Teoría de los receptores

La teoría de receptores es la aplicación de modelos de receptores para explicar el comportamiento de los fármacos. Los modelos farmacológicos de receptores precedieron al conocimiento preciso de los receptores por muchos años. John Newport Langley y Paul Ehrlich introdujeron el concepto de que los receptores pueden mediar la acción de los fármacos a principios del siglo XX. Alfred Joseph Clark fue el primero en cuantificar las respuestas biológicas inducidas por fármacos (específicamente, la activación de receptores mediada por β). Hasta la fecha, casi toda la modelización teórica cuantitativa de la función de los receptores se ha centrado en los canales iónicos regulados por ligando y los receptores acoplados a proteína G.

En 1901, Langley cuestionó la hipótesis dominante de que las drogas actúan en las terminaciones nerviosas al demostrar que la nicotina actuaba en los ganglios simpáticos incluso después de la degeneración de las terminaciones nerviosas preganglionares seccionadas. En 1905, introdujo el concepto de una sustancia receptora en la superficie del músculo esquelético que mediaba la acción de una droga. Langley postuló que estas sustancias receptoras eran diferentes en distintas especies (citando el hecho de que la parálisis muscular inducida por la nicotina en mamíferos no se presentaba en los cangrejos de río). Por la misma época, Ehrlich intentaba comprender la base de la selectividad de los agentes. Teorizó que la selectividad era la base de una distribución preferencial del plomo y los colorantes en diferentes tejidos corporales. Sin embargo, posteriormente modificó la teoría para explicar las reacciones inmunitarias y la selectividad de la respuesta inmunitaria. Considerando que la selectividad se derivaba de la interacción con los propios tejidos, Ehrlich imaginó moléculas que se extendían desde las células y que el cuerpo podría utilizar para distinguir y generar una respuesta inmunitaria ante objetos extraños. Sin embargo, fue solo después de que Ahlquist demostrara los efectos diferenciales de la adrenalina en dos poblaciones de receptores distintas, que la teoría de las interacciones farmacológicas mediadas por receptores ganó aceptación.El modelo de ocupación del receptor, que describe agonistas y antagonistas competitivos, se basó en el trabajo de Langley, Hill y Clark. Este modelo fue el primero propuesto por Clark para explicar la actividad de los fármacos en los receptores y cuantificó la relación entre la concentración del fármaco y el efecto observado. Se basa en la cinética de acción de masas e intenta vincular la acción de un fármaco con la proporción de receptores ocupados por dicho fármaco en equilibrio. En particular, la magnitud de la respuesta es directamente proporcional a la cantidad de fármaco unido, y la respuesta máxima se obtendría una vez que todos los receptores estuvieran ocupados en equilibrio. Aplicó sistemáticamente enfoques matemáticos utilizados en cinética enzimática a los efectos de las sustancias químicas en los tejidos. Demostró que, para muchos fármacos, la relación entre la concentración del fármaco y el efecto biológico correspondía a una curva hiperbólica, similar a la que representa la adsorción de un gas sobre una superficie metálica, y se ajustó a la ecuación de Hill-Langmuir. Clark, junto con Gaddum, fue el primero en introducir la curva logarítmica de concentración-efecto y describió el ahora conocido «desplazamiento paralelo» de dicha curva producido por un antagonista competitivo. Ariëns, en 1954, y Stephenson, en 1956, intentaron separar el fenómeno de unión del fenómeno de activación para explicar la actividad intrínseca (eficacia) de un fármaco (es decir, su capacidad para inducir un efecto tras la unión). Los modelos ocupacionales clásicos de activación del receptor no aportaron evidencia que respaldara directamente la idea de que la ocupación del receptor sigue una curva de Langmuir, como suponía el modelo, lo que condujo al desarrollo de modelos alternativos para explicar el comportamiento de los fármacos.El desarrollo de la teoría clásica del antagonismo farmacológico por Gaddum, Schild y Arunlakshana se basó en el trabajo de Langley, Hill y Clark. Gaddum describió un modelo para la unión competitiva de dos ligandos al mismo receptor en una breve comunicación a la Sociedad Fisiológica en 1937. La descripción se refería únicamente a la unión; no fue inmediatamente útil para el análisis de mediciones experimentales de los efectos de los antagonistas en la respuesta a los agonistas. Fue Heinz Otto Schild quien posibilitó la medición de la constante de equilibrio para la unión de un antagonista. Desarrolló la ecuación de Schild para determinar la relación de dosis, una medida de la potencia de un fármaco. En la regresión de Schild, el cambio en la relación de dosis, la relación entre la CE50 de un agonista solo y la CE50 en presencia de un antagonista competitivo, determinada mediante una curva dosis-respuesta, se utiliza para determinar la afinidad de un antagonista por su receptor.La falla del modelo de ocupación del receptor de Clark residía en que era insuficiente para explicar el concepto de agonista parcial. Esto condujo al desarrollo de modelos agonistas de la acción de fármacos por Ariens en 1954 y por Stephenson en 1956 para explicar la actividad intrínseca (eficacia) de un fármaco (es decir, su capacidad de inducir un efecto tras su unión).El modelo de dos estados es un modelo lineal simple que describe la interacción entre un ligando y su receptor, así como el receptor activo (R^*). Este modelo utiliza una constante de disociación de equilibrio para describir la interacción entre el ligando y el receptor. Propone que la unión del ligando provoca un cambio en el estado del receptor, de inactivo a activo, según su conformación. Un receptor en estado activo desencadenará su respuesta biológica. Fue descrito por primera vez por Black y Leff en 1983 como un modelo alternativo de activación del receptor. Al igual que el modelo de ocupación del receptor, esta teoría se originó a partir de trabajos previos de del Castillo y Katz sobre observaciones relacionadas con los canales iónicos regulados por ligando. En este modelo, se cree que los agonistas y los agonistas inversos presentan una afinidad de unión selectiva por los estados de reposo y activo preexistentes, o pueden inducir un cambio conformacional a un estado diferente del receptor. Mientras que los antagonistas no tienen preferencia en su afinidad por un estado del receptor. El hecho de que la conformación (estado) del receptor afecte la afinidad de unión de un ligando fue utilizado por del Castillo y Katz en 1957 para explicar un mecanismo de agonismo parcial de receptores, basado en su trabajo sobre la acción de la acetilcolina en la placa motora terminal, basado en un trabajo similar de Wyman y Allen en 1951 sobre los cambios inducidos por la conformación en la afinidad de la hemoglobina para unirse al oxígeno, como resultado de la unión del oxígeno. El mecanismo de del Castillo-Katz separa la etapa de unión (que puede ser realizada tanto por agonistas como por antagonistas) de la etapa de activación del receptor (que solo puede ser ejercida por agonistas), describiéndolas como dos eventos independientes.El modelo original del complejo ternario se utilizó para describir las interacciones entre ligando, receptor y proteína G. Utiliza constantes de disociación de equilibrio para las interacciones entre el receptor y cada ligando (K_a para el ligando A; K_b para el ligando B), así como un factor de cooperatividad (α) que denota el efecto mutuo de los dos ligandos sobre su afinidad por el receptor. Un α > 1,0 se refiere a modulación alostérica positiva, un α < 1,0 se refiere a modulación alostérica negativa y un α = 1,0 significa que la unión de cualquiera de los ligandos al receptor no altera la afinidad del otro ligando por el receptor (es decir, un modulador neutro). Además, el parámetro α puede añadirse como una extensión sutil pero muy útil de la ATCM para incluir los efectos de un modulador alostérico en la eficacia (a diferencia de la afinidad) de otro ligando que se une al receptor, como el agonista ortostérico. Algunos ligandos pueden reducir la eficacia, pero aumentar la afinidad del agonista ortostérico por el receptor.Aunque es simple suponer que la cantidad proporcional de un estado activo del receptor debería correlacionarse con la respuesta biológica, la evidencia experimental de la sobreexpresión del receptor y la reserva de receptores sugiere que el cálculo del cambio neto en el estado activo del receptor es una medida mucho mejor de la respuesta que el cambio fraccional o proporcional. Esto se demuestra por los efectos de las combinaciones de agonistas y antagonistas en la desensibilización de los receptores. Esto también se demuestra en los receptores activados por sobreexpresión, ya que esto requiere un cambio entre R y R* que es difícil de comprender en términos de un cambio proporcional en lugar de uno neto, y para el modelo molecular que se ajusta al modelo matemático.

• Los receptores deben poseer especificidad estructural y estetica.
• Los recipientes son estilizados y finitos (número limitado de sitios vinculantes)
• Los receptores deben poseer alta afinidad por su ligando endógeno a concentraciones fisiológicas
• Una vez que el ligando endógeno se une al receptor, debe ocurrir algún evento químico reconocible temprano