Tigeciclina

Tigeciclina, vendida bajo la marca Tygacil, es un antibiótico de tetraciclina para varias infecciones bacterianas. Es un fármaco del tipo de las glicilciclinas que se administra por vía intravenosa. Fue desarrollado en respuesta a la creciente tasa de bacterias resistentes a los antibióticos como Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii y E. coli. Como antibiótico derivado de la tetraciclina, sus modificaciones estructurales han ampliado su actividad terapéutica para incluir organismos Gram positivos y Gram negativos, incluidos aquellos con resistencia a múltiples fármacos.

Recibió la aprobación rápida de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. y el 17 de junio de 2005. Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2006.

Se eliminó de la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud en 2019. La Organización Mundial de la Salud clasifica la tigeciclina como de importancia crítica para la medicina humana.

Usos médicos

Uso antibacteriano

La tigeciclina se usa para tratar diferentes tipos de infecciones bacterianas, incluidas infecciones complicadas de la piel y las estructuras, infecciones intraabdominales complicadas y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. La tigeciclina es un antibiótico de glicilciclina que cubre MRSA y organismos gramnegativos:

• La tigeciclina puede tratar infecciones complicadas de la piel y la estructura causadas por; Escherichia coli, vancomycin-susceptible Enterococcus faecalis, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus Grip, Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, y Bacteroides fragilis.
• La tigeciclina se indica para el tratamiento de infecciones intraabdominal complicadas causadas por; Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, vancomycin-susceptible Enterococcus faecalis, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Streptococcus anginosus Grip, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Peptostreptococcus micros.
• La tigeciclina se puede utilizar para el tratamiento de neumonía bacteriana adquirida por la comunidad causada por; penicilina susceptible Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae que no produce Beta-lactamasa y Legionella pneumophila.

La tigeciclina se administra por vía intravenosa y tiene actividad contra una variedad de patógenos bacterianos Gram positivos y Gram negativos, muchos de los cuales son resistentes a los antibióticos existentes. La tigeciclina completó con éxito los ensayos de fase III en los que era al menos igual a vancomicina y aztreonam intravenosos para tratar infecciones complicadas de la piel y las estructuras de la piel, y a imipenem y cilastatian intravenosos para tratar infecciones intraabdominales complicadas. La tigeciclina es activa contra muchas bacterias Gram positivas, bacterias Gram negativas y anaerobios, incluida la actividad contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae (con valores de CMI informados de 2 µg/ml) y cepas de Acinetobacter baumannii resistentes a múltiples fármacos. No tiene actividad contra Pseudomonas spp. o Proteus spp. El medicamento está autorizado para el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos, así como infecciones intraabdominales.

"La tigeciclina también es activa contra las cepas de Clostridioides difficile. La mayoría de C. difficile tienen CMI <0,25 para tigeciclina. La Sociedad Europea de Microbiología e Infecciones Clínicas recomienda la tigeciclina como posible tratamiento de rescate para la infección por Clostridium difficile grave, complicada o refractaria.

La tigeciclina también se puede utilizar en poblaciones vulnerables, como pacientes inmunodeprimidos o pacientes con cáncer.

Uso no antibacteriano

Está bien establecido que la tigeciclina funciona como un antibiótico eficaz; sin embargo, puede tener otras propiedades que aún no se comprenden completamente. Se ha demostrado que la minociclina tiene actividades antiinflamatorias y antiapoptóticas, inhibición de la proteólisis y supresión de la angiogénesis y metástasis tumoral. Esta es una característica que no es exclusiva de la minociclina, ya que muchas tetraciclinas exhiben beneficios clínicos no antibióticos. La tigeciclina ha mostrado actividad in vitro e in vivo contra la leucemia mieloide aguda. La actividad antileucémica de la tigeciclina se puede atribuir a la inhibición de la traducción de proteínas mitocondriales en células eucariotas. Las células leucémicas tienen una mayor dependencia de la función mitocondrial, lo que provoca una mayor sensibilidad a la tigeciclina. La tigeciclina también ha demostrado propiedades anticancerígenas contra otros tipos de tumores, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular y el glioblastoma. También muestra buena actividad contra el agente causante de la pitiosis.

Datos de susceptibilidad

La tigeciclina se dirige tanto a las bacterias Gram positivas como a las Gram negativas, incluidos algunos patógenos clave resistentes a múltiples fármacos. A continuación se representan datos de susceptibilidad de CIM para algunos patógenos bacterianos de importancia médica.

• Escherichia coli: 0,015 μg/m L - 4 μg/mL
• Klebsiella pneumoniae: 0,06 μg/mL - 16 μg/mL
• Staphylococcus aureus (resistente a la metalina): 0,03 μg/m L - 2 μg/mL

Tigecycline generalmente tiene mala actividad contra la mayoría de las cepas de Pseudomonas.

Problemas de hígado o riñón

La tigeciclina no requiere ajuste de dosis en personas con problemas hepáticos de leves a moderados. Sin embargo, en personas con problemas hepáticos graves, la dosis debe reducirse y controlarse estrechamente.

La tigeciclina no requiere cambios de dosis en personas con función renal deficiente o en hemodiálisis.

Mecanismos de resistencia

La resistencia bacteriana a la tigeciclina en enterobacterias (como E. coli) a menudo es causada por mutaciones genéticas que conducen a una regulación positiva de las bombas de eflujo bacterianas, como la bomba de eflujo tipo RND AcrAB. Algunas especies bacterianas como Pseudomonas spp. puede ser naturalmente resistente a la tigeciclina mediante la sobreexpresión constante de dichas bombas de eflujo. En algunas especies de Enterobacteriaceae, se ha descubierto que mutaciones en genes ribosómicos como rpsJ causan resistencia a la tigeciclina.

Efectos secundarios

Como derivado de la tetraciclina, la tigeciclina presenta efectos secundarios similares a los de la clase de antibióticos. Los síntomas gastrointestinales (GI) son el efecto secundario informado más común.

Los efectos secundarios comunes de la tigeciclina incluyen náuseas y vómitos. Las náuseas (26%) y los vómitos (18%) tienden a ser leves o moderados y suelen ocurrir durante los dos primeros días de tratamiento.

Los efectos adversos raros (<2%) incluyen: hinchazón, dolor e irritación en el lugar de la inyección, anorexia, ictericia, disfunción hepática, prurito, pancreatitis aguda y aumento del tiempo de protrombina.

Precauciones

Se necesita precaución cuando se administra a personas con hipersensibilidad a la tetraciclina, mujeres embarazadas y niños. Se ha descubierto que causa daño fetal cuando se administra durante el embarazo y, por lo tanto, se clasifica en la categoría D del embarazo. En ratas o conejos, la tigeciclina atravesó la placenta y se encontró en los tejidos fetales, y se asocia con pesos al nacer ligeramente más bajos, así como con un crecimiento más lento. osificación ósea. Aunque no se consideró teratogénica, se debe evitar la tigeciclina a menos que los beneficios superen los riesgos. Además, su uso durante la infancia puede provocar una coloración amarillenta, grisácea y marrón de los dientes y no debe utilizarse a menos que sea necesario.

Más aún, existen informes clínicos de pancreatitis aguda inducida por tigeciclina, con particular relevancia para pacientes también diagnosticados con fibrosis quística.

La tigeciclina mostró un aumento de la mortalidad en pacientes tratados por neumonía adquirida en el hospital, especialmente neumonía asociada a ventilador (un uso no aprobado), pero también en pacientes con infecciones complicadas de la piel y de las estructuras de la piel, complicaciones Infecciones intraabdominales e infección del pie diabético. La mortalidad aumentó en comparación con otros tratamientos del mismo tipo de infecciones. La diferencia no fue estadísticamente significativa para ningún tipo, pero la mortalidad fue numéricamente mayor para cada tipo de infección con el tratamiento con tigeciclina y, por lo tanto, provocó una advertencia de recuadro negro por parte de la FDA.

Advertencia de cuadro negro

La FDA emitió una advertencia de recuadro negro en septiembre de 2010 para la tigeciclina en relación con un mayor riesgo de muerte en comparación con otros tratamientos adecuados. Como resultado del aumento en la tasa total de mortalidad (la causa se desconoce) en personas que toman este medicamento, la tigeciclina se reserva para situaciones en las que un tratamiento alternativo no es adecuado. La FDA actualizó la advertencia del recuadro negro en 2013.

Interacciones medicamentosas

Se ha descubierto que la tigeciclina interactúa con medicamentos, como:

• Warfarin: Ya que tanto la tigeciclina como la warfarina se unen a proteínas séricas o plasmáticas, hay potencial para las interacciones de unión de proteínas, tal que un medicamento tendrá más efecto que el otro. Aunque el ajuste de dosis no es necesario, el INR y el tiempo protrombino deben ser supervisados si se administran simultáneamente.
• Contraceptivos orales: La eficacia de los anticonceptivos orales se reduce con el uso concurrente debido a la reducción de los niveles de concentración de anticonceptivos orales.

Sin embargo, el mecanismo detrás de estas interacciones medicamentosas no se ha analizado completamente.

Historia

La minociclina era una tetraciclina de uso común sintetizada en los Laboratorios Lederle en 1970, pero la resistencia a los antibióticos al fármaco comenzó a aumentar en prevalencia a lo largo de los años 70 y 80. Si bien los científicos conocían el problema de la resistencia a los antibióticos durante la década de 1980, la apatía llevó a que se prestara poca atención federal a la crisis emergente. Sin embargo, a finales de los años 1980 la amenaza mundial comenzó a ser tratada más seriamente, lo que llevó a renovar la financiación de la investigación con antibióticos.

En 1993, investigadores de los mismos laboratorios que sintetizaron por primera vez la minociclina crearon una nueva generación de agentes antibacterianos de tetraciclina, conocidos como glicilciclinas. Estos antibióticos fueron los primeros medicamentos nuevos de la clase de las tetraciclinas que se informaron desde el descubrimiento de la minociclina en 1970. Se descubrió que las glicilciclinas eran activas contra un amplio espectro de bacterias Gram (-) y Gram (+) aeróbicas y anaeróbicas susceptibles y resistentes a la tetraciclina. bacterias. Esta investigación inicial dio lugar a numerosos estudios sobre la actividad antibacteriana de varias glicilciclinas, con especial atención en los derivados de N,N-dimetilglicil-amino, debido a su potencia reportada. La investigación antes mencionada culminó con un artículo de 1999 que describía el descubrimiento de un compuesto conocido como GAR-936, que más tarde se conocería como tigeciclina.

Mecanismo de acción

La tigeciclina es un antibiótico de amplio espectro que actúa como inhibidor de la síntesis de proteínas. Exhibe actividad bacteriostática al unirse a la subunidad ribosómica 30S de las bacterias y bloquear así la interacción del aminoacil-ARNt con el sitio A del ribosoma. Además, la tigeciclina ha demostrado actividad bactericida contra aislados de S. pneumoniae y L. pneumophila.

Los estudios han demostrado que la tigeciclina se une al ribosoma 70S con una afinidad 5 y >100 veces mayor que la minociclina y la tetraciclina, respectivamente. Como se mencionó anteriormente, la tigeciclina todavía se une al sitio A de la subunidad ribosómica 30S; sin embargo, la unión del nuevo antibiótico implica interacciones sustanciales con residuos de la hélice H34 de esa misma subunidad. Estas interacciones no se observan en la unión de tetraciclina. Los hallazgos indican que la tigeciclina probablemente tenga un mecanismo de acción único que previene la inhibición de la protección ribosómica.

Es un derivado de tetraciclina de tercera generación dentro de una clase llamada glicilciclinas que llevan una fracción N,N-dimetilglicilamido (DMG) unida a la posición 9 de la tetraciclina. anillo D. Con modificaciones estructurales como derivado 9-DMG de la minociclina, se ha descubierto que la tigeciclina mejora las concentraciones inhibidoras mínimas contra organismos Gram negativos y Gram positivos, en comparación con las tetraciclinas.

Farmacocinética

La tigeciclina se metaboliza mediante glucuronidación en conjugados de glucurónido y metabolito N-acetil-9-aminominociclina. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. Más aún, se elimina principalmente sin cambios en las heces y, en segundo lugar, por los riñones. No son necesarios ajustes renales.

Sociedad y cultura

Aprobación

Está aprobado para tratar infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos (cSSTI), infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CAP) en personas mayores de 18 años. En el Reino Unido está aprobado en adultos y niños a partir de ocho años para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos (excluidas las infecciones del pie diabético) e infecciones intraabdominales complicadas en situaciones en las que otros antibióticos alternativos no son adecuados.

Otros nombres

• GAR-936
• Tygacil
• Tigeplug (mercado por Biocon, India)
• Tigilyn (Marcado por Real Compañía farmacéutica de valorterapia en Myanmar, Fabricada por Lyka)
• TIGILITE (marketed in INDIA, Scutonix Lifesciences, Bombay)