Terfenadina
Terfenadine es un antihistamínico usado anteriormente para el tratamiento de las afecciones alérgicas. Fue llevado al mercado por Hoechst Marion Roussel (ahora Sanofi) y fue comercializado bajo varios nombres de marca, incluyendo Seldane en los Estados Unidos, Triludan en el Reino Unido, y Teldane en Australia. Fue superada por la fexofenadina en el decenio de 1990 debido al riesgo de un tipo particular de perturbación de los ritmos eléctricos del corazón (arritmia cardiaca específica causada por la prolongación del intervalo QT) y se ha retirado de los mercados de todo el mundo.
Farmacología
Terfenadine actúa como antihistamínico periféricamente selectivo, o antagonista del receptor de histamina H1. Es un medicamento prodrug, generalmente completamente metabolizado a la forma activa fexofenadina en el hígado por la enzima citocromo P450 3A4. Debido a su metabolismo casi completo por el hígado inmediatamente después de salir del intestino, la terfenadina normalmente no es mensurable en el plasma. Terfenadine mismo, sin embargo, es cardiotóxico a dosis más altas, mientras que su metabolito activo principal no es. Terfenadine, además de sus efectos antihistamínicos, también actúa como bloqueador de canal de potasio (Kv11.1 codificado por el gen hERG). Como su metabolito activo no es un bloqueador de canal de potasio, ninguna cardiotoxicidad se asocia con fexofenadina. La toxicidad repentina es posible incluso después de años de uso sin problemas como resultado de una interacción con otros medicamentos como la eritromicina o alimentos como pomelo. La adición o un aumento de dosis en estos inhibidores CYP3A4 hace que sea más difícil para el cuerpo metabolizar y eliminar la terfenadina. En concentraciones plasmáticas más grandes, puede provocar efectos tóxicos en el ritmo del corazón (por ejemplo, taquicardia ventricular y taquicardia ventricular torsades de pointes).
Historia
La terfenadina fue sintetizada por químicos de Richardson-Merrell en 1973 como un posible tranquilizante. Sin embargo, se descubrió que estaba inactivo para tales fines, ya que no cruzó la barrera hematoencefálica ni entró en el sistema nervioso central. El farmacólogo Richard Kinsolving notó que la terfenadina mostraba un parecido estructural con el antihistamínico difenhidramina, por lo que se probó la terfenadina como antihistamínico. Se descubrió que era un antihistamínico no sedante y fue el primer fármaco de este tipo descubierto.
En los Estados Unidos, la terfenadina como Seldane se lanzó al mercado en 1985 como el primer antihistamínico no sedante para el tratamiento de la rinitis alérgica. En junio de 1990, la evidencia de arritmias ventriculares graves entre quienes tomaban Seldane llevó a la FDA a emitir un informe sobre los factores de riesgo asociados con el uso concomitante del fármaco con antibióticos macrólidos y ketoconazol. Dos meses después, la FDA exigió al fabricante que enviara una carta a todos los médicos, alertándoles del problema; En julio de 1992, las precauciones existentes se elevaron a una advertencia de recuadro negro y el tema atrajo la atención de los medios de comunicación con informes de que las personas con enfermedades hepáticas o que tomaban ketoconazol, un agente antifúngico, o el antibiótico eritromicina, podían sufrir arritmia cardíaca si también tomaban Seldano.
En enero de 1997, el mismo mes en que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) había aprobado anteriormente una versión genérica de Seldane fabricada por IVAX Corporation de Miami, la FDA recomendó que los medicamentos que contienen terfenadina se retiraran del mercado y los médicos consideraran medicamentos alternativos para sus pacientes. Seldane (y Seldane-D, terfenadina combinada con el descongestionante pseudoefedrina) fueron retirados del mercado estadounidense por su fabricante a finales de 1997 después de la aprobación de la FDA de Allegra-D (fexofenadina/pseudoefedrina). Posteriormente, los medicamentos que contienen terfenadina se retiraron del mercado canadiense en 1999 y ya no están disponibles con receta médica en el Reino Unido.