Tetrahidrocannabinol

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal componente psicoactivo del cannabis y uno de al menos 113 cannabinoides totales identificados en la planta. Aunque la fórmula química del THC (C ₂₁ H ₃₀ O ₂) describe múltiples isómeros, el término THC generalmente se refiere al isómero Delta-9-THC con el nombre químico (-)- trans -Δ -tetrahidrocannabinol . Como la mayoría de los metabolitos secundarios farmacológicamente activos de las plantas, el THC es un lípido que se encuentra en el cannabis y se supone que está involucrado en la adaptación evolutiva de la planta, supuestamente contra la depredación de insectos, la luz ultravioleta y el estrés ambiental.

El THC, junto con sus isómeros de doble enlace y sus estereoisómeros, es uno de los tres únicos cannabinoides programados por la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas (los otros dos son dimetilheptilpirano y parahexilo). Se incluyó en la Lista I en 1971, pero se reclasificó a la Lista II en 1991 siguiendo una recomendación de la OMS. Con base en estudios posteriores, la OMS ha recomendado la reclasificación a la Lista III menos estricta. El cannabis como planta está catalogado por la Convención Única sobre Estupefacientes (Lista I y IV). Todavía se incluye específicamente en el Anexo I por la ley federal de EE. UU.bajo la Ley de Sustancias Controladas por no tener "uso médico aceptado" y "falta de seguridad aceptada". Sin embargo, el dronabinol, una forma farmacéutica de THC, ha sido aprobado por la FDA como estimulante del apetito para personas con SIDA y antiemético para personas que reciben quimioterapia bajo los nombres comerciales Marinol y Syndros. La formulación farmacéutica dronabinol es una resina aceitosa y viscosa que se presenta en cápsulas disponibles con receta médica en los Estados Unidos, Canadá, Alemania y Nueva Zelanda.

Delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ -THC), mejor conocido como THC, es el principal componente de la planta de marihuana para causar efectos psicoactivos. El THC fue descubierto y aislado por primera vez por el químico búlgaro Raphael Mechoulam en Israel en 1964. Se descubrió que, cuando se fuma, el tetrahidrocannabinol se absorbe en el torrente sanguíneo y viaja al cerebro, uniéndose a los receptores endocannabinoides naturales ubicados en el corteza cerebral, cerebelo y ganglios basales. Estas son las partes del cerebro responsables del pensamiento, la memoria, el placer, la coordinación y el movimiento.

Usos medicos

El THC es un ingrediente activo en Nabiximols, un extracto específico de Cannabis que fue aprobado como medicamento botánico en el Reino Unido en 2010 como un aerosol bucal para personas con esclerosis múltiple para aliviar el dolor neuropático, la espasticidad, la vejiga hiperactiva y otros síntomas. Nabiximols (como Sativex) está disponible como medicamento recetado en Canadá. En 2021, Nabiximols fue aprobado para uso médico en Ucrania.

Farmacología

Mecanismo de acción

Las acciones de Delta-9-THC resultan de su actividad agonista parcial en el receptor cannabinoide CB ₁ (K _i = 40.7 nM ), ubicado principalmente en el sistema nervioso central, y el receptor CB ₂ (K _i = 36 nM ), principalmente expresada en células del sistema inmunitario. Los efectos psicoactivos del THC están mediados principalmente por la activación de los receptores de cannabinoides, lo que da como resultado una disminución en la concentración de la molécula de segundo mensajero cAMP a través de la inhibición de la adenilato ciclasa. La presencia de estos receptores de cannabinoides especializados en el cerebro llevó a los investigadores al descubrimiento de los endocannabinoides, como la anandamida y el 2-araquidonoil glicérido (2-AG).

El THC es una molécula lipofílica y puede unirse de manera no específica a una variedad de entidades en el cerebro y el cuerpo, como el tejido adiposo (grasa). El THC, así como otros cannabinoides que contienen un grupo fenol, poseen una actividad antioxidante leve suficiente para proteger las neuronas contra el estrés oxidativo, como el producido por la excitotoxicidad inducida por glutamato.

El THC se dirige a los receptores de una manera mucho menos selectiva que las moléculas endocannabinoides liberadas durante la señalización retrógrada, ya que la droga tiene una afinidad relativamente baja por los receptores de cannabinoides. El THC también tiene una eficacia limitada en comparación con otros cannabinoides debido a su actividad agonista parcial, ya que el THC parece provocar una mayor regulación a la baja de los receptores de cannabinoides que los endocannabinoides. Además, en poblaciones de baja densidad de receptores de cannabinoides, el THC puede incluso actuar para antagonizar a los agonistas endógenos que poseen una mayor eficacia de los receptores. Sin embargo, mientras que la tolerancia farmacodinámica del THC puede limitar los efectos máximos de ciertas drogas, la evidencia sugiere que esta tolerancia mitiga los efectos indeseables, mejorando así la ventana terapéutica de la droga.

Farmacocinética

El cuerpo metaboliza el THC principalmente a 11-OH-THC. Este metabolito sigue siendo psicoactivo y se oxida aún más a 11-nor-9-carboxi-THC (THC-COOH). En animales, se pudieron identificar más de 100 metabolitos, pero el 11-OH-THC y el THC-COOH son los metabolitos dominantes. El metabolismo ocurre principalmente en el hígado por las enzimas CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450. Más del 55 % del THC se excreta en las heces y ≈20 % en la orina. El principal metabolito en orina es el éster de ácido glucurónico y 11-OH-THC y THC-COOH libre. En las heces se detectó principalmente 11-OH-THC.

Propiedades físicas y químicas

Descubrimiento e identificación de estructuras.

El cannabidiol fue aislado e identificado a partir de Cannabis sativa en 1940, y el THC fue aislado y su estructura dilucidada por síntesis en 1964.

Solubilidad

Al igual que muchos terpenoides aromáticos, el THC tiene una solubilidad muy baja en agua, pero una buena solubilidad en lípidos y en la mayoría de los solventes orgánicos, específicamente hidrocarburos y alcoholes.

Síntesis total

En 1965 se informó una síntesis total del compuesto; ese procedimiento requería el ataque intramolecular de alquil litio en un carbonilo inicial para formar los anillos fusionados, y una formación del éter mediada por cloruro de tosilo.

Biosíntesis

En la planta de Cannabis, el THC se presenta principalmente como ácido tetrahidrocannabinólico (THCA, 2-COOH-THC). El pirofosfato de geranilo y el ácido olivetólico reaccionan, catalizados por una enzima, para producir ácido cannabigerólico, que es ciclado por la enzima THC ácido sintasa para dar THCA. Con el tiempo, o cuando se calienta, el THCA se descarboxila y produce THC. La vía para la biosíntesis de THCA es similar a la que produce la humulona ácida amarga en el lúpulo. También se puede producir en levadura modificada genéticamente.

Sin dosis letal conocida

Se desconoce la dosis letal mediana de THC en humanos. Un estudio de 1972 administró hasta 9000 mg/kg de THC a perros y monos sin ningún efecto letal. Algunas ratas murieron dentro de las 72 horas posteriores a una dosis de hasta 3600 mg/kg.

Detección en fluidos corporales

El THC y sus metabolitos 11-OH-THC y THC-COOH se pueden detectar y cuantificar en la sangre, la orina, el cabello, los fluidos orales o el sudor mediante una combinación de inmunoensayos y técnicas cromatográficas como parte de un programa de pruebas de uso de drogas o en una investigación forense..

Detección en la respiración

El uso recreativo del cannabis es legal en muchas partes de América del Norte, lo que aumenta la demanda de métodos de control de THC tanto para uso personal como para uso policial. El muestreo de aliento como método no invasivo está en desarrollo para detectar THC, que es difícil de cuantificar en muestras de aliento. Los científicos y la industria están comercializando varios tipos de analizadores de aliento para monitorear el THC en el aliento.

Historia

El THC fue aislado y dilucidado por primera vez en 1969 por Raphael Mechoulam y Yechiel Gaoni en el Instituto de Ciencias Weizmann en Israel.

En 2003, el Comité de Expertos en Farmacodependencia de la Organización Mundial de la Salud recomendó transferir el THC a la Lista IV de la Convención, citando sus usos médicos y su bajo potencial de abuso y adicción. La Ley de mejora de la agricultura de 2018 permite que cualquier producto derivado del cáñamo que no supere el 0,3 % de Δ-9 THC se venda legalmente en los EE. UU. Dado que la ley contaba solo Δ-9 THC, se consideró legal vender Δ-8 THC según la ley agrícola y se vendió en línea. En agosto de 2020, todas las formas de THC se consideraron ilegales por encima del 0,3 % en virtud de la Ley de Sustancias Controladas según la DEA. El fallo se está debatiendo actualmente y las empresas que anteriormente vendían formas de THC están presionando para mantener otras formas de THC que no sean delta-9 legales para el comercio.

Sociedad y Cultura

Comparaciones con el cannabis medicinal

Las plantas de cannabis hembra contienen al menos 113 cannabinoides, incluido el cannabidiol (CBD), que se cree que es el principal anticonvulsivo que ayuda a las personas con esclerosis múltiple; y cannabicromeno (CBC), un antiinflamatorio que puede contribuir al efecto analgésico del cannabis.

Regulación en Canadá

A partir de octubre de 2018, cuando se legalizó el uso recreativo del cannabis en Canadá, se aprobaron unos 220 suplementos dietéticos y 19 productos de salud veterinaria que contenían no más de 10 partes por millón de extracto de THC con declaraciones de propiedades saludables generales para el tratamiento de afecciones menores.

Investigar

El estado del THC como droga ilegal en la mayoría de los países impone restricciones en el suministro y la financiación de material de investigación, como en los Estados Unidos, donde el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y la Administración de Control de Drogas siguen controlando la única fuente de cannabis legal a nivel federal para los investigadores.. A pesar de un anuncio de agosto de 2016 de que se otorgarían licencias a los cultivadores para el suministro de marihuana medicinal, nunca se emitieron tales licencias, a pesar de las docenas de solicitudes. Aunque el cannabis está legalizado para usos médicos en más de la mitad de los estados de los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado ningún producto para el comercio federal, un estado que limita el cultivo, la fabricación, la distribución, la investigación clínica y las aplicaciones terapéuticas..

En abril de 2014, la Academia Estadounidense de Neurología encontró evidencia que respalda la efectividad de los extractos de cannabis en el tratamiento de ciertos síntomas de esclerosis múltiple y dolor, pero no hubo evidencia suficiente para determinar la efectividad en el tratamiento de otras enfermedades neurológicas. Una revisión de 2015 confirmó que la marihuana medicinal era efectiva para tratar la espasticidad y el dolor crónico, pero causaba numerosos efectos adversos de corta duración, como mareos.

Síntomas de la esclerosis múltiple

• Espasticidad. Según los resultados de 3 ensayos de alta calidad y 5 de menor calidad, el extracto de cannabis oral se calificó como efectivo y el THC como probablemente efectivo para mejorar la experiencia subjetiva de la espasticidad de las personas. El extracto de cannabis oral y el THC se calificaron como posiblemente efectivos para mejorar las medidas objetivas de la espasticidad.
• Dolor central y espasmos dolorosos. Según los resultados de 4 ensayos de alta calidad y 4 ensayos de baja calidad, el extracto de cannabis oral se calificó como efectivo y el THC como probablemente efectivo para tratar el dolor central y los espasmos dolorosos.
• Disfunción vesical. Según un único estudio de alta calidad, el extracto de cannabis oral y el THC se calificaron como probablemente ineficaces para controlar los problemas de la vejiga en la esclerosis múltiple

Trastornos neurodegenerativos

• enfermedad de Huntington. No se pudo sacar una conclusión confiable con respecto a la efectividad del THC o el extracto de cannabis oral en el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Huntington, ya que los ensayos disponibles fueron demasiado pequeños para detectar de manera confiable cualquier diferencia.
• enfermedad de parkinson Según un solo estudio, el extracto de CBD oral se calificó como probablemente ineficaz para tratar la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson.
• enfermedad de alzhéimer Una revisión Cochrane de 2009 encontró evidencia insuficiente para concluir si los productos de cannabis tienen alguna utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Otros trastornos neurológicos

• Síndrome de Tourette. Se determinó que los datos disponibles eran insuficientes para permitir extraer conclusiones fiables sobre la eficacia del extracto de cannabis oral o el THC para controlar los tics.
• Distonía cervical. No se disponía de datos suficientes para evaluar la eficacia del extracto de cannabis oral de THC en el tratamiento de la distonía cervical.

Potencial de toxicidad

La investigación preliminar indica que la exposición prolongada a altas dosis de THC puede interferir con la estabilidad cromosómica, que puede ser hereditaria como un factor que afecta la inestabilidad celular y el riesgo de cáncer. La carcinogenicidad del THC en las poblaciones estudiadas de los llamados "consumidores empedernidos" sigue siendo dudosa debido a varias variables de confusión, sobre todo el consumo de tabaco concurrente.