Tiazolidinediona

Las tiazolidinedionas abreviadas como TZD, también conocidas como glitazonas en honor al fármaco prototípico ciglitazona, son una clase de compuestos heterocíclicos que constan de cinco Anillo C₃NS de miembros. El término suele referirse a una familia de fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que se introdujeron a finales de los años noventa.

Mecanismo de acción

Las tiazolidinedionas o TZD actúan activando los PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas), un grupo de receptores nucleares, específicos de PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Por tanto, son el subconjunto de agonistas de PPARG de agonistas de PPAR. Los ligandos endógenos de estos receptores son los ácidos grasos libres (AGL) y los eicosanoides. Cuando se activa, el receptor se une al ADN en complejo con el receptor de retinoide X (RXR), otro receptor nuclear, aumentando la transcripción de varios genes específicos y disminuyendo la transcripción de otros. El principal efecto de la expresión y represión de genes específicos es un aumento en el almacenamiento de ácidos grasos en los adipocitos, disminuyendo así la cantidad de ácidos grasos presentes en la circulación. Como resultado, las células se vuelven más dependientes de la oxidación de los carbohidratos, más específicamente de la glucosa, para producir energía para otros procesos celulares.

Transactivación de PPARγ

El heterodímero PPAR/RXR activado se une a los elementos de respuesta de la hormona proliferadora del peroxisoma aguas arriba de los genes diana en complejo con una serie de coactivadores, como el coactivador del receptor nuclear 1 y la proteína de unión CREB, lo que provoca una regulación positiva de los genes (para obtener una lista completa, consulte PPARγ):

• Reducción de la resistencia a la insulina
• La diferenciación de adipocitos se modifica
• La angiogénesis inducida por VEGF es inhibida
• Disminución de los niveles de leptina (saliendo a una disminución del apetito)
• Niveles de ciertas interleukins (por ejemplo, IL-6) caída
• Acción antiproliferativa
• Los niveles de adiponectina aumentan

Las TZD también aumentan la síntesis de ciertas proteínas involucradas en el metabolismo de las grasas y la glucosa, lo que reduce los niveles de ciertos tipos de lípidos y ácidos grasos libres circulantes. Las TZD generalmente disminuyen los triglicéridos y aumentan el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Aunque el aumento del C-LDL puede estar más centrado en las partículas de LDL más grandes, que pueden ser menos aterogénicas, actualmente se desconoce la importancia clínica de esto. Sin embargo, las autoridades médicas en Europa suspendieron el uso permitido de rosiglitazona, una cierta glitazona, ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.

Transrepresión de PPARγ

La unión de PPARγ a coactivadores parece reducir los niveles de coactivadores disponibles para unirse a factores de transcripción proinflamatorios como NF-κB; esto provoca una disminución en la transcripción de varios genes proinflamatorios, incluidas varias interleucinas y factores de necrosis tumoral.

Miembros de la clase

Químicamente, los miembros de esta clase son derivados del compuesto original tiazolidinediona e incluyen:

• Pioglitazona (Actos), Francia y Alemania han suspendido su venta después de un estudio sugirió que el medicamento podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga.
• Rosiglitazona (Avandia), que fue sometida a restricciones de venta en Estados Unidos y se retiró del mercado en Europa debido a algunos estudios que sugieren un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Tras la reevaluación de nuevos datos en 2013, la FDA levantó las restricciones.
• Lobeglitazone (Duvie), aprobado para uso en Corea

Los agentes experimentales, fallidos y no comercializados incluyen:

• Ciglitazone
• Darglitazone
• Englitazone
• Netoglitazona
• Rivoglitazone
• Troglitazone (Rezulin), retirado debido al aumento de la incidencia de hepatitis inducida por drogas.
• Balaglitazone (DRF-2593) - desarrollado por los Laboratorios del Dr. Reddy, se suspendió durante los ensayos de fase III 2010-11 como no mejor que las moléculas disponibles.
• AS-605240 [648450-29-7]

Reemplazar un átomo de oxígeno en una tiazolidinediona con un átomo de azufre da una rodanina.

Usos

El único uso aprobado de las tiazolidinedionas es en la diabetes mellitus tipo 2. Según una revisión sistemática Cochrane de 2014 de cuatro ensayos controlados aleatorios, los agonistas de PPARγ pueden ser eficaces para prevenir nuevos accidentes cerebrovasculares en aquellos que ya han sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) y puede estabilizar las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas.

Investigación

Desde 2005 se han llevado a cabo investigaciones experimentales sobre las TZD en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la psoriasis, el autismo, el síndrome de hiperestimulación ovárica (por inhibición del VEGF en las células de la granulosa), el liquen planopilar y otros condiciones.

Varias formas de lipodistrofia causan resistencia a la insulina, que ha respondido favorablemente a las tiazolidinedionas. Hay algunos indicios de que las tiazolidinedionas proporcionan cierto grado de protección contra las etapas iniciales del desarrollo del carcinoma de mama.

En 2008 surgieron pruebas de que la vitamina E con tiazolidinedionas es eficaz en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica debido a sus efectos combinados antioxidantes y sensibilizantes a la insulina, produciendo mejoras histológicas en la gravedad de la esteatosis.

Efectos secundarios y contraindicaciones

La retirada de troglitazona ha generado preocupaciones de que las otras tiazolidinedionas también aumentan la incidencia de hepatitis y posible insuficiencia hepática, una ocurrencia de aproximadamente 1 en 20,000 individuos con troglitazona. Debido a esto, la FDA recomienda controles de las enzimas hepáticas de dos a tres meses durante el primer año de tratamiento con tiazolidinedionas para detectar esta complicación rara pero potencialmente catastrófica. Hasta la fecha, 2008, las tiazolidinedionas más nuevas, rosiglitazona y pioglitazona, no han presentado este problema.

El principal efecto secundario de todas las tiazolidinedionas es la retención de líquidos, lo que provoca edema, que generalmente es un problema en menos del 5% de las personas, pero es un gran problema para algunos y potencialmente, con una retención de líquidos significativa, que conduce a una descompensación de enfermedades potencialmente anteriores. insuficiencia cardíaca no reconocida. Por lo tanto, las tiazolidinedionas deben prescribirse con precaución y advirtiendo al paciente sobre la posibilidad de retención de agua/aumento de peso, especialmente en pacientes con función ventricular disminuida (insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la NYHA).

Aunque estudios anteriores sugirieron que puede haber un mayor riesgo de enfermedad coronaria y ataques cardíacos con rosiglitazona, el tratamiento con pioglitazona, por el contrario, ha demostrado una protección significativa contra eventos cardiovasculares micro y macrovasculares y la progresión de la placa. Estos estudios dieron lugar a un período de advertencias de la Administración de Alimentos y Medicamentos (2007 - 2013) que, con la ayuda de una amplia cobertura mediática, condujeron a una disminución sustancial en el uso de rosiglitazona. En noviembre de 2013, la FDA anunció que eliminaría las restricciones de uso de rosiglitazona en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. Las nuevas recomendaciones se basaron en gran medida en el razonamiento de que los metanálisis anteriores que condujeron a las restricciones originales no estaban diseñados para evaluar los resultados cardíacos y, por lo tanto, no se recopilaron ni adjudicaron de manera uniforme. Por el contrario, uno de los ensayos más grandes (ensayo RECORD) que fue diseñado específicamente para evaluar los resultados cardíacos no encontró un mayor riesgo de infarto de miocardio con el uso de rosiglitazona, incluso después de una reevaluación independiente para la revisión de la FDA.

Un metaanálisis de 2013 concluyó que el uso de pioglitazona se asocia con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de vejiga en comparación con la población general. Los autores del mismo análisis recomendaron que se consideren otros agentes reductores del azúcar en sangre en personas con otros factores de riesgo de cáncer de vejiga, como tabaquismo, antecedentes familiares o exposición a ciertas formas de quimioterapia.

Una revisión sistemática Cochrane de 2020 no encontró evidencia suficiente de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o enfermedad renal terminal al comparar la monoterapia con metformina con tiazolidinediona. para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Las tiazolidinedionas reducen la densidad mineral ósea y aumentan el riesgo de fracturas en las mujeres, posiblemente como resultado de desviar la diferenciación de las células estromales de la médula ósea lejos de la diferenciación de los osteoblastos y hacia la formación de adipocitos.