las señales de supervivencia puede ser un factor que contribuya a su eficacia como fármaco para el tratamiento del cáncer de células no pequeñas.

Gefitinib es bien tolerado por humanos, y el tratamiento dio como resultado una tasa de mejoría de los síntomas del 43 % (con un 95 % de confianza en un intervalo de 33 % a 53 %) para los pacientes que recibieron 250 mg de Gefitinib y un 35 % (con un 95 % confianza en un intervalo de 26% a 45%) para aquellos que recibieron 500 mg. En el ensayo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico mostró una respuesta rápida al inhibidor, como lo demuestra la mejora de los síntomas del cáncer. En cada grupo, se observaron mejoras después de una sola semana de tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. La aplicación de gefitinib una vez al día provocó una mejoría "rápida" de los síntomas y regresiones tumorales en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. En el campo de la investigación médica, este es un ejemplo especialmente significativo del uso de un inhibidor para tratar el cáncer asociado con la tirosina quinasa. La quimioterapia, la cirugía y la radioterapia eran las únicas opciones importantes disponibles antes de los descubrimientos realizados en este ensayo. Los efectos secundarios del tratamiento oral con Gefitinib una vez al día se consideraron significativos. Se notificó diarrea en el 57 % de los pacientes del grupo de 250 mg y en el 75 % del grupo de 500 mg. Un paciente tuvo diarrea más severa que el Grado 2, con hasta seis deposiciones en un solo día. Además, se produjo una muerte posiblemente debido al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico; sin embargo, la correlación no es exactamente clara. Además, se observó toxicidad cutánea en el 62 % de los pacientes del grupo de 250 mg. Sin embargo, los efectos secundarios de Gefitinib fueron solo "generalmente leves, manejables, no acumulativos y reversibles". Desafortunadamente, dejar de tomar el inhibidor puede ser la única estrategia de reversión de los síntomas desfavorables. Gefitinib sigue representando un tratamiento razonablemente seguro y eficaz en comparación con otras terapias contra el cáncer.

Además, el receptor del factor de crecimiento epidérmico juega un papel crucial en la tumorigénesis, que es la producción de un nuevo tumor. Para 2010, también se habían desarrollado dos anticuerpos monoclonales y otro inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña llamado erlotinib para tratar el cáncer.

12 de julio de 2013 La FDA aprobó afatinib "receptor múltiple, TKI irreversible" para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC) cuyos tumores tienen mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Leucemia mieloide crónica

BCR-ABL es una tirosina quinasa activada constitutivamente que está asociada con la leucemia mieloide crónica. Se forma a partir de un gen de fusión cuando partes de los cromosomas 9 y 22 se separan y se intercambian. El gen ABL del cromosoma 9 se une al gen BCR en el cromosoma 22 para formar el gen de fusión BCR-ABL. La actividad de tirosina quinasa es crucial para la transformación de BCR-ABL. Por lo tanto, su inhibición mejora los síntomas del cáncer. Entre los inhibidores actualmente disponibles para tratar la CML se encuentran imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib.

Tumores del estroma gastrointestinal

Se sabe que los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resisten el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer y no responden a ningún tipo de terapia (en 2001) en casos avanzados. Sin embargo, el inhibidor de la tirosina cinasa STI571 (imatinib) es eficaz en el tratamiento de pacientes con tumores estromales gastrointestinales metastásicos. Los tumores del estroma gastrointestinal consisten en un grupo de neoplasias mesenquimales que se forman a partir de precursores de las células que forman el tejido conectivo en el tracto gastrointestinal. La mayoría de estos tumores se encuentran en el estómago, aunque también pueden estar ubicados en el intestino delgado o en cualquier otra parte del tracto intestinal. Las células de estos tumores tienen un receptor del factor de crecimiento asociado con la actividad de tirosina quinasa. Este receptor del factor de crecimiento se denomina c-kit y lo produce un protooncogén (c-kit). La mutación de c-kit provoca la actividad constitutiva de la tirosina quinasa, que da como resultado tumores estromales gastrointestinales cancerosos. Los resultados de la mutación de c-kit incluyen actividad de tirosina quinasa sin restricciones y proliferación celular, fosforilación no regulada de c-kit e interrupción de algunas vías de comunicación. La terapia con imatinib puede inhibir los mecanismos de señalización celular anormales en los tumores del estroma gastrointestinal. Esto da como resultado respuestas significativas en los pacientes y un control sostenido de la enfermedad. En 2001 ya no se dudaba de que este inhibidor pudiera ser eficaz y seguro en humanos. De manera similar, se descubrió que el inhibidor de proteína tirosina quinasa STI571 reduce significativamente el tamaño físico de los tumores; disminuyeron aproximadamente un 65 % de tamaño en 4 meses de prueba y continuaron disminuyendo. No aparecieron nuevas lesiones y varias de las metástasis hepáticas se redujeron por completo a la inexistencia. El único paciente del estudio se mantuvo sano después del tratamiento. No existen medios efectivos de tratamiento para los tumores del estroma gastrointestinal avanzados, pero STI571 representa un tratamiento efectivo en el cáncer en etapa temprana asociado con c-kit constitutivamente activo, al inhibir la actividad desfavorable de la tirosina quinasa.

Inhibidores

Para reducir la actividad enzimática, las moléculas inhibidoras se unen a las enzimas. La reducción de la actividad enzimática puede desactivar un patógeno o corregir un sistema que funciona incorrectamente; como tal, muchos inhibidores de enzimas se desarrollan para ser utilizados como medicamentos por el público en general.

GIST e Imatinib

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimales que afectan el tracto gastrointestinal. Las opciones de tratamiento han sido limitadas. Sin embargo, Imatinib, como inhibidor de la enzima que funciona mal, puede ser eficaz.

Leucemia mielógena crónica y nilotinib

Si el imatinib no funciona, los pacientes con leucemia mielógena crónica avanzada pueden usar nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib u otro inhibidor del mal funcionamiento de la enzima que causa la leucemia. Este inhibidor es un inhibidor de tirosina quinasa Bcr-Abl altamente selectivo.

Otros

Sunitinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa que actúa sobre el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de células madre y el receptor del factor 1 estimulante de colonias (Burstein et al. 2008)

Gefitinib y erlotinib inhiben el dominio de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se pueden usar para tratar el cáncer de pulmón y de páncreas donde a menudo hay sobreexpresión de este receptor de tirosina cinasa de la superficie celular.

Los inhibidores de la cinasa también pueden estar mediados. La señalización paracrina media la respuesta a los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Paracrine activa el receptor del factor de crecimiento epidérmico en las células endoteliales del tumor para hacer esto.

Dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa Src que es efectivo como senolítico y como terapia para la leucemia mielógena crónica.

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

AATK; ABL; ABL2; ALQ; AXL; NEGRO; BMX; BTK; CSF1R; CSK; DDR1; DDR2; EGFR; EPHA1; EPHA2; EPHA3; EPHA4; EPHA5; EPHA6; EPHA7; EPHA8; EPHA10; EPHB1; EPHB2; EPHB3; EPHB4; EPHB6; ERBB2; ERBB3; ERBB4; FER; FES; FGFR1; FGFR2; FGFR3; FGFR4; RCF; FLT1; FLT3; FLT4; FRK; FYN; GSG2; HCK; IGF1R; ILK; INSR; INSRR; IRAK4; ITK; JAK1; JAK2; JAK3; KDR; EQUIPO; KSR1; LCK; LMTK2; LMTK3; LTK; LYN; MATK; MERTK; REUNIÓ; MLTK; MST1R; ALMIZCLE; NPR1; NTRK1; NTRK2; NTRK3; PDGFRA; PDGFRB; PLK4; PTK2; PTK2B; PTK6; PTK7; RETIRADO; ROR1; ROR2; ROS1; RYK; SGK493; SRC; SRMS; STYK1; SYK; TEC; TEK; TEX14; TIE1; TNK1; TNK2; TNNI3K; TXK; TYK2; TYRO3; SÍ1; ZAP70