Teoría coalescente

La teoría de la coalescencia es un modelo que muestra cómo los alelos extraídos de una población pueden haberse originado a partir de un ancestro común. En el caso más simple, la teoría de la coalescencia supone que no hay recombinación, ni selección natural, ni flujo genético ni estructura de la población, lo que significa que cada variante tiene la misma probabilidad de haberse transmitido de una generación a la siguiente. El modelo mira hacia atrás en el tiempo, fusionando alelos en una única copia ancestral según un proceso aleatorio en eventos de coalescencia. Según este modelo, el tiempo esperado entre eventos de coalescencia sucesivos aumenta casi exponencialmente hacia atrás en el tiempo (con una amplia varianza). La varianza en el modelo proviene tanto del paso aleatorio de alelos de una generación a la siguiente como de la aparición aleatoria de mutaciones en estos alelos.

La teoría matemática de la coalescencia fue desarrollada independientemente por varios grupos a principios de los años 1980 como una extensión natural de la teoría y los modelos de genética de poblaciones clásica,^[1][2][3][4] pero puede atribuirse principalmente a John Kingman.^[5] Los avances en la teoría de la coalescencia incluyen la recombinación, la selección, las generaciones superpuestas y prácticamente cualquier modelo evolutivo o demográfico arbitrariamente complejo en la población. análisis genético.

El modelo puede utilizarse para generar muchas genealogías teóricas y luego comparar los datos observados con estas simulaciones para probar suposiciones sobre la historia demográfica de una población. La teoría coalescente puede utilizarse para hacer inferencias sobre parámetros genéticos de la población, como la migración, el tamaño de la población y la recombinación.

Teoría

Es hora de la coalescencia

Consideremos un único locus genético obtenido de dos individuos haploides de una población. La ascendencia de esta muestra se rastrea en sentido inverso en el tiempo hasta el punto en el que estos dos linajes se fusionan en su ancestro común más reciente (MRCA). La teoría coalescente busca estimar la expectativa de este período de tiempo y su varianza.

La probabilidad de que dos linajes se fusionen en la generación inmediatamente anterior es la probabilidad de que compartan una secuencia de ADN parental. En una población con un tamaño de población efectivo constante con 2N_e copias de cada locus, hay 2N_e "padres potenciales" en la generación anterior. En un modelo de apareamiento aleatorio, la probabilidad de que dos alelos se originen de la misma copia parental es, por tanto, 1/(2N_e) y, en consecuencia, la probabilidad de que no se fusionen es 1 − 1/(2N_e).

En cada generación precedente sucesiva, la probabilidad de coalescencia se distribuye geométricamente, es decir, es la probabilidad de no coalescencia en las t − 1 generaciones precedentes multiplicada por la probabilidad de coalescencia en la generación de interés:

${\displaystyle ¿Por qué?$

Para valores suficientemente grandes de N_e, esta distribución se aproxima bien mediante la distribución exponencial definida de forma continua

${\displaystyle P_{c}(t)={\frac {1} {2N_{e}}e^{-{\frac} {T-1}{2N_{e}}}}$

Esto es matemáticamente conveniente, ya que la distribución exponencial estándar tiene tanto el valor esperado como la desviación estándar igual a 2N_e. Por lo tanto, aunque el tiempo esperado hasta la coalescencia es 2N_e, los tiempos de coalescencia reales tienen un amplio rango de variación. Tenga en cuenta que el tiempo de coalescencia es el número de generaciones anteriores en las que tuvo lugar la coalescencia y no el tiempo calendario, aunque se puede hacer una estimación de este último multiplicando 2N_e por el tiempo promedio entre generaciones. Los cálculos anteriores se aplican igualmente a una población diploide de tamaño efectivo N_e (en otras palabras, para un segmento de ADN no recombinante, cada cromosoma puede tratarse como equivalente a un individuo haploide independiente; en ausencia de endogamia, los cromosomas hermanos en un solo individuo no están más estrechamente relacionados que dos cromosomas muestreados aleatoriamente de la población). Sin embargo, algunos elementos de ADN efectivamente haploides, como el ADN mitocondrial, sólo se transmiten entre un sexo y, por lo tanto, tienen una cuarta parte del tamaño efectivo de la población diploide equivalente (N_e/2)

El objeto matemático que se obtiene formalmente al dejar que N_e vaya al infinito se conoce como coalescente de Kingman.

Variación neutra

La teoría coalescente también se puede utilizar para modelar la cantidad de variación en secuencias de ADN que se espera de deriva genética y mutación. Este valor se denomina heterocigosidad media, representada como ${\displaystyle {\bar}}$. La heterocigosidad media se calcula como la probabilidad de una mutación que ocurre en una generación determinada dividida por la probabilidad de cualquier "evento" en esa generación (ya sea una mutación o una coalecencia). La probabilidad de que el evento sea una mutación es la probabilidad de una mutación en cualquiera de los dos linajes: ${\displaystyle 2\mu}$. Así la heterocigosidad media es igual a

${\displaystyle {\begin{aligned}{\bar} {H} {\fnMicroc {2\mu}{2\mu} +{\frac {1}{2N_{e}}}\[6pt] {4N_{e}\mu} ## {1+4N_{e}\[6pt] Conden={\frac {\theta }{1+\theta }\end{aligned}}}}$

Para ${\displaystyle 4N_{e}\mu\gg 1}$, la gran mayoría de los pares de alelo tienen al menos una diferencia en la secuencia de nucleótido.

Extensiones

Existen numerosas extensiones del modelo coalescente, como el Λ-coalescente, que permite la posibilidad de multifurcaciones^[6].

Representación gráfica

Los coalescentes se pueden visualizar mediante dendrogramas que muestran la relación entre las ramas de la población. El punto en el que se encuentran dos ramas indica un evento coalescente.

Aplicaciones

La utilidad de la teoría de la coalescencia en el mapeo de enfermedades está ganando lentamente más reconocimiento; aunque la aplicación de la teoría todavía está en sus inicios, hay varios investigadores que están desarrollando activamente algoritmos para el análisis de datos genéticos humanos que utilizan la teoría de la coalescencia.^[7][8][9]

Un número considerable de enfermedades humanas pueden atribuirse a la genética, desde enfermedades mendelianas simples como la anemia falciforme y la fibrosis quística, hasta enfermedades más complicadas como el cáncer y las enfermedades mentales. Estas últimas son enfermedades poligénicas, controladas por múltiples genes que pueden aparecer en diferentes cromosomas, pero las enfermedades que son precipitadas por una única anomalía son relativamente fáciles de localizar y rastrear, aunque no tan fácil como para que esto se haya logrado para todas las enfermedades. Es inmensamente útil para comprender estas enfermedades y sus procesos saber dónde se encuentran en los cromosomas y cómo se han heredado a través de las generaciones de una familia, como se puede lograr mediante el análisis coalescente.

Las enfermedades genéticas se transmiten de una generación a otra, al igual que otros genes. Si bien cualquier gen puede pasar de un cromosoma a otro durante la recombinación homóloga, es poco probable que se produzca un cambio en un solo gen. Por lo tanto, se pueden utilizar otros genes que estén lo suficientemente cerca del gen de la enfermedad como para estar vinculados a él para rastrearlo.

Las enfermedades poligénicas tienen una base genética aunque no sigan los modelos de herencia mendelianos, y pueden tener una incidencia relativamente alta en las poblaciones y tener efectos graves para la salud. Estas enfermedades pueden tener una penetración incompleta y tienden a ser poligénicas, lo que complica su estudio. Estos rasgos pueden surgir debido a muchas mutaciones pequeñas, que juntas tienen un efecto grave y perjudicial para la salud del individuo.

Los métodos de mapeo de ligamiento, incluida la teoría coalescente, se pueden aplicar en estas enfermedades, ya que utilizan los pedigríes familiares para determinar qué marcadores acompañan a una enfermedad y cómo se hereda. Como mínimo, este método ayuda a limitar la porción, o porciones, del genoma en las que pueden ocurrir las mutaciones perjudiciales. Las complicaciones de estos enfoques incluyen los efectos epistáticos, la naturaleza poligénica de las mutaciones y los factores ambientales. Dicho esto, los genes cuyos efectos son aditivos conllevan un riesgo fijo de desarrollar la enfermedad y, cuando existen en un genotipo de enfermedad, se pueden utilizar para predecir el riesgo y mapear el gen. Tanto el coalescente regular como el coalescente fragmentado (que permite que hayan ocurrido múltiples mutaciones en el evento fundador y que la enfermedad pueda ser desencadenada ocasionalmente por factores ambientales) se han utilizado para comprender los genes de la enfermedad.

Se han llevado a cabo estudios que correlacionan la aparición de enfermedades en gemelos fraternos e idénticos, y los resultados de estos estudios se pueden utilizar para informar sobre modelos de coalescencia. Dado que los gemelos idénticos comparten todo su genoma, pero los gemelos fraternos solo comparten la mitad de su genoma, la diferencia en la correlación entre los gemelos idénticos y fraternos se puede utilizar para determinar si una enfermedad es hereditaria y, de ser así, con qué intensidad.

La distribución genómica de la heterocigosidad

El mapa de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) humano ha revelado grandes variaciones regionales en heterocigosidad, más de las que se pueden explicar sobre la base de la probabilidad aleatoria (distribuida por Poisson).^[10] En parte, estas variaciones podrían explicarse sobre la base de métodos de evaluación, la disponibilidad de secuencias genómicas y posiblemente el modelo genético poblacional coalescente estándar. Las influencias genéticas poblacionales podrían tener una influencia importante en esta variación: algunos loci presumiblemente tendrían ancestros comunes comparativamente recientes, otros podrían tener genealogías mucho más antiguas y, por lo tanto, la acumulación regional de SNP a lo largo del tiempo podría ser bastante diferente. La densidad local de SNP a lo largo de los cromosomas parece agruparse de acuerdo con una ley de potencia media de varianza y obedecer a la distribución de Poisson compuesta de Tweedie.^[11] En este modelo, las variaciones regionales en el mapa de SNP se explicarían por la acumulación de múltiples segmentos genómicos pequeños a través de la recombinación, donde el número medio de SNP por segmento estaría distribuido gamma en proporción a un tiempo distribuido gamma hasta el ancestro común más reciente para cada segmento.^[12]

Historia

La teoría coalescente es una extensión natural del concepto más clásico de genética de poblaciones de evolución neutral y es una aproximación al modelo de Fisher-Wright (o Wright-Fisher) para poblaciones grandes. Fue descubierta independientemente por varios investigadores en la década de 1980.^{[13][14][15][16]}

Software

Existe una gran cantidad de software que permite simular conjuntos de datos en el proceso de coalescencia y también inferir parámetros como el tamaño de la población y las tasas de migración a partir de datos genéticos.

• BEAST y BEAST 2 – Paquete de inferencia bayesiana vía MCMC con una amplia gama de modelos coalescentes incluyendo el uso de secuencias de muestras temporales.^[17]
• BPP – paquete de software para inferir tiempos de filogenia y divergencia entre las poblaciones bajo un proceso coalescente multiespecie.
• CoaSim – software para simular datos genéticos bajo el modelo coalescente.
• DIYABC – un enfoque fácil de usar de ABC para la inferencia en la historia de la población utilizando marcadores moleculares.^[18]
• DendroPy – una biblioteca de pitón para la computación filogenética, con clases y métodos para simular árboles coalescentes puros (sin formación) así como árboles coalescentes limitados bajo el modelo coalescente multiespecie (es decir, "genos en árboles de especies").
• GeneRecon – software para la cartografía a gran escala de la cartografía de desenquilibrio de enlaces de genes de enfermedades utilizando la teoría coalescente basada en un marco Bayesian MCMC.
• genetree Archived 2012-02-05 en el software Wayback Machine para la estimación de los parámetros genéticos de población utilizando la teoría y simulación coalescentes (el paquete R "popgen"). Vea también Oxford Mathematical Genetics and Bioinfortics Group
• GENOME – rápida simulación de genes de base coalescente^[19]
• IBDSim – un paquete informático para la simulación de datos genotípicos bajo aislamiento general por modelos de distancia.^[20]
• IMa – IMa implementa el mismo modelo de Isolación con Migración, pero lo hace utilizando un nuevo método que proporciona estimaciones de la densidad de probabilidad posterior conjunta de los parámetros modelo. IMa también permite pruebas de relación de probabilidad de registro de modelos demográficos anidados. IMa se basa en un método descrito en Hey y Nielsen (2007 PNAS 104:2785–2790). El IMa es más rápido y mejor que el IM (es decir, en virtud de proporcionar acceso a la función de densidad posterior articular), y se puede utilizar para la mayoría (pero no todas) de las situaciones y opciones para las que se puede utilizar el IM.
• Lamarc – software para estimar las tasas de crecimiento demográfico, migración y recombinación.
• Migraine – un programa que implementa algoritmos coalescentes para un análisis de probabilidad máxima (utilizando algoritmos de muestreo de importancia) de datos genéticos con un enfoque en poblaciones estructuradas espacialmente.^[21]
• Migrar – máxima probabilidad e inferencia bayesiana de las tasas de migración bajo n-coalescente. La inferencia se aplica utilizando MCMC
• MaCS – Markovian Coalescent Simulator – simula genealogies espacialmente a través de los cromosomas como un proceso markoviano. Similar al algoritmo SMC de McVean y Cardin, y soporta todos los escenarios demográficos encontrados en la ms de Hudson.
• ms & msHOT – El programa original de Richard Hudson para generar muestras bajo modelos neutros^[22] y una extensión que permite la recombinación hotspots.^[23]
• msms – una versión ampliada de ms que incluye barridos selectivos.^[24]
• msprime – un simulador compatible con ms rápido y escalable, permitiendo simulaciones demográficas, produciendo archivos de salida compactos para miles o millones de genomas.
• PhyloCoal Simulación - un paquete Julia para simular árboles gene bajo el coalescente a lo largo de una red filogenética / gráfico admixture. El modelo permite la posible herencia correlativa en las reticulacións, que representan introgresión, flujo de genes o eventos de hibridación.
• Recodon y NetRecodon – software para simular secuencias de codificación con recombinación inter/intracodon, migración, tasa de crecimiento y muestreo longitudinal.^[25][26]
• CoalEvol y SGWE – software para simular secuencias de nucleótido, codificación y aminoácidos bajo el coalescente con demografía, recombinación, estructura demográfica con migración y muestreo longitudinal.^[27]
• SARG - estructura Ancestral Recombination Graph by Magnus Nordborg
• simcoal2 – software para simular datos genéticos bajo el modelo coalescente con demografía compleja y recombinación
• TreesimJ – software de simulación avanzada que permite muestreo de genealogías y conjuntos de datos bajo diversos modelos selectivos y demográficos.