Testosterona

La testosterona es la principal hormona sexual y esteroide anabólico en los hombres. En los seres humanos, la testosterona juega un papel clave en el desarrollo de los tejidos reproductivos masculinos, como los testículos y la próstata, además de promover las características sexuales secundarias, como el aumento de la masa muscular y ósea, y el crecimiento del vello corporal. Además, la testosterona en ambos sexos está implicada en la salud y el bienestar, incluido el estado de ánimo, el comportamiento y en la prevención de la osteoporosis. Los niveles insuficientes de testosterona en los hombres pueden provocar anomalías que incluyen fragilidad y pérdida ósea.

La testosterona es un esteroide de la clase de los androstanos que contiene una cetona y un grupo hidroxilo en las posiciones tres y diecisiete respectivamente. Se biosintetiza en varios pasos a partir del colesterol y se convierte en el hígado en metabolitos inactivos. Ejerce su acción a través de la unión y activación del receptor de andrógenos. En los seres humanos y la mayoría de los otros vertebrados, la testosterona es secretada principalmente por los testículos de los machos (ver Biosíntesis) y, en menor medida, por los ovarios de las hembras. En promedio, en los hombres adultos, los niveles de testosterona son entre siete y ocho veces mayores que en las mujeres adultas. Como el metabolismo de la testosterona en los hombres es más pronunciado, la producción diaria es unas 20 veces mayor en los hombres. Las mujeres también son más sensibles a la hormona.

Además de su función como hormona natural, la testosterona se utiliza como medicamento en el tratamiento del hipogonadismo en los hombres y del cáncer de mama en las mujeres. Dado que los niveles de testosterona disminuyen a medida que los hombres envejecen, a veces se usa testosterona en hombres mayores para contrarrestar esta deficiencia. También se usa ilícitamente para mejorar el físico y el rendimiento, por ejemplo, en atletas. La Agencia Mundial Antidopaje lo incluye como sustancia de agente anabólico S1 "prohibida en todo momento".

Efectos biológicos

En general, los andrógenos como la testosterona promueven la síntesis de proteínas y, por lo tanto, el crecimiento de tejidos con receptores de andrógenos. Se puede describir que la testosterona tiene efectos virilizantes y anabólicos (aunque estas descripciones categóricas son algo arbitrarias, ya que existe una gran superposición mutua entre ellas).

• Los efectos anabólicos incluyen el crecimiento de la masa y la fuerza muscular, el aumento de la densidad y la fuerza ósea y la estimulación del crecimiento lineal y la maduración ósea.
• Los efectos androgénicos incluyen la maduración de los órganos sexuales, particularmente el pene, y la formación del escroto en el feto, y después del nacimiento (generalmente en la pubertad) una voz más profunda, crecimiento de vello facial (como la barba) y axilar (vello de las axilas. Muchos de estos caen en la categoría de características sexuales secundarias masculinas.

Los efectos de la testosterona también se pueden clasificar según la edad de aparición habitual. Los efectos posnatales tanto en hombres como en mujeres dependen principalmente de los niveles y la duración de la testosterona libre circulante.

Antes del nacimiento

Los efectos antes del nacimiento se dividen en dos categorías, clasificadas en relación con las etapas de desarrollo.

El primer período ocurre entre las 4 y 6 semanas de la gestación. Los ejemplos incluyen virilización genital como fusión de la línea media, uretra fálica, adelgazamiento y rugosidad del escroto y agrandamiento del falo; aunque el papel de la testosterona es mucho menor que el de la dihidrotestosterona. También hay desarrollo de la glándula prostática y vesículas seminales.

Durante el segundo trimestre, el nivel de andrógenos se asocia con la formación del sexo. Específicamente, la testosterona, junto con la hormona antimülleriana (AMH) promueven el crecimiento del conducto de Wolff y la degeneración del conducto de Müller, respectivamente. Este período afecta la feminización o masculinización del feto y puede ser un mejor predictor de comportamientos femeninos o masculinos, como el comportamiento de tipo sexual, que los niveles propios de un adulto. Los andrógenos prenatales aparentemente influyen en los intereses y la participación en actividades de género y tienen efectos moderados en las habilidades espaciales. Entre las mujeres con CAH, un juego típico masculino en la infancia se correlacionó con una menor satisfacción con el género femenino y un menor interés heterosexual en la edad adulta.

Primera infancia

Los efectos de los andrógenos en la primera infancia son los menos comprendidos. En las primeras semanas de vida de los bebés varones, los niveles de testosterona aumentan. Los niveles permanecen en un rango puberal durante algunos meses, pero por lo general alcanzan los niveles apenas detectables de la niñez entre los 4 y los 7 meses de edad. Se desconoce la función de este aumento en humanos. Se ha teorizado que se está produciendo una masculinización cerebral ya que no se han identificado cambios significativos en otras partes del cuerpo. El cerebro masculino se masculiniza por la aromatización de testosterona en estrógeno, que cruza la barrera hematoencefálica y entra en el cerebro masculino, mientras que los fetos femeninos tienen fetoproteína α, que se une al estrógeno para que los cerebros femeninos no se vean afectados.

Antes de la pubertad

Antes de la pubertad, los efectos del aumento de los niveles de andrógenos ocurren tanto en niños como en niñas. Estos incluyen olor corporal de tipo adulto, mayor oleosidad de la piel y el cabello, acné, pubarquia (aparición de vello púbico), vello axilar (vello axilar), crecimiento acelerado, maduración ósea acelerada y vello facial.

Puberal

Los efectos puberales comienzan a ocurrir cuando los andrógenos han sido más altos que los niveles normales de mujeres adultas durante meses o años. En los hombres, estos son efectos habituales de la pubertad tardía y ocurren en las mujeres después de períodos prolongados de niveles elevados de testosterona libre en la sangre. Los efectos incluyen:

• Se produce crecimiento de tejido espermatogénico en los testículos, fertilidad masculina, agrandamiento del pene o del clítoris, aumento de la libido y frecuencia de erección o congestión del clítoris.
• Se produce el crecimiento de la mandíbula, las cejas, el mentón y la nariz y la remodelación de los contornos de los huesos faciales, junto con la hormona del crecimiento humano.
• Finalización de la maduración ósea y terminación del crecimiento. Esto ocurre indirectamente a través de los metabolitos de estradiol y, por lo tanto, más gradualmente en hombres que en mujeres.
• Aumento de la fuerza y ​​la masa muscular, los hombros se ensanchan y la caja torácica se expande, la voz se vuelve más profunda, el crecimiento de la nuez de Adán.
• Agrandamiento de las glándulas sebáceas. Esto podría causar acné, la grasa subcutánea en la cara disminuye.
• El vello púbico se extiende hasta los muslos y sube hacia el ombligo, desarrollo de vello facial (patillas, barba, bigote), pérdida de vello del cuero cabelludo (alopecia androgenética), aumento de vello en el pecho, vello periareolar, vello perianal, vello en las piernas, vello en las axilas.

Adulto

La testosterona es necesaria para el desarrollo normal de los espermatozoides. Activa genes en las células de Sertoli, que promueven la diferenciación de las espermatogonias. Regula la respuesta aguda del HPA (eje hipotalámico-pituitario-adrenal) bajo desafío de dominancia. Los andrógenos, incluida la testosterona, mejoran el crecimiento muscular. La testosterona también regula la población de receptores de tromboxano A2 _en megacariocitos y plaquetas y, por lo tanto, la agregación de plaquetas en humanos.

Los efectos de la testosterona adulta son más claramente demostrables en los hombres que en las mujeres, pero es probable que sean importantes para ambos sexos. Algunos de estos efectos pueden disminuir a medida que los niveles de testosterona pueden disminuir en las últimas décadas de la vida adulta.

Riesgos de salud

La testosterona no parece aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. En las personas que se han sometido a una terapia de privación de testosterona, se ha demostrado que los aumentos de testosterona más allá del nivel de castración aumentan la tasa de propagación de un cáncer de próstata existente.

Se han obtenido resultados contradictorios sobre la importancia de la testosterona en el mantenimiento de la salud cardiovascular. Sin embargo, se ha demostrado que mantener niveles normales de testosterona en hombres de edad avanzada mejora muchos parámetros que se cree que reducen el riesgo de enfermedades cardiovasculares, como el aumento de la masa corporal magra, la disminución de la masa grasa visceral, la disminución del colesterol total y el control glucémico.

Los niveles elevados de andrógenos se asocian con irregularidades en el ciclo menstrual tanto en poblaciones clínicas como en mujeres sanas.

Excitación sexual

Los niveles de testosterona siguen un ritmo nictemeral que alcanza su punto máximo temprano cada día, independientemente de la actividad sexual.

Existen correlaciones positivas entre la experiencia positiva del orgasmo en las mujeres y los niveles de testosterona donde la relajación fue una percepción clave de la experiencia. No existe una correlación entre la testosterona y las percepciones de los hombres sobre su experiencia de orgasmo, y tampoco existe una correlación entre los niveles más altos de testosterona y una mayor asertividad sexual en ambos sexos.

La excitación sexual y la masturbación en las mujeres producen pequeños aumentos en las concentraciones de testosterona. Los niveles plasmáticos de varios esteroides aumentan significativamente después de la masturbación en hombres y los niveles de testosterona se correlacionan con esos niveles.

Estudios de mamíferos

Los estudios realizados en ratas han indicado que su grado de excitación sexual es sensible a las reducciones de testosterona. Cuando a las ratas privadas de testosterona se les administraron niveles medios de testosterona, sus comportamientos sexuales (cópula, preferencia de pareja, etc.) se reanudaron, pero no cuando se les administraron cantidades bajas de la misma hormona. Por lo tanto, estos mamíferos pueden proporcionar un modelo para estudiar poblaciones clínicas entre humanos que sufren déficits de excitación sexual, como el trastorno del deseo sexual hipoactivo.

Todas las especies de mamíferos examinadas demostraron un marcado aumento en el nivel de testosterona de un macho al encontrarse con una nueva hembra. Los aumentos reflejos de testosterona en ratones machos están relacionados con el nivel inicial de excitación sexual del macho.

En primates no humanos, puede ser que la testosterona en la pubertad estimule la excitación sexual, lo que permite que el primate busque cada vez más experiencias sexuales con hembras y, por lo tanto, crea una preferencia sexual por las hembras. Algunas investigaciones también han indicado que si se elimina la testosterona en el sistema de un ser humano adulto macho o de otro primate macho adulto, su motivación sexual disminuye, pero no hay una disminución correspondiente en la capacidad para participar en la actividad sexual (montar, eyacular, etc.).

De acuerdo con la teoría de la competencia de esperma, se muestra que los niveles de testosterona aumentan como respuesta a estímulos previamente neutrales cuando se condicionan para volverse sexuales en ratas macho. Esta reacción activa los reflejos del pene (como la erección y la eyaculación) que ayudan en la competencia de espermatozoides cuando hay más de un macho presente en los encuentros de apareamiento, lo que permite una mayor producción de espermatozoides exitosos y una mayor probabilidad de reproducción.

Machos

En los hombres, los niveles más altos de testosterona están asociados con períodos de actividad sexual.

Los hombres que ven una película sexualmente explícita tienen un aumento promedio del 35 % en la testosterona, con un máximo de 60 a 90 minutos después del final de la película, pero no se observa ningún aumento en los hombres que ven películas sexualmente neutras. Los hombres que ven películas sexualmente explícitas también reportan una mayor motivación, competitividad y menor agotamiento. También se ha encontrado un vínculo entre la relajación después de la excitación sexual y los niveles de testosterona.

Los niveles de testosterona de los hombres cambian dependiendo de si están expuestos al olor corporal de una mujer que está ovulando o no. Los hombres expuestos a olores de mujeres ovulando mantuvieron un nivel de testosterona estable que era más alto que el nivel de testosterona de los hombres expuestos a señales de no ovulación. Los hombres son muy conscientes de los ciclos hormonales en las mujeres. Esto puede estar relacionado con la hipótesis del cambio ovulatorio, donde los machos están adaptados para responder a los ciclos de ovulación de las hembras detectando cuándo son más fértiles y por lo que las hembras buscan compañeros masculinos preferidos cuando son más fértiles; ambas acciones pueden ser impulsadas por hormonas.

Hembras

Los andrógenos pueden modular la fisiología del tejido vaginal y contribuir a la excitación sexual genital femenina. El nivel de testosterona de las mujeres es más alto cuando se mide antes del coito que antes de acurrucarse, así como después del coito y después de acurrucarse. Hay un efecto de retraso en el tiempo cuando se administra testosterona, sobre la excitación genital en las mujeres. Además, un aumento continuo en la excitación sexual vaginal puede resultar en sensaciones genitales más altas y conductas de apetito sexual.

Cuando las mujeres tienen un nivel inicial más alto de testosterona, tienen mayores aumentos en los niveles de excitación sexual pero menores aumentos en la testosterona, lo que indica un efecto techo en los niveles de testosterona en las mujeres. Los pensamientos sexuales también cambian el nivel de testosterona pero no el nivel de cortisol en el cuerpo femenino, y los anticonceptivos hormonales pueden afectar la variación en la respuesta de la testosterona a los pensamientos sexuales.

La testosterona puede resultar un tratamiento eficaz en los trastornos de la excitación sexual femenina y está disponible como parche dérmico. No existe una preparación de andrógenos aprobada por la FDA para el tratamiento de la insuficiencia de andrógenos; sin embargo, se ha utilizado como uso no indicado en la etiqueta para tratar la libido baja y la disfunción sexual en mujeres mayores. La testosterona puede ser un tratamiento para las mujeres posmenopáusicas siempre que estén estrogénicas de manera efectiva.

Relaciones románticas

Enamorarse se ha relacionado con disminuciones en los niveles de testosterona de los hombres, mientras que se informan cambios mixtos en los niveles de testosterona de las mujeres. Se ha especulado que estos cambios en la testosterona dan como resultado la reducción temporal de las diferencias de comportamiento entre los sexos. Sin embargo, los cambios de testosterona observados no parecen mantenerse a medida que las relaciones se desarrollan con el tiempo.

Los hombres que producen menos testosterona tienen más probabilidades de estar en una relación o casarse, y los hombres que producen más testosterona tienen más probabilidades de divorciarse. El matrimonio o compromiso podría causar una disminución en los niveles de testosterona. Los hombres solteros que no han tenido experiencia en una relación tienen niveles de testosterona más bajos que los hombres solteros con experiencia. Se sugiere que estos hombres solteros con experiencia previa se encuentran en un estado más competitivo que sus contrapartes sin experiencia.Los hombres casados ​​que participan en actividades de mantenimiento de vínculos, como pasar el día con su cónyuge y/o hijo, no tienen niveles de testosterona diferentes en comparación con los momentos en que no participan en tales actividades. En conjunto, estos resultados sugieren que la presencia de actividades competitivas en lugar de actividades de mantenimiento de vínculos son más relevantes para los cambios en los niveles de testosterona.

Los hombres que producen más testosterona tienen más probabilidades de tener relaciones sexuales extramatrimoniales. Los niveles de testosterona no dependen de la presencia física de una pareja; Los niveles de testosterona de los hombres que tienen relaciones en la misma ciudad y a larga distancia son similares. La presencia física puede ser necesaria para las mujeres que están en relaciones para la interacción testosterona-pareja, donde las mujeres con pareja en la misma ciudad tienen niveles más bajos de testosterona que las mujeres con pareja a larga distancia.

Paternidad

La paternidad disminuye los niveles de testosterona en los hombres, lo que sugiere que las emociones y el comportamiento vinculados a la disminución de testosterona promueven el cuidado paterno. En humanos y otras especies que utilizan el cuidado alomaterno, la inversión paterna en la descendencia es beneficiosa para la supervivencia de dicha descendencia porque permite que los dos padres críen a varios hijos simultáneamente. Esto aumenta la aptitud reproductiva de los padres porque es más probable que su descendencia sobreviva y se reproduzca. El cuidado paterno aumenta la supervivencia de las crías debido al mayor acceso a alimentos de mayor calidad y la reducción de las amenazas físicas e inmunológicas. Esto es particularmente beneficioso para los seres humanos, ya que las crías dependen de los padres durante largos períodos de tiempo y las madres tienen intervalos entre nacimientos relativamente cortos.

Si bien el alcance del cuidado paterno varía entre culturas, se ha visto que una mayor inversión en el cuidado directo de los niños se correlaciona con niveles promedio más bajos de testosterona, así como con fluctuaciones temporales. Por ejemplo, se ha descubierto que la fluctuación en los niveles de testosterona cuando un niño está angustiado es indicativa de los estilos de paternidad. Si los niveles de testosterona de un padre disminuyen en respuesta al llanto de su bebé, es una indicación de empatía con el bebé. Esto se asocia con un mayor comportamiento de crianza y mejores resultados para el bebé.

Motivación

Los niveles de testosterona juegan un papel importante en la asunción de riesgos durante las decisiones financieras.

Agresión y criminalidad

La mayoría de los estudios respaldan un vínculo entre la delincuencia adulta y la testosterona. Casi todos los estudios sobre delincuencia juvenil y testosterona no son significativos. La mayoría de los estudios también han encontrado que la testosterona está asociada con comportamientos o rasgos de personalidad relacionados con la criminalidad, como el comportamiento antisocial y el alcoholismo. También se han realizado muchos estudios sobre la relación entre el comportamiento y los sentimientos agresivos más generales y la testosterona. Aproximadamente la mitad de los estudios han encontrado una relación y aproximadamente la mitad ninguna relación. Los estudios también han encontrado que la testosterona facilita la agresión al modular los receptores de vasopresina en el hipotálamo.

Hay dos teorías sobre el papel de la testosterona en la agresión y la competencia. La primera es la hipótesis del desafío que establece que la testosterona aumentaría durante la pubertad, lo que facilitaría el comportamiento reproductivo y competitivo que incluiría la agresión. Por lo tanto, es el desafío de la competencia entre los machos de la especie lo que facilita la agresión y la violencia. Los estudios realizados han encontrado una correlación directa entre la testosterona y el dominio, especialmente entre los delincuentes más violentos en prisión que tenían los niveles más altos de testosterona. La misma investigación también encontró que los padres (aquellos fuera de entornos competitivos) tenían los niveles de testosterona más bajos en comparación con otros hombres.

La segunda teoría es similar y se conoce como "teoría neuroandrogénica evolutiva (ENA) de la agresión masculina". La testosterona y otros andrógenos han evolucionado para masculinizar un cerebro con el fin de ser competitivo, incluso hasta el punto de arriesgarse a dañar a la persona y a los demás. Al hacerlo, las personas con cerebros masculinizados como resultado de la testosterona y los andrógenos de la vida prenatal y adulta mejoran sus habilidades de adquisición de recursos para sobrevivir, atraer y copular con parejas tanto como sea posible.La masculinización del cerebro no solo está mediada por los niveles de testosterona en la etapa adulta, sino también por la exposición a la testosterona en el útero como feto. La testosterona prenatal más alta indicada por una proporción de dígitos baja, así como los niveles de testosterona en adultos, aumentaron el riesgo de faltas o agresión entre los jugadores masculinos en un partido de fútbol. Los estudios también han encontrado que una mayor testosterona prenatal o una proporción de dígitos más baja se correlacionan con una mayor agresión en los hombres.

El aumento de los niveles de testosterona durante la competición predijo la agresión en los machos pero no en las hembras. Los sujetos que interactuaron con pistolas y un juego experimental mostraron un aumento en la testosterona y la agresión. La selección natural podría haber hecho evolucionar a los machos para que fueran más sensibles a las situaciones competitivas y de desafío de estatus y que los roles interactivos de la testosterona son el ingrediente esencial para el comportamiento agresivo en estas situaciones. La testosterona media la atracción hacia las señales crueles y violentas en los hombres al promover la visualización prolongada de estímulos violentos. La característica cerebral estructural específica de la testosterona puede predecir el comportamiento agresivo en las personas.

La testosterona podría fomentar un comportamiento justo. Para un estudio, los sujetos participaron en un experimento de comportamiento en el que se decidió la distribución de una cantidad real de dinero. Las reglas permitían ofertas justas e injustas. Posteriormente, el socio negociador podría aceptar o rechazar la oferta. Cuanto más justa sea la oferta, menos probable es que el socio negociador la rechace. Si no se llegaba a un acuerdo, ninguna de las partes ganaba nada. Los sujetos de prueba con un nivel de testosterona mejorado artificialmente generalmente hicieron ofertas mejores y más justas que aquellos que recibieron placebos, reduciendo así al mínimo el riesgo de rechazo de su oferta. Dos estudios posteriores han confirmado empíricamente estos resultados. Sin embargo, los hombres con niveles altos de testosterona fueron significativamente un 27 % menos generosos en un juego de ultimátum.La Academia Anual de Ciencias de Nueva York también encontró que el uso de esteroides anabólicos (que aumentan la testosterona) es más alto en los adolescentes, y esto se asoció con una mayor violencia. Los estudios también han encontrado que la testosterona administrada aumenta la agresión verbal y la ira en algunos participantes.

Algunos estudios indican que el estradiol, un derivado de la testosterona (una forma de estrógeno), podría desempeñar un papel importante en la agresión masculina. Se sabe que el estradiol se correlaciona con la agresión en ratones macho. Además, la conversión de testosterona en estradiol regula la agresión de los machos en los gorriones durante la época de cría. Las ratas a las que se les administraron esteroides anabólicos que aumentan la testosterona también fueron más agresivas físicamente a la provocación como resultado de la "sensibilidad a las amenazas".

La relación entre la testosterona y la agresión también puede funcionar indirectamente, ya que se ha propuesto que la testosterona no amplifica las tendencias hacia la agresión, sino que amplifica cualquier tendencia que permita a un individuo mantener el estatus social cuando se le desafía. En la mayoría de los animales, la agresión es el medio para mantener el estatus social. Sin embargo, los humanos tienen múltiples formas de obtener estatus social. Esto podría explicar por qué algunos estudios encuentran un vínculo entre la testosterona y el comportamiento prosocial si el comportamiento prosocial se recompensa con el estatus social. Así, el vínculo entre la testosterona y la agresión y la violencia se debe a que estas son recompensadas con estatus social.La relación también puede ser de un "efecto permisivo" por el cual la testosterona eleva los niveles de agresión, pero solo en el sentido de permitir que se mantengan los niveles promedio de agresión; castrar química o físicamente al individuo reducirá los niveles de agresión (aunque no los eliminará), pero el individuo solo necesita un pequeño nivel de testosterona antes de la castración para que los niveles de agresión vuelvan a la normalidad, que permanecerán incluso si se les agrega testosterona. está agregado. La testosterona también puede simplemente exagerar o amplificar la agresión existente; por ejemplo, los chimpancés que reciben aumentos de testosterona se vuelven más agresivos con los chimpancés que están por debajo de ellos en la jerarquía social, pero seguirán siendo sumisos con los chimpancés que están por encima de ellos.

En los humanos, la testosterona parece promover más la búsqueda de estatus y el dominio social que simplemente aumentar la agresión física. Cuando se controlan los efectos de la creencia de haber recibido testosterona, las mujeres que han recibido testosterona hacen ofertas más justas que las mujeres que no la han recibido.

Cerebro

El cerebro también se ve afectado por esta diferenciación sexual; la enzima aromatasa convierte la testosterona en estradiol, que es responsable de la masculinización del cerebro en ratones macho. En los seres humanos, la masculinización del cerebro fetal parece estar asociada con receptores de andrógenos funcionales mediante la observación de la preferencia de género en pacientes con enfermedades congénitas de la formación de andrógenos o de la función del receptor de andrógenos.

Existen algunas diferencias entre el cerebro de un hombre y el de una mujer (posiblemente como resultado de los diferentes niveles de testosterona), una de ellas es el tamaño: el cerebro humano masculino es, en promedio, más grande. Se encontró que los hombres tenían una longitud total de fibras mielinizadas de 176 000 km a la edad de 20 años, mientras que en las mujeres la longitud total era de 149 000 km (aproximadamente un 15 % menos).

No se encontraron efectos inmediatos a corto plazo sobre el estado de ánimo o el comportamiento a partir de la administración de dosis suprafisiológicas de testosterona durante 10 semanas en 43 hombres sanos. Existe una correlación entre la testosterona y la tolerancia al riesgo en la elección de carrera entre las mujeres.

La atención, la memoria y la capacidad espacial son funciones cognitivas clave afectadas por la testosterona en humanos. La evidencia preliminar sugiere que los niveles bajos de testosterona pueden ser un factor de riesgo para el deterioro cognitivo y posiblemente para la demencia tipo Alzheimer, un argumento clave en la medicina de extensión de la vida para el uso de la testosterona en las terapias antienvejecimiento. Gran parte de la literatura, sin embargo, sugiere una relación curvilínea o incluso cuadrática entre el rendimiento espacial y la testosterona circulante, donde tanto la hiposecreción como la hipersecreción (secreción deficiente y excesiva) de andrógenos circulantes tienen efectos negativos sobre la cognición.

Sistema inmunológico e inflamación.

La deficiencia de testosterona se asocia con un mayor riesgo de síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y mortalidad, que también son secuelas de la inflamación crónica. La concentración plasmática de testosterona se correlaciona inversamente con múltiples biomarcadores de inflamación, incluidos CRP, interleucina 1 beta, interleucina 6, TNF alfa y concentración de endotoxinas, así como el recuento de leucocitos. Como lo demuestra un metanálisis, la terapia de sustitución con testosterona da como resultado una reducción significativa de los marcadores inflamatorios. Estos efectos están mediados por diferentes mecanismos con acción sinérgica.En hombres con deficiencia de andrógenos con tiroiditis autoinmune concomitante, la terapia de sustitución con testosterona produce una disminución en los títulos de autoanticuerpos tiroideos y un aumento en la capacidad secretora de la tiroides (SPINA-GT).

Uso medico

La testosterona se usa como medicamento para el tratamiento del hipogonadismo masculino, la disforia de género y ciertos tipos de cáncer de mama. Esto se conoce como terapia de reemplazo hormonal (HRT) o terapia de reemplazo de testosterona (TRT), que mantiene los niveles séricos de testosterona en el rango normal. La disminución de la producción de testosterona con la edad ha llevado al interés por la terapia de reemplazo de andrógenos. No está claro si el uso de testosterona para niveles bajos debido al envejecimiento es beneficioso o dañino.

La testosterona está incluida en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, que son los medicamentos más importantes que se necesitan en un sistema de salud básico. Está disponible como medicamento genérico. Puede administrarse como crema o parche transdérmico que se aplica sobre la piel, mediante inyección en un músculo, como comprimido que se coloca en la mejilla o por ingestión.

Los efectos secundarios comunes de los medicamentos con testosterona incluyen acné, hinchazón y agrandamiento de los senos en los hombres. Los efectos secundarios graves pueden incluir toxicidad hepática, enfermedades cardíacas y cambios de comportamiento. Las mujeres y los niños expuestos pueden desarrollar virilización. Se recomienda que las personas con cáncer de próstata no usen el medicamento. Puede causar daño si se usa durante el embarazo o la lactancia.

Las pautas de 2020 del Colegio Estadounidense de Médicos respaldan la discusión sobre el tratamiento con testosterona en hombres adultos con niveles bajos de testosterona relacionados con la edad que tienen disfunción sexual. Recomiendan una evaluación anual respecto a la posible mejoría y, si no hay, suspender la testosterona; los médicos deben considerar tratamientos intramusculares, en lugar de tratamientos transdérmicos, debido a los costos y dado que la efectividad y el daño de cualquiera de los métodos es similar. Es posible que no se recomiende el tratamiento con testosterona por razones distintas a la posible mejora de la disfunción sexual.

Actividad biológica

Testosterona libre

Las hormonas lipofílicas (solubles en lípidos pero no en agua), como las hormonas esteroides, incluida la testosterona, se transportan en el plasma sanguíneo acuoso a través de proteínas específicas y no específicas. Las proteínas específicas incluyen la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que se une a la testosterona, la dihidrotestosterona, el estradiol y otros esteroides sexuales. Las proteínas de unión no específicas incluyen albúmina y lipoproteína. La parte de la concentración total de hormonas que no está unida a su respectiva proteína portadora específica es la parte libre. Como resultado, la testosterona que no está unida a SHBG se llama testosterona libre. Parece que solo la cantidad libre de testosterona puede unirse a un receptor androgénico, lo que significa que tienen actividad biológica.

Actividad de la hormona esteroide

Los efectos de la testosterona en humanos y otros vertebrados ocurren a través de múltiples mecanismos: por activación del receptor de andrógenos (directamente o como dihidrotestosterona), y por conversión a estradiol y activación de ciertos receptores de estrógeno. También se ha descubierto que los andrógenos como la testosterona se unen y activan los receptores de andrógenos de membrana.

La testosterona libre (T) se transporta al citoplasma de las células del tejido diana, donde puede unirse al receptor de andrógenos o puede reducirse a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima citoplasmática 5α-reductasa. La DHT se une al mismo receptor de andrógenos incluso con más fuerza que la testosterona, de modo que su potencia androgénica es aproximadamente 5 veces mayor que la de la T. El receptor T o el complejo receptor de DHT sufre un cambio estructural que le permite moverse hacia el núcleo celular y unirse directamente a secuencias de nucleótidos específicas del ADN cromosómico. Las áreas de unión se denominan elementos de respuesta hormonal (HRE) e influyen en la actividad transcripcional de ciertos genes, produciendo los efectos de los andrógenos.

Los receptores de andrógenos se encuentran en muchos tejidos diferentes del sistema corporal de los vertebrados, y tanto los machos como las hembras responden de manera similar a niveles similares. Cantidades muy diferentes de testosterona prenatalmente, en la pubertad y durante toda la vida representan una parte de las diferencias biológicas entre hombres y mujeres.

Los huesos y el cerebro son dos tejidos importantes en los seres humanos donde el efecto principal de la testosterona es la aromatización a estradiol. En los huesos, el estradiol acelera la osificación del cartílago en el hueso, lo que lleva al cierre de las epífisis y la conclusión del crecimiento. En el sistema nervioso central, la testosterona se aromatiza a estradiol. El estradiol en lugar de la testosterona sirve como la señal de retroalimentación más importante para el hipotálamo (que afecta especialmente la secreción de LH). En muchos mamíferos, la "masculinización" prenatal o perinatal de las áreas sexualmente dimórficas del cerebro por el estradiol derivado de la testosterona programa el comportamiento sexual masculino posterior.

Actividad de neuroesteroides

La testosterona, a través de su metabolito activo 3α-androstanediol, es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA _A.

Se ha descubierto que la testosterona actúa como un antagonista de los receptores TrkA y p75 para el factor de crecimiento nervioso neurotrofina (NGF), con alta afinidad (alrededor de 5 nM). A diferencia de la testosterona, se ha descubierto que la DHEA y el sulfato de DHEA actúan como agonistas de alta afinidad de estos receptores.

La testosterona es un antagonista del receptor sigma-1 (Ki ₌ 1.014 o 201 nM). Sin embargo, las concentraciones de testosterona requeridas para unirse al receptor están muy por encima incluso de las concentraciones circulantes totales de testosterona en hombres adultos (que oscilan entre 10 y 35 nM).

Bioquímica

Biosíntesis

Al igual que otras hormonas esteroides, la testosterona se deriva del colesterol (ver figura). El primer paso en la biosíntesis implica la escisión oxidativa de la cadena lateral del colesterol por la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc, CYP11A1), una citocromo P450 oxidasa mitocondrial con la pérdida de seis átomos de carbono para dar pregnenolona. En el siguiente paso, la enzima CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa) elimina dos átomos de carbono adicionales en el retículo endoplásmico para producir una variedad de _esteroides C19. Además, el grupo 3β-hidroxilo es oxidado por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir androstenediona. En el paso final y limitante de la velocidad, la androstenediona del grupo ceto C17 se reduce mediante la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir testosterona.

Las mayores cantidades de testosterona (>95%) son producidas por los testículos en los hombres, mientras que las glándulas suprarrenales representan la mayor parte del resto. La testosterona también se sintetiza en cantidades totales mucho más pequeñas en las mujeres por las glándulas suprarrenales, las células tecales de los ovarios y, durante el embarazo, por la placenta. En los testículos, la testosterona es producida por las células de Leydig. Las glándulas generativas masculinas también contienen células de Sertoli, que requieren testosterona para la espermatogénesis. Como la mayoría de las hormonas, la testosterona se suministra a los tejidos objetivo en la sangre donde gran parte se transporta unida a una proteína plasmática específica, la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG).

Regulación

En los hombres, la testosterona se sintetiza principalmente en las células de Leydig. El número de células de Leydig a su vez está regulado por la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Además, la cantidad de testosterona producida por las células de Leydig existentes está bajo el control de la LH, que regula la expresión de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

La cantidad de testosterona sintetizada está regulada por el eje hipotálamo-pituitario-testicular (ver figura a la derecha). Cuando los niveles de testosterona son bajos, el hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que a su vez estimula la glándula pituitaria para que libere FSH y LH. Estas dos últimas hormonas estimulan los testículos para sintetizar testosterona. Finalmente, el aumento de los niveles de testosterona a través de un ciclo de retroalimentación negativa actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis para inhibir la liberación de GnRH y FSH/LH, respectivamente.

Los factores que afectan los niveles de testosterona pueden incluir:

• Edad: los niveles de testosterona se reducen gradualmente a medida que los hombres envejecen. Este efecto a veces se denomina andropausia o hipogonadismo de inicio tardío.
• Ejercicio: el entrenamiento de resistencia aumenta los niveles de testosterona de forma aguda, sin embargo, en hombres mayores, ese aumento puede evitarse mediante la ingestión de proteínas. El entrenamiento de resistencia en los hombres puede conducir a niveles más bajos de testosterona.
• Nutrientes: La deficiencia de vitamina A puede conducir a niveles de testosterona en plasma subóptimos. El secoesteroide vitamina D en concentraciones de 400 a 1 000 UI/día (10 a 25 µg/día) aumenta las concentraciones de testosterona. La deficiencia de zinc reduce los niveles de testosterona, pero la suplementación excesiva no tiene efecto sobre la testosterona sérica. Existe evidencia limitada de que las dietas bajas en grasas pueden reducir los niveles de testosterona total y libre en los hombres, y evidencia moderada de que las dietas muy ricas en proteínas (≥35 % de proteínas) disminuyen los niveles de testosterona total en los hombres (~37 %).
• Pérdida de peso: la reducción de peso puede resultar en un aumento en los niveles de testosterona. Las células grasas sintetizan la enzima aromatasa, que convierte la testosterona, la hormona sexual masculina, en estradiol, la hormona sexual femenina. Sin embargo, no se ha encontrado una asociación clara entre el índice de masa corporal y los niveles de testosterona.
• Varios: Sueño: (sueño REM) aumenta los niveles nocturnos de testosterona. Comportamiento: los desafíos de dominación pueden, en algunos casos, estimular una mayor liberación de testosterona en los hombres. Drogas: Los antiandrógenos naturales o artificiales, incluido el té de menta verde, reducen los niveles de testosterona. El regaliz puede disminuir la producción de testosterona y este efecto es mayor en las mujeres.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de la testosterona es del 98,0 al 98,5 %, con un 1,5 a un 2,0 % libre o no unida. Se une en un 65% a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y en un 33% se une débilmente a la albúmina.

Metabolismo

Tanto la testosterona como la 5α-DHT se metabolizan principalmente en el hígado. Aproximadamente el 50% de la testosterona se metaboliza a través de la conjugación en glucurónido de testosterona y, en menor medida, sulfato de testosterona por glucuronosiltransferasas y sulfotransferasas, respectivamente. Un 40% adicional de la testosterona se metaboliza en proporciones iguales en los 17 cetoesteroides androsterona y etiocolanolona a través de las acciones combinadas de las 5α y 5β reductasas, la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17β-HSD, en ese orden. La androsterona y la etiocolanolona luego se glucuronizan y, en menor medida, se sulfatan de manera similar a la testosterona. Los conjugados de testosterona y sus metabolitos hepáticos se liberan del hígado a la circulación y se excretan en la orina y la bilis.Solo una pequeña fracción (2%) de testosterona se excreta sin cambios en la orina.

En la vía hepática de los 17 cetoesteroides del metabolismo de la testosterona, la testosterona se convierte en el hígado mediante la 5α-reductasa y la 5β-reductasa en 5α-DHT y la 5β-DHT inactiva, respectivamente. Luego, la 5α-DHT y la 5β-DHT son convertidas por la 3α-HSD en 3α-androstanediol y 3α-etiocolanediol, respectivamente. Posteriormente, el 3α-androstanediol y el 3α-etiocolanediol son convertidos por la 17β-HSD en androsterona y etiocolanolona, ​​a lo que sigue su conjugación y excreción. El 3β-androstanediol y el 3β-etiocolanediol también se pueden formar en esta vía cuando la 3β-HSD actúa sobre la 5α-DHT y la 5β-DHT en lugar de la 3α-HSD, respectivamente, y luego se pueden transformar en epiandrosterona y epietiocolanolona, ​​respectivamente.Una pequeña porción de aproximadamente el 3% de la testosterona se convierte de forma reversible en el hígado en androstenediona mediante la 17β-HSD.

Además de la conjugación y la vía de los 17 cetosteroides, la testosterona también puede ser hidroxilada y oxidada en el hígado por las enzimas del citocromo P450, incluidas las CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. La 6β-hidroxilación y, en menor medida, la 16β-hidroxilación son las principales transformaciones. La 6β-hidroxilación de la testosterona es catalizada principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP3A5 y es responsable del 75 al 80% del metabolismo de la testosterona mediado por el citocromo P450. Además de 6β- y 16β-hidroxitestosterona, también se forman como metabolitos menores 1β-, 2α/β-, 11β- y 15β-hidroxitestosterona. Ciertas enzimas del citocromo P450, como CYP2C9 y CYP2C19, también pueden oxidar la testosterona en la posición C17 para formar androstenediona.

Dos de los metabolitos inmediatos de la testosterona, 5α-DHT y estradiol, son biológicamente importantes y pueden formarse tanto en el hígado como en los tejidos extrahepáticos. Aproximadamente del 5 al 7% de la testosterona es convertida por la 5α-reductasa en 5α-DHT, con niveles circulantes de 5α-DHT de aproximadamente el 10% de los de testosterona, y aproximadamente el 0,3% de la testosterona se convierte en estradiol por la aromatasa. La 5α-reductasa se expresa en gran medida en los órganos reproductores masculinos (incluida la próstata, las vesículas seminales y los epidídimos), la piel, los folículos pilosos y el cerebro, y la aromatasa se expresa en gran medida en el tejido adiposo, los huesos y el cerebro. Tanto como el 90% de la testosterona se convierte en 5α-DHT en los llamados tejidos androgénicos con alta expresión de 5α-reductasa,y debido a la potencia varias veces mayor de la 5α-DHT como agonista de AR en relación con la testosterona, se ha estimado que los efectos de la testosterona se potencian de 2 a 3 veces en dichos tejidos.

Niveles

Se han informado niveles totales de testosterona en el cuerpo de 264 a 916 ng/dL (nanogramos por decilitro) en hombres europeos y estadounidenses no obesos de 19 a 39 años de edad, mientras que se han informado niveles medios de testosterona en hombres adultos de 630 ng/ dL. Aunque comúnmente se usa como rango de referencia, algunos médicos han cuestionado el uso de este rango para determinar el hipogonadismo. Varios grupos médicos profesionales han recomendado que 350 ng/dl generalmente se considere el nivel mínimo normal, lo cual es consistente con hallazgos anteriores. Los niveles de testosterona en los hombres disminuyen con la edad. En las mujeres, se ha informado que los niveles medios de testosterona total son de 32,6 ng/dl.En mujeres con hiperandrogenismo, se ha informado que los niveles medios de testosterona total son de 62,1 ng/dl.

Medición

La concentración biodisponible de testosterona se determina comúnmente mediante el cálculo de Vermeulen o, más precisamente, mediante el método de Vermeulen modificado, que considera la forma dimérica de la globulina transportadora de hormonas sexuales.

Ambos métodos utilizan el equilibrio químico para derivar la concentración de testosterona biodisponible: en circulación, la testosterona tiene dos socios de unión principales, la albúmina (ligada débilmente) y la globulina transportadora de hormonas sexuales (ligada fuertemente). Estos métodos se describen en detalle en la figura adjunta.

• Globulina fijadora de hormonas sexuales dimérica con sus ligandos de testosterona
• Dos métodos para determinar la concentración de testosterona biodisponible.

Historia

Una acción testicular se vinculó a las fracciones sanguíneas circulantes, que ahora se entiende como una familia de hormonas androgénicas, en los primeros trabajos sobre castración y trasplante testicular en aves de Arnold Adolph Berthold (1803-1861). La investigación sobre la acción de la testosterona recibió un breve impulso en 1889, cuando el profesor de Harvard Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894), entonces en París, se autoinyectó por vía subcutánea un "elixir rejuvenecedor" que consistía en un extracto de perro y guinea. testículo de cerdo Informó en The Lancet que su vigor y sensación de bienestar se restauraron notablemente, pero los efectos fueron transitorios.y las esperanzas de Brown-Séquard en el complejo se desvanecieron. Sufriendo las burlas de sus colegas, abandonó su trabajo sobre los mecanismos y efectos de los andrógenos en los seres humanos.

En 1927, el profesor de química fisiológica de la Universidad de Chicago, Fred C. Koch, estableció un fácil acceso a una gran fuente de testículos bovinos, los corrales de ganado de Chicago, y reclutó a estudiantes dispuestos a soportar el tedioso trabajo de extraer sus aislados. En ese año, Koch y su alumno, Lemuel McGee, obtuvieron 20 mg de una sustancia de un suministro de 40 libras de testículos bovinos que, cuando se administraron a gallos, cerdos y ratas castrados, los volvieron a masculinizar.El grupo de Ernst Laqueur de la Universidad de Amsterdam purificó testosterona de testículos bovinos de manera similar en 1934, pero el aislamiento de la hormona de tejidos animales en cantidades que permitieran un estudio serio en humanos no fue factible hasta que tres gigantes farmacéuticos europeos—Schering (Berlín), Alemania), Organon (Oss, Países Bajos) y Ciba (Basilea, Suiza), comenzaron programas de investigación y desarrollo de esteroides a gran escala en la década de 1930.

El grupo Organon en los Países Bajos fue el primero en aislar la hormona, identificada en un artículo de mayo de 1935 "Sobre la hormona masculina cristalina de los testículos (testosterona)". Llamaron a la hormona testosterona, de las raíces de testículo y esterol, y el sufijo de cetona. La estructura fue elaborada por Adolf Butenandt de Schering, en el Instituto Chemisches de la Universidad Técnica de Gdańsk.

La síntesis química de testosterona a partir del colesterol se logró en agosto de ese año por Butenandt y Hanisch. Solo una semana después, el grupo Ciba de Zúrich, Leopold Ruzicka (1887-1976) y A. Wettstein, publicaron su síntesis de testosterona. Estas síntesis parciales independientes de testosterona a partir de una base de colesterol les valieron a Butenandt y Ruzicka el Premio Nobel de Química de 1939 en conjunto. La testosterona se identificó como 17β-hidroxiandrost-4-en-3-ona (C ₁₉ H ₂₈ O ₂), un alcohol policíclico sólido con un grupo hidroxilo en el átomo de carbono 17. Esto también hizo evidente que podían realizarse modificaciones adicionales en la testosterona sintetizada, es decir, esterificación y alquilación.

La síntesis parcial en la década de 1930 de abundantes y potentes ésteres de testosterona permitió la caracterización de los efectos de la hormona, de modo que Kochakian y Murlin (1936) pudieron demostrar que la testosterona aumentaba la retención de nitrógeno (un mecanismo central para el anabolismo) en el perro, después de lo cual El grupo de Allan Kenyon pudo demostrar los efectos anabólicos y androgénicos del propionato de testosterona en hombres, niños y mujeres eunucoides. El período comprendido entre principios de la década de 1930 y la década de 1950 se ha denominado "La edad de oro de la química de esteroides", y el trabajo durante este período progresó rápidamente.

Otras especies

La testosterona se observa en la mayoría de los vertebrados. La testosterona y el receptor nuclear clásico de andrógenos aparecieron por primera vez en los gnatóstomos (vertebrados con mandíbula). Los agnatos (vertebrados sin mandíbula), como las lampreas, no producen testosterona, sino que usan androstenediona como hormona sexual masculina. El pescado produce una forma ligeramente diferente llamada 11-cetotestosterona. Su contraparte en los insectos es la ecdisona. La presencia de estos esteroides ubicuos en una amplia gama de animales sugiere que las hormonas sexuales tienen una historia evolutiva antigua.