Teratología

La teratología es el estudio de las anomalías del desarrollo fisiológico de los organismos durante su ciclo de vida. Es una subdisciplina de la genética médica que se centra en la clasificación de anomalías congénitas en la dismorfología causada por teratógenos. Los teratógenos son sustancias que pueden causar defectos de nacimiento no hereditarios a través de un efecto tóxico en un embrión o feto. Los defectos incluyen malformaciones, interrupciones, deformaciones y displasia que pueden causar retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo mental u otros trastornos congénitos que carecen de malformaciones estructurales. El término relacionado toxicidad del desarrollo incluye todas las manifestaciones de desarrollo anormal causadas por una agresión ambiental. La medida en que los teratógenos afectarán a un embrión depende de varios factores, como cuánto tiempo ha estado expuesto el embrión, la etapa de desarrollo en la que se encontraba el embrión cuando se expuso, la composición genética del embrión y la tasa de transferencia del teratógeno..

Etimología

El término se tomó prestado en 1842 del francés tératologie, donde se formó en 1830 del griego τέρας teras (raíz de palabra τέρατ- terat-), que significa "señal enviada por los dioses, presagio, maravilla, monstruo" y -ologie (-ología), usado para designar un discurso, tratado, ciencia, teoría o estudio de algún tema.

La literatura antigua se refería a anormalidades de todo tipo bajo el término latino Lusus naturae (lit. "monstruo de la naturaleza"). Ya en el siglo XVII, la Teratología se refería a un discurso sobre prodigios y maravillas de algo tan extraordinario como para parecer anormal. En el siglo XIX adquirió un significado más relacionado con las deformidades biológicas, sobre todo en el campo de la botánica. Actualmente, su significado más instrumental es el del estudio médico de la teratogénesis, malformaciones congénitas o individuos con malformaciones significativas. Históricamente, las personas han usado muchos términos peyorativos para describir/etiquetar casos de malformaciones físicas significativas. En la década de 1960, David W. Smith de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (uno de los investigadores que se hizo conocido en 1973 por el descubrimiento del síndrome alcohólico fetal), popularizó el término teratología. Con el aumento de la comprensión de los orígenes de los defectos de nacimiento, el campo de la teratología a partir de 2015 se superpone con otros campos de la ciencia, incluida la biología del desarrollo, la embriología y la genética.

Hasta la década de 1940, los teratólogos consideraban que los defectos congénitos eran principalmente hereditarios. En 1941, se informaron los primeros casos bien documentados de agentes ambientales como causa de defectos congénitos graves.

Teratogénesis

Principios de teratogénesis de Wilson

En 1959 y en su monografía de 1973 Environment and Birth Defects, el embriólogo James Wilson presentó seis principios de teratogénesis para guiar el estudio y la comprensión de los agentes teratogénicos y sus efectos en los organismos en desarrollo. Estos principios se derivaron y ampliaron a partir de los establecidos por la zoóloga Camille Dareste a fines del siglo XIX:

1. La sostenibilidad de la teratogenesis depende del genotipo del concepto y de la forma en que esto interactúa con factores ambientales adversos.
2. Susceptibilidad a la teratogenesis varía con la etapa de desarrollo en el momento de la exposición a una influencia adversa. Existen períodos críticos de susceptibilidad a los agentes y sistemas de órganos afectados por estos agentes.
3. Los agentes teratógenos actúan de manera específica en el desarrollo de células y tejidos para iniciar secuencias de eventos de desarrollo anormales.
4. El acceso de influencias adversas al desarrollo de tejidos depende de la naturaleza de la influencia. Varios factores afectan la capacidad de un teratógeno para ponerse en contacto con un concepto en desarrollo, como la naturaleza del propio agente, la ruta y el grado de exposición materna, la tasa de transferencia placentaria y la absorción sistémica, y la composición de los genotipos materno- embrionario/fetal.
5. Hay cuatro manifestaciones de desarrollo desviador (muerte, malformación, retardo de crecimiento y defecto funcional).
6. Manifestaciones de desarrollo desviador aumentan en frecuencia y grado a medida que aumenta la dosis del Nivel de Efecto Adverso No Observable (NOAEL) a una dosis que produce 100% de letalidad (LD)₁₀₀).

Investigación en teratogénesis

Los estudios diseñados para evaluar el potencial teratogénico de los agentes ambientales utilizan sistemas de modelos animales (p. ej., rata, ratón, conejo, perro y mono). Los primeros teratólogos expusieron animales preñados a agentes ambientales y observaron los fetos en busca de anomalías viscerales y esqueléticas graves. Si bien esto todavía es parte de los procedimientos de evaluación teratológica en la actualidad, el campo de la Teratología se está moviendo a un nivel más molecular, buscando el mecanismo o mecanismos de acción por los cuales estos agentes actúan. Un ejemplo de esto es el uso de modelos animales de mamíferos para evaluar el papel molecular de los teratógenos en el desarrollo de poblaciones embrionarias, como la cresta neural, que pueden conducir al desarrollo de neurocristopatías. Los ratones genéticamente modificados se usan comúnmente para este propósito. Además, los registros de embarazo son grandes estudios prospectivos que monitorean las exposiciones que reciben las mujeres durante sus embarazos y registran el resultado de sus nacimientos. Estos estudios brindan información sobre los posibles riesgos de los medicamentos u otras exposiciones en los embarazos humanos. La exposición prenatal al alcohol (PAE) puede producir malformaciones craneofaciales, un fenotipo que es visible en el Síndrome Alcohólico Fetal. La evidencia actual sugiere que las malformaciones craneofaciales ocurren a través de: la apoptosis de las células de la cresta neural, la interferencia con la migración de las células de la cresta neural, así como la interrupción de la señalización del erizo sónico (shh).

Comprender cómo un teratógeno causa su efecto no solo es importante para prevenir anomalías congénitas, sino que también tiene el potencial para desarrollar nuevos fármacos terapéuticos seguros para su uso con mujeres embarazadas.

Causas

Las causas comunes de teratogénesis incluyen:

• Trastornos genéticos y anomalías cromosómicas
• Factores de salud materna
  • Nutrición durante el embarazo (por ejemplo, espina bífida resultante de la deficiencia de folato)
  • Trastornos metabólicos como la diabetes y la enfermedad tiroidea
  • Stress

• Productos químicos
  • Prescripción y drogas recreativas (por ejemplo, alcohol, talicida)
  • toxinas y contaminantes ambientales (por ejemplo, metales pesados como mercurio y plomo, bifenilos policlorados (PCB)))
• Infecciones de transmisión vertical como rubéola y sífilis
• Radiaciones ionizantes como las radiografías y las que se emiten a causa de la caída nuclear

Humanos

En humanos, los trastornos congénitos provocaron unas 510 000 muertes en todo el mundo en 2010.

Alrededor del 3 % de los recién nacidos tienen una "anomalía física importante", es decir, una anomalía física que tiene un significado cosmético o funcional. Los trastornos congénitos son responsables del 20% de las muertes infantiles. Las enfermedades congénitas más comunes son los defectos cardíacos, el síndrome de Down y los defectos del tubo neural. La trisomía 21 es el tipo más común de síndrome de Down. Alrededor del 95% de los bebés que nacen con síndrome de Down tienen este trastorno y consiste en 3 copias separadas de cromosomas. El síndrome de Down por translocación no es tan común, pero al 3% de los bebés se les diagnostica. VSD, defecto del tabique ventricular, es el tipo más común de defecto cardíaco en los bebés. Si un bebé tiene un VSD grande, puede provocar insuficiencia cardíaca. Los bebés con VSD más pequeño tienen una tasa de supervivencia del 96 % y aquellos con una VSD moderada tienen una probabilidad de supervivencia del 86 %. Por último, NTD, defecto del tubo neural, es un defecto que se forma en el cerebro y la columna vertebral durante el desarrollo temprano. Si la médula espinal está expuesta y toca la piel, puede requerir cirugía para prevenir una infección.

Consumo de alcohol en el embarazo

Se sabe que el alcohol actúa como teratógeno. La exposición prenatal al alcohol (PAE, por sus siglas en inglés) sigue siendo la principal causa de defectos congénitos y anomalías del desarrollo neurológico en los Estados Unidos, y afecta de 9,1 a 50 por 1000 nacidos vivos en los EE. UU. y de 68,0 a 89,2 por 1000 en poblaciones con altos niveles de consumo de alcohol.

Vacunación en el embarazo

En los seres humanos, la vacunación se ha vuelto fácilmente disponible y es importante para la prevención de diversas enfermedades como la poliomielitis, la rubéola y la COVID-19, entre otras. No ha habido asociación entre las malformaciones congénitas y la vacunación, como se muestra en Finlandia, donde las madres embarazadas recibieron la vacuna oral contra la poliomielitis y no observaron diferencias en los resultados de los bebés en comparación con las madres que no recibieron la vacuna. Sin embargo, todavía no se recomienda vacunarse contra la poliomielitis durante el embarazo a menos que exista riesgo de infección. Otra implicación importante de esto incluye la posibilidad de recibir la vacuna contra la influenza durante el embarazo. Durante las pandemias de influenza de 1918 y 1957, la mortalidad por influenza en mujeres embarazadas fue del 45%. Muñoz et al. demostraron que no se observaron resultados adversos en los recién nacidos o las madres.

Otros animales

Registro fósil

La evidencia de deformidades congénitas encontradas en el registro fósil es estudiada por paleopatólogos, especialistas en enfermedades y lesiones antiguas. Los fósiles que contienen evidencia de deformidad congénita son científicamente significativos porque pueden ayudar a los científicos a inferir la historia evolutiva de los procesos de desarrollo de la vida. Por ejemplo, debido a que se descubrió un espécimen de Tyrannosaurus rex con una vértebra en bloque, significa que las vértebras se han desarrollado de la misma manera básica desde al menos el ancestro común más reciente de dinosaurios y mamíferos. Otras deformidades fósiles notables incluyen un espécimen recién nacido del dinosaurio parecido a un pájaro, Troodon, cuya punta de la mandíbula estaba torcida. Otro fósil notablemente deformado fue un espécimen de choristodere Hyphalosaurus, que tenía dos cabezas, el ejemplo más antiguo conocido de policefalia.

Desarrollo de las extremidades del embrión de pollo

La talidomida es un teratógeno conocido por ser significativamente perjudicial para el desarrollo de órganos y extremidades durante la embriogénesis. Se ha observado en embriones de pollo que la exposición a la talidomida puede inducir deformidades en el crecimiento de las extremidades, debido al aumento del estrés oxidativo que interfiere con la vía de señalización de Wnt, aumenta la apoptosis y daña los vasos sanguíneos inmaduros en las yemas de las extremidades en desarrollo.

Desarrollo de las extremidades del embrión de ratón

El ácido retinoico (AR) es importante en el desarrollo embrionario. Induce la función del patrón de extremidades de un embrión en desarrollo en especies como ratones y otras extremidades de vertebrados. Por ejemplo, durante el proceso de regeneración de una extremidad de tritón, una mayor cantidad de RA mueve la extremidad más proximal al blastoma distal y el grado de proximalización de la extremidad aumenta con la cantidad de RA presente durante el proceso de regeneración. Un estudio analizó la actividad de la AR intracelularmente en ratones en relación con las enzimas CYP26 reguladoras humanas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo de la AR. Este estudio también ayuda a revelar que la AR es importante en varios aspectos del desarrollo de las extremidades en un embrión; sin embargo, el control irregular o cantidades excesivas de AR pueden tener impactos teratogénicos que causan malformaciones en el desarrollo de las extremidades. Observaron específicamente CYP26B1, que se expresa en gran medida en regiones de desarrollo de extremidades en ratones. Se demostró que la falta de CYP26B1 causa una propagación de la señal de AR hacia la sección distal de la extremidad, lo que provoca irregularidades en el patrón proximal-distal de la extremidad. No solo mostró la propagación de la AR, sino que una deficiencia en el CYP26B1 también mostró un efecto de apoptosis inducida en la extremidad del ratón en desarrollo, pero retrasó la maduración de los condrocitos, que son células que secretan una matriz de cartílago que es importante para la estructura de la extremidad. También observaron lo que sucedió con el desarrollo de las extremidades en ratones de tipo salvaje, que son ratones sin deficiencias de CYP26B1, pero que tenían una cantidad excesiva de AR presente en el embrión. Los resultados mostraron un impacto similar en el patrón de las extremidades si los ratones tenían la deficiencia de CYP26B1, lo que significa que todavía se observaba una deficiencia en el patrón distal proximal cuando estaba presente un exceso de AR. Esto luego concluye que la AR desempeña el papel de un morfógeno para identificar el patrón distal proximal del desarrollo de las extremidades en embriones de ratones y que CYP26B1 es importante para prevenir la apoptosis de esos tejidos de las extremidades para promover el desarrollo adecuado de las extremidades de los ratones in vivo.

Plantas

En botánica, la teratología investiga las implicaciones teóricas de los especímenes anormales. Por ejemplo, el descubrimiento de flores anormales, por ejemplo, flores con hojas en lugar de pétalos, o flores con pistilos estaminoideos, proporcionó evidencia importante para la "teoría foliar", la teoría de que todas las partes de la flor son hojas altamente especializadas..

Tipos de deformaciones en plantas

Las plantas pueden tener mutaciones que conducen a diferentes tipos de deformaciones como:

• Fasciation: Desarrollo del ápice (punto de crecimiento) en un plano plano plano perpendicular al eje de la elongación
• Variación: Degeneración de genes, manifestándose entre otras cosas por pigmentación anómala
• Virecencia: Desarrollo anómalo de una pigmentación verde en partes inesperadas de la planta
• Filodia: Los órganos florales o las frutas se transforman en hojas
• La escoba de brujas: Multiplicación inusualmente alta de ramas en la parte superior de la planta, principalmente en un árbol
• Pelorismo: la flor Zygomorfa regresa a su simetría actinomorfa ancestral
• Proliferación: Crecimiento repetitivo de todo un órgano, como una flor