Terapia con anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales (mAb) tienen diversos usos terapéuticos. Es posible crear un mAb que se una específicamente a casi cualquier diana extracelular, como las proteínas de la superficie celular y las citocinas. Se pueden utilizar para hacer que su diana sea ineficaz (por ejemplo, impidiendo la unión al receptor), para inducir una señal celular específica (activando los receptores), para hacer que el sistema inmunitario ataque células específicas o para llevar un fármaco a un tipo de célula específico (como con la radioinmunoterapia, que administra radiación citotóxica).

Entre las principales aplicaciones se incluyen el cáncer, las enfermedades autoinmunes, el asma, los trasplantes de órganos, la prevención de coágulos sanguíneos y ciertas infecciones.

Los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) son moléculas heterodímeras grandes, de aproximadamente 150 kDa, que se componen de dos tipos de cadenas polipeptídicas, llamadas cadena pesada (~50 kDa) y cadena ligera (~25 kDa). Los dos tipos de cadenas ligeras son kappa (κ) y lambda (λ). Mediante la escisión con la enzima papaína, la parte Fab (unión al antígeno del fragmento) se puede separar de la parte Fc (región cristalizable del fragmento) de la molécula. Los fragmentos Fab contienen los dominios variables, que consisten en tres dominios de aminoácidos hipervariables del anticuerpo responsables de la especificidad del anticuerpo incrustados en regiones constantes. Las cuatro subclases conocidas de IgG están involucradas en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Los anticuerpos son un componente clave de la respuesta inmunitaria adaptativa, y desempeñan un papel central tanto en el reconocimiento de antígenos extraños como en la estimulación de una respuesta inmunitaria a ellos. La aparición de la tecnología de los anticuerpos monoclonales ha hecho posible la generación de anticuerpos contra antígenos específicos presentes en las superficies de los tumores. Los anticuerpos monoclonales pueden adquirirse en el sistema inmunológico a través de la inmunidad pasiva o la inmunidad activa. La ventaja de la terapia con anticuerpos monoclonales activos es el hecho de que el sistema inmunológico producirá anticuerpos a largo plazo, y solo una administración de fármacos a corto plazo para inducir esta respuesta. Sin embargo, la respuesta inmunitaria a ciertos antígenos puede ser inadecuada, especialmente en los ancianos. Además, pueden producirse reacciones adversas a estos anticuerpos debido a la respuesta duradera a los antígenos. La terapia con anticuerpos monoclonales pasivos puede garantizar una concentración constante de anticuerpos y puede controlar las reacciones adversas al detener la administración. Sin embargo, la administración repetida y el consiguiente mayor costo de esta terapia son desventajas importantes.

La terapia con anticuerpos monoclonales puede resultar beneficiosa en el caso del cáncer, las enfermedades autoinmunes y los trastornos neurológicos que provocan la degeneración de las células del organismo, como la enfermedad de Alzheimer. La terapia con anticuerpos monoclonales puede ayudar al sistema inmunológico porque el sistema inmunológico innato responde a los factores ambientales que encuentra discriminando entre células extrañas y células del organismo. Por lo tanto, las células tumorales que proliferan a un ritmo elevado o las células del organismo que mueren y que posteriormente causan problemas fisiológicos generalmente no son el objetivo específico del sistema inmunológico, ya que las células tumorales son las propias células del paciente. Sin embargo, las células tumorales son muy anormales y muchas muestran antígenos inusuales. Algunos de estos antígenos tumorales son inadecuados para el tipo de célula o su entorno. Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse a células tumorales o células anormales del organismo que se reconocen como células del organismo, pero que son debilitantes para la salud.

La inmunoterapia se desarrolló en la década de 1970 tras el descubrimiento de la estructura de los anticuerpos y el desarrollo de la tecnología de hibridomas, que proporcionó la primera fuente fiable de anticuerpos monoclonales. Estos avances permitieron la focalización específica de los tumores tanto in vitro como in vivo. Las investigaciones iniciales sobre neoplasias malignas demostraron que la terapia con mAb tenía un éxito limitado y, por lo general, de corta duración en el tratamiento de las neoplasias malignas de la sangre. Además, el tratamiento debía adaptarse a cada paciente, lo que era impracticable en los entornos clínicos habituales.

Se han desarrollado cuatro tipos principales de anticuerpos: murinos, quiméricos, humanizados y humanos. Los anticuerpos de cada tipo se distinguen por sufijos en su nombre.

Los anticuerpos terapéuticos iniciales eran análogos murinos (sufijo -omab). Estos anticuerpos tienen: una vida media corta in vivo (debido a la formación de complejos inmunes), una penetración limitada en los sitios tumorales y un reclutamiento inadecuado de las funciones efectoras del huésped. Los anticuerpos quiméricos y humanizados generalmente los han reemplazado en aplicaciones de anticuerpos terapéuticos. La comprensión de la proteómica ha demostrado ser esencial para identificar nuevos objetivos tumorales.

Inicialmente, los anticuerpos murinos se obtuvieron mediante la tecnología de hibridoma, por la que Jerne, Köhler y Milstein recibieron un premio Nobel. Sin embargo, la disimilitud entre los sistemas inmunitarios murino y humano condujo al fracaso clínico de estos anticuerpos, excepto en algunas circunstancias específicas. Los principales problemas asociados con los anticuerpos murinos incluían una menor estimulación de la citotoxicidad y la formación de complejos después de la administración repetida, lo que resultó en reacciones alérgicas leves y, a veces, choque anafiláctico. La tecnología de hibridoma ha sido reemplazada por la tecnología de ADN recombinante, los ratones transgénicos y la visualización de fagos.

Para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos murinos (ataques del sistema inmunitario contra los anticuerpos), se diseñaron moléculas murinas para eliminar el contenido inmunogénico y aumentar la eficiencia inmunológica. Esto se logró inicialmente mediante la producción de anticuerpos quiméricos (sufijo -ximab) y humanizados (sufijo -zumab). Los anticuerpos quiméricos están compuestos de regiones variables murinas fusionadas con regiones constantes humanas. Al tomar secuencias de genes humanos de la cadena ligera kappa y la cadena pesada IgG1 se obtienen anticuerpos que son aproximadamente 65 % humanos. Esto reduce la inmunogenicidad y, por lo tanto, aumenta la semivida sérica.

Los anticuerpos humanizados se producen injertando regiones hipervariables murinas en dominios de aminoácidos en anticuerpos humanos. Esto da como resultado una molécula de aproximadamente el 95% de origen humano. Los anticuerpos humanizados se unen al antígeno mucho más débilmente que el anticuerpo monoclonal murino original, con disminuciones de la afinidad de hasta varios cientos de veces. Se han logrado aumentos en la fuerza de unión anticuerpo-antígeno introduciendo mutaciones en las regiones determinantes de complementariedad (CDR), utilizando técnicas como la redistribución aleatoria de cadenas, la aleatorización de las regiones determinantes de complementariedad y anticuerpos con mutaciones dentro de las regiones variables inducidas por PCR propensa a errores, cepas mutadoras de E. coli y mutagénesis específica del sitio.

Los anticuerpos monoclonales humanos (sufijo -umab) se producen utilizando ratones transgénicos o bibliotecas de presentación de fagos mediante la transferencia de genes de inmunoglobulina humana al genoma murino y la vacunación del ratón transgénico contra el antígeno deseado, lo que conduce a la producción de anticuerpos monoclonales apropiados. De este modo, los anticuerpos murinos in vitro se transforman en anticuerpos completamente humanos.

Las cadenas pesadas y ligeras de las proteínas IgG humanas se expresan en formas polimórficas estructurales (alotípicas). El alotipo de la IgG humana es uno de los muchos factores que pueden contribuir a la inmunogenicidad.

Los anticuerpos monoclonales contra el cáncer pueden actuar contra las células malignas mediante varios mecanismos. El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante y se utiliza en el tratamiento de neoplasias malignas avanzadas. En el linfoma infantil, los estudios de fase I y II han encontrado un efecto positivo del uso de la terapia con anticuerpos.

Los anticuerpos monoclonales utilizados para estimular la respuesta inmunitaria contra el cáncer son otra estrategia para combatir el cáncer cuando las células cancerosas no son atacadas directamente. Las estrategias incluyen anticuerpos diseñados para bloquear los mecanismos que regulan negativamente las respuestas inmunitarias contra el cáncer, puntos de control como PD-1 y CTLA-4 (terapia de puntos de control) y anticuerpos modificados para estimular la activación de las células inmunitarias.

Los anticuerpos monoclonales utilizados para las enfermedades autoinmunes incluyen infliximab y adalimumab, que son eficaces en la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa por su capacidad de unirse al TNF-α e inhibirlo. Basiliximab y daclizumab inhiben la IL-2 en las células T activadas y, por lo tanto, ayudan a prevenir el rechazo agudo de los trasplantes de riñón. Omalizumab inhibe la inmunoglobulina E humana (IgE) y es útil en el asma alérgico de moderado a grave.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo, multifacético y dependiente de la edad, y es una de las principales causas de demencia. Según la hipótesis amiloide, la acumulación de péptidos beta amiloide extracelulares (Aβ) en placas a través de oligomerización conduce a los síntomas característicos de la EA a través de disfunción sináptica y neurodegeneración. Se sabe que la inmunoterapia mediante la administración de anticuerpos monoclonales (mAb) exógenos trata varios trastornos del sistema nervioso central. En el caso de la EA, se cree que la inmunoterapia inhibe la oligomerización de Aβ o la eliminación de Aβ del cerebro y, por lo tanto, previene la neurotoxicidad.

Sin embargo, los mAb son moléculas grandes y, debido a la barrera hematoencefálica, la absorción de mAb en el cerebro es extremadamente limitada; se estima que solo pasa aproximadamente 1 de cada 1000 moléculas de mAb. Sin embargo, la hipótesis del sumidero periférico propone un mecanismo en el que los mAb podrían no necesitar cruzar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, se están realizando muchos estudios de investigación a partir de intentos fallidos de tratar la enfermedad de Alzheimer en el pasado.

Sin embargo, las vacunas anti-Aβ pueden promover la eliminación de las placas de Aβ mediada por anticuerpos en modelos de ratones transgénicos con proteínas precursoras de amiloide (APP), y pueden reducir los deterioros cognitivos. Las vacunas pueden estimular el sistema inmunológico para que produzca sus propios anticuerpos, en el caso de la enfermedad de Alzheimer mediante la administración del antígeno Aβ. Esto también se conoce como inmunoterapia activa. Otra estrategia es la denominada inmunoterapia pasiva. En este caso, los anticuerpos se producen externamente en células cultivadas y se administran al paciente en forma de fármaco. En ratones que expresan APP, se ha demostrado que tanto la inmunización activa como la pasiva de anticuerpos anti-Aβ son eficaces para eliminar las placas y pueden mejorar la función cognitiva.

Actualmente, existen dos terapias con anticuerpos aprobadas por la FDA para la enfermedad de Alzheimer: aducanemab y lecanemab. El aducanemab ha recibido una aprobación acelerada, mientras que el lecanemab ha recibido una aprobación total. Se han realizado varios ensayos clínicos con inmunización pasiva y activa y algunos están en marcha, con resultados previstos en un par de años. La implementación de estos medicamentos suele tener lugar durante la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer. Se están llevando a cabo otras investigaciones y desarrollos de medicamentos para la intervención temprana y la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Entre los ejemplos de medicamentos mAb importantes que se han evaluado o se están evaluando para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se incluyen Bapineuzumab, Solanezumab, Gautenerumab, Crenezumab, Aducanemab, Lecanemab y Donanemab.

El bapineuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-Aβ humanizado, está dirigido contra el extremo N-terminal de Aβ. Los ensayos clínicos de fase II de bapineuzumab en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada dieron como resultado una concentración reducida de Aβ en el cerebro. Sin embargo, en pacientes con un aumento de los portadores de apolipoproteína (APOE) e4, el tratamiento con bapineuzumab también se acompaña de edema vasogénico, una afección citotóxica en la que se altera la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, se afecta la materia blanca debido a la acumulación excesiva de líquido de los capilares en los espacios intracelulares y extracelulares del cerebro.

En los ensayos clínicos de fase III, el bapineuzumab mostró un efecto positivo prometedor sobre los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, pero no logró demostrar un efecto sobre el deterioro cognitivo. Por lo tanto, se suspendió el bapineuzumab después de fallar en el ensayo clínico de fase III.

Solanezumab, un mAb anti-Aβ, se dirige al extremo N de Aβ. En la fase I y la fase II de los ensayos clínicos, el tratamiento con Solanezumab provocó una elevación del nivel de Aβ en el líquido cefalorraquídeo, lo que mostró una concentración reducida de placas de Aβ. Además, no hay efectos secundarios adversos asociados. Los ensayos clínicos de fase III de Solanezumab produjeron una reducción significativa del deterioro cognitivo en pacientes con EA leve, pero no en pacientes con EA grave. Sin embargo, la concentración de Aβ no cambió significativamente, junto con otros biomarcadores de EA, incluida la expresión de fosfatasa alcalina y el volumen del hipocampo. Los ensayos clínicos de fase III de Solanezumab fracasaron porque no mostró efecto sobre el deterioro cognitivo en comparación con placebo.

Lecanemab (BAN2401) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige selectivamente a las protofibrillas solubles tóxicas de Aβ. En los ensayos clínicos de fase 3, Lecanemab mostró un deterioro cognitivo un 27 % más lento después de 18 meses de tratamiento en comparación con placebo. Los ensayos clínicos de fase 3 también informaron reacciones relacionadas con la infusión, anomalías en las imágenes relacionadas con amiloide y dolores de cabeza como los efectos secundarios más comunes de Lecanemab. En julio de 2023, la FDA le dio a Lecanemab la aprobación total para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y se le dio el nombre comercial de Leqembi.

El fracaso de varios fármacos en los ensayos clínicos de fase III ha llevado a la prevención de la enfermedad de Alzheimer y a la intervención temprana para los intentos de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de aparición. El tratamiento pasivo con mAb anti-Aβ se puede utilizar para los intentos preventivos de modificar la progresión de la enfermedad de Alzheimer antes de que cause daño cerebral extenso y síntomas. Se están realizando ensayos que utilizan el tratamiento con mAb para pacientes positivos para factores de riesgo genéticos y pacientes de edad avanzada positivos para indicadores de enfermedad de Alzheimer. Esto incluye el tratamiento anti-AB en la enfermedad de Alzheimer asintomática (A4), la Iniciativa de Prevención del Alzheimer (API) y DIAN-TU. El estudio A4 en individuos de edad avanzada que son positivos para indicadores de enfermedad de Alzheimer pero negativos para factores de riesgo genéticos probará Solanezumab en ensayos clínicos de fase III, como seguimiento de estudios previos con Solanezumab. DIAN-TU, lanzado en diciembre de 2012, se centra en pacientes jóvenes positivos para mutaciones genéticas que son riesgos para la enfermedad de Alzheimer. Este estudio utiliza Solanezumab y Gautenerumab. Gautenerumab, el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano que interactúa preferentemente con las placas oligomerizadas de Aβ en el cerebro, provocó una reducción significativa de la concentración de Aβ en los ensayos clínicos de fase I, lo que impidió la formación y la concentración de placas sin alterar la concentración plasmática del cerebro. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase II y III.

La radioinmunoterapia (RIT) implica el uso de anticuerpos murinos conjugados radiactivamente contra antígenos celulares. La mayoría de las investigaciones se centran en su aplicación a los linfomas, ya que se trata de neoplasias malignas muy sensibles a la radiación. Para limitar la exposición a la radiación, se eligieron los anticuerpos murinos, ya que su alta inmunogenicidad promueve la rápida eliminación del tumor. Tositumomab es un ejemplo utilizado para el linfoma no Hodgkin.

La terapia enzimática profarmacodirigida por anticuerpos (ADEPT, por sus siglas en inglés) implica la aplicación de anticuerpos monoclonales asociados al cáncer que están unidos a una enzima activadora de fármacos. La administración sistémica de un agente no tóxico da como resultado la conversión del anticuerpo en un fármaco tóxico, lo que produce un efecto citotóxico que puede dirigirse a las células malignas. El éxito clínico de los tratamientos ADEPT es limitado.

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son anticuerpos unidos a una o más moléculas de fármacos. Normalmente, cuando el ADC se encuentra con la célula diana (por ejemplo, una célula cancerosa), se libera el fármaco para matarla. Muchos ADC se encuentran en desarrollo clínico. A partir de 2016, algunos han sido aprobados.

Los inmunoliposomas son liposomas conjugados con anticuerpos. Los liposomas pueden transportar fármacos o nucleótidos terapéuticos y, cuando se conjugan con anticuerpos monoclonales, pueden dirigirse contra células malignas. Los inmunoliposomas se han utilizado con éxito in vivo para transportar genes supresores de tumores a tumores, utilizando un fragmento de anticuerpo contra el receptor de transferrina humano. La administración de genes específicos de tejido mediante inmunoliposomas se ha logrado en tejido de cáncer de mama y de cerebro.

La terapia de puntos de control utiliza anticuerpos y otras técnicas para eludir las defensas que los tumores utilizan para suprimir el sistema inmunológico. Cada defensa se conoce como punto de control. Las terapias compuestas combinan anticuerpos para suprimir múltiples capas defensivas. Los puntos de control conocidos incluyen CTLA-4, al que se dirige ipilimumab, PD-1, al que se dirigen nivolumab y pembrolizumab, y el microambiente tumoral.

Las características del microambiente tumoral (TME) impiden el reclutamiento de células T al tumor. Entre las formas de hacerlo se encuentra la nitración de la quimiocina CCL², que atrapa a las células T en el estroma. La vasculatura tumoral ayuda a los tumores a reclutar preferentemente otras células inmunitarias en lugar de las células T, en parte a través de la expresión específica de FasL, ETBR y B7H3 en las células endoteliales (EC). Las células mielomonocíticas y tumorales pueden aumentar la expresión de PD-L1, en parte debido a las condiciones hipóxicas y la producción de citocinas, como IFNβ. La producción aberrante de metabolitos en el TME, como la regulación de la vía por IDO, puede afectar las funciones de las células T de forma directa e indirecta a través de células como las células T_reg. Las células CD8 pueden verse suprimidas por la regulación de los fenotipos TAM por parte de las células B. Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) tienen múltiples funciones en el TME, en parte a través de la captura de células T mediada por la matriz extracelular (ECM) y la exclusión de células T regulada por CXCL12.

El primer anticuerpo monoclonal terapéutico aprobado por la FDA fue un fármaco específico para el rechazo de trasplantes de células CD3 IgG2a murinas, OKT3 (también llamado muromonab), en 1986. Este fármaco se utilizó en receptores de trasplantes de órganos sólidos que se volvieron resistentes a los esteroides. Cientos de terapias están en fase de ensayos clínicos. La mayoría se centran en objetivos inmunológicos y oncológicos.

Tositumomab – Bexxar – 2003 – CD20

Mogamulizumab – Poteligeo – Agosto 2018 – CCR4

Moxetumomab pasudotox – Lumoxiti – Septiembre 2018 – CD22

Cemiplimab – Libtayo – Septiembre 2018 – PD-1

Polatuzumab vedotin – Polivy – Junio 2019 – CD79B

Los anticuerpos biespecíficos ya han llegado a la práctica clínica. En 2009, el anticuerpo biespecífico catumaxomab fue aprobado en la Unión Europea y posteriormente retirado por razones comerciales. Otros anticuerpos biespecíficos son amivantamab, blinatumomab, teclistamab y emicizumab.

Desde el año 2000, el mercado terapéutico de los anticuerpos monoclonales ha crecido exponencialmente. En 2006, los "cinco grandes" anticuerpos terapéuticos del mercado fueron bevacizumab, trastuzumab (ambos oncológicos), adalimumab, infliximab (tanto para trastornos autoinmunes como inflamatorios, "AIID") y rituximab (oncológico y AIID), que representaron el 80% de los ingresos en 2006. En 2007, ocho de los 20 medicamentos biotecnológicos más vendidos en los EE. UU. son anticuerpos monoclonales terapéuticos. Este rápido crecimiento de la demanda de producción de anticuerpos monoclonales se ha visto bien compensado por la industrialización de la fabricación de mAb.

• Manual de Gestión del Cáncer: Principios de Farmacoterapia Oncológica(registro requerido) Archivado 2009-05-15 en la máquina Wayback