Teofilina

tabletas de liberación prolongada de Theophylline en Japón

La teofilina, también conocida como 1,3-dimetilxantina, es un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. bajo una variedad de marcas. Como miembro de la familia de las xantinas, tiene similitudes estructurales y farmacológicas con la teobromina y la cafeína, y se encuentra fácilmente en la naturaleza, estando presente en el té (Camellia sinensis) y el cacao (Theobroma cacao). Una pequeña cantidad de teofilina es uno de los productos del procesamiento metabólico de la cafeína en el hígado.

Usos médicos

Las principales acciones de la teofilina implican:

• relajante músculo blando bronquial
• aumento de la contractilidad y eficiencia muscular del corazón (inotropo positivo)
• frecuencia cardíaca creciente (cronotropic positivo)
• aumento de la presión arterial
• aumento del flujo sanguíneo renal
• efectos antiinflamatorios
• Efecto estimulante del sistema nervioso central principalmente en el centro respiratorio medular.

Los principales usos terapéuticos de la teofilina van dirigidos a:

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
• asma
• apnea infantil
• Bloquea la acción de la adenosina; un neurotransmisor inhibidor que induce al sueño, contrae los músculos lisos y relaja el músculo cardíaco.
• Tratamiento del dolor de cabeza post-dural.

Usos bajo investigación

Un estudio clínico informó en 2008 que la teofilina era útil para mejorar el sentido del olfato en sujetos de estudio con anosmia.

En 2004, un pequeño estudio clínico comparó la teofilina con el metilfenidato para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños y adolescentes.

Efectos adversos

El uso de teofilina se complica por su interacción con varios fármacos y por el hecho de que tiene una ventana terapéutica estrecha (<20 mcg/mL). Su uso debe monitorearse mediante la medición directa de los niveles de teofilina sérica para evitar toxicidad. También puede causar náuseas, diarrea, aumento de la frecuencia cardíaca, ritmos cardíacos anormales y excitación del SNC (dolores de cabeza, insomnio, irritabilidad, mareos y aturdimiento). Las convulsiones también pueden ocurrir en casos graves de toxicidad y se consideran una emergencia neurológica. Su toxicidad aumenta con la eritromicina, la cimetidina y las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina. Algunas formulaciones de teofilina a base de lípidos pueden generar niveles tóxicos de teofilina cuando se toman con comidas ricas en grasas, un efecto llamado dosis de dumping, pero esto no ocurre con la mayoría de las formulaciones de teofilina. La toxicidad por teofilina se puede tratar con bloqueadores beta. Además de las convulsiones, las taquiarritmias son una preocupación importante. La teofilina no debe usarse en combinación con el ISRS fluvoxamina.

Espectroscopía

Espectroscopía UV-visible

La teofilina es soluble en NaOH 0,1 N y se absorbe al máximo a 277 nm con un coeficiente de extinción de 10 200 (cm⁻¹ M⁻¹).

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones (1H-NMR)

Las señales características, que distinguen a la teofilina de las metilxantinas relacionadas, son aproximadamente 3,23 δ y 3,41 δ, que corresponden a la metilación única que posee la teofilina. La señal de protón restante, en 8.01δ, corresponde al protón en el anillo de imidazol, no transferido entre el nitrógeno. El protón transferido entre el nitrógeno es un protón variable y solo exhibe una señal bajo ciertas condiciones.

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de carbono (13C-NMR)

La metilación única de la teofilina corresponde a las siguientes señales: 27.7δ y 29.9δ. Las señales restantes corresponden a los carbonos característicos del esqueleto de xantina.

Sucesos naturales

La teofilina se encuentra naturalmente en los granos de cacao. Se han informado cantidades de hasta 3,7 mg/g en los granos de cacao criollo.

También se encuentran trazas de teofilina en el té preparado, aunque el té preparado proporciona solo alrededor de 1 mg/L, que es significativamente menor que una dosis terapéutica.

También se encuentran trazas de teofilina en el guaraná (Paullinia cupana) y en la cola (planta) de las nueces de cola.

Farmacología

Farmacodinámica

Al igual que otros derivados de xantina metilados, la teofilina es un

1. inhibidor de la fosfodiesterasa no selectivo, que eleva el cAMP intracelular, activa PKA, inhibe la síntesis de la TNF-alpha e inhibe la leucotrieno, y reduce la inflamación y la inmunidad innata
2. antagonista no selectivo del receptor de adenosina, antagonizando los receptores A1, A2, y A3 casi igual, lo que explica muchos de sus efectos cardíacos

Se ha demostrado que la teofilina inhibe la conversión mediada por TGF-beta de fibroblastos pulmonares en miofibroblastos en la EPOC y el asma a través de la vía cAMP-PKA y suprime el ARNm de COL1, que codifica la proteína colágeno.

Se ha demostrado que la teofilina puede revertir las observaciones clínicas de insensibilidad a los esteroides en pacientes con EPOC y asmáticos que son fumadores activos (una condición que resulta en estrés oxidativo) a través de un mecanismo claramente separado. La teofilina in vitro puede restaurar la actividad HDAC (histona desacetilasa) reducida que es inducida por el estrés oxidativo (es decir, en fumadores), devolviendo la respuesta a los esteroides a la normalidad. Además, se ha demostrado que la teofilina activa directamente HDAC2. (Los corticosteroides desactivan la respuesta inflamatoria al bloquear la expresión de mediadores inflamatorios a través de la desacetilación de histonas, un efecto mediado por la histona desacetilasa-2 (HDAC2). Una vez desacetilado, el ADN se vuelve a empaquetar para que las regiones promotoras de los genes inflamatorios no estén disponibles para la unión de factores de transcripción como NF-κB que actúan para activar la actividad inflamatoria. Recientemente se ha demostrado que el estrés oxidativo asociado con el humo del cigarrillo puede inhibir la actividad de HDAC2, bloqueando así los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides).

Farmacocinética

Absorción

Cuando la teofilina se administra por vía intravenosa, la biodisponibilidad es del 100 %.

Distribución

La teofilina se distribuye en el líquido extracelular, en la placenta, en la leche materna y en el sistema nervioso central. El volumen de distribución es de 0,5 L/kg. La unión a proteínas es del 40%. El volumen de distribución puede aumentar en los recién nacidos y los que padecen cirrosis o desnutrición, mientras que el volumen de distribución puede disminuir en los obesos.

Metabolismo

La teofilina se metaboliza ampliamente en el hígado (hasta un 70 %). Se somete a N-desmetilación a través del citocromo P450 1A2. Se metaboliza por vías paralelas de primer orden y de Michaelis-Menten. El metabolismo puede saturarse (no lineal), incluso dentro del rango terapéutico. Pequeños aumentos de dosis pueden resultar en aumentos desproporcionadamente grandes en la concentración sérica. La metilación a cafeína también es importante en la población infantil. Los fumadores y las personas con insuficiencia hepática (hígado) lo metabolizan de manera diferente. Se ha demostrado que tanto el THC como la nicotina aumentan la tasa de metabolismo de la teofilina.

Excreción

La teofilina se excreta sin cambios en la orina (hasta un 10 %). La eliminación del fármaco aumenta en niños (de 1 a 12 años), adolescentes (de 12 a 16 años), fumadores adultos, fumadores de edad avanzada, así como en fibrosis quística e hipertiroidismo. La eliminación del fármaco disminuye en estas condiciones: ancianos, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, cirrosis, hipotiroidismo y enfermedades virales febriles.

La vida media de eliminación varía: 30 horas para recién nacidos prematuros, 24 horas para recién nacidos, 3,5 horas para niños de 1 a 9 años, 8 horas para adultos no fumadores, 5 horas para adultos fumadores, 24 horas para aquellos con problemas hepáticos deterioro, 12 horas para aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva clase I-II de la NYHA, 24 horas para aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la NYHA, 12 horas para ancianos.

Historia

La teofilina se extrajo por primera vez de las hojas de té y se identificó químicamente alrededor de 1888 por el biólogo alemán Albrecht Kossel. Siete años después, Emil Fischer y Lorenz Ach describieron una síntesis química a partir del ácido 1,3-dimetilúrico. La síntesis de purinas de Traube, un método alternativo para sintetizar teofilina, fue introducida en 1900 por otro científico alemán, Wilhelm Traube. El primer uso clínico de la teofilina se produjo en 1902 como diurético. Pasaron otros 20 años hasta que se informó por primera vez como un tratamiento para el asma. El medicamento se recetó en un jarabe hasta la década de 1970 como Theostat 20 y Theostat 80, y a principios de la década de 1980 en forma de tableta llamada Quibron.