Tejido adiposo pardo

El tejido adiposo pardo (BAT) o grasa parda forma el órgano adiposo junto con el tejido adiposo blanco (o grasa blanca). El tejido adiposo marrón se encuentra en casi todos los mamíferos.

La clasificación de la grasa parda se refiere a dos poblaciones celulares distintas con funciones similares. El primero comparte un origen embriológico común con las células musculares, que se encuentran en las células "clásicas" depósitos. El segundo se desarrolla a partir de adipocitos blancos que son estimulados por el sistema nervioso simpático. Estos adipocitos se encuentran intercalados en el tejido adiposo blanco y también reciben el nombre de 'beige' o 'brillante' (para "marrón en blanco").

El tejido adiposo marrón es especialmente abundante en los recién nacidos y en los mamíferos que hibernan. También está presente y es metabólicamente activo en humanos adultos, pero su prevalencia disminuye a medida que los humanos envejecen. Su función principal es la termorregulación. Además del calor producido por el músculo tiritando, el tejido adiposo pardo produce calor por termogénesis sin tiritar. La orientación terapéutica de la grasa parda para el tratamiento de la obesidad humana es un campo de investigación activo.

A diferencia de los adipocitos blancos, que contienen una sola gota de lípido, los adipocitos marrones contienen numerosas gotas más pequeñas y una cantidad mucho mayor de mitocondrias (que contienen hierro), lo que le da su color al tejido. La grasa marrón también contiene más capilares que la grasa blanca. Estos suministran oxígeno y nutrientes al tejido y distribuyen el calor producido por todo el cuerpo.

Ubicación y clasificación

La presencia de tejido adiposo pardo en humanos adultos se descubrió en 2003 durante exploraciones FDG-PET para detectar cánceres metastásicos. Usando estos escaneos y datos de autopsias humanas, se identificaron varios depósitos de tejido adiposo marrón. En lactantes, los depósitos de tejido adiposo pardo incluyen, pero no se limitan a: interescapular, supraclavicular, suprarrenal, pericárdico, paraaórtico y alrededor del páncreas, riñón y tráquea. Estos depósitos se vuelven gradualmente más blancos y grasosos durante la edad adulta. En adultos, los depósitos que se detectan con mayor frecuencia en las exploraciones FDG-PET son los supraclaviculares, paravertebrales, mediastínicos, paraaórticos y suprarrenales. Queda por determinar si estos depósitos son 'clásicos' tejido adiposo marrón o grasa beige/brillante.

La grasa parda en humanos en la literatura científica y popular se refiere a dos poblaciones celulares definidas tanto por la ubicación anatómica como por la morfología celular. Ambos comparten la presencia de pequeñas gotas de lípidos y numerosas mitocondrias ricas en hierro, lo que le da el aspecto marrón.

• La grasa marrón "clásica" se encuentra en depósitos altamente vascularizados en lugares anatómicos algo consistentes, como entre las cuchillas del hombro, rodeando los riñones, el cuello y el área supraclavicular, y a lo largo de la médula espinal. Este es el más pequeño de los dos tipos y tiene numerosas pequeñas gotas de lípido.
• La grasa beige es el tipo de célula inducible ariergéticamente que se dispersa a través del tejido adiposo. Tiene mayor variabilidad en tamaño de gota de lípido y una mayor proporción de gotas de lípidos a mitocondria que grasa blanca, dándole un aspecto marrón claro.

Desarrollo

Las células grasas marrones provienen de la capa media del embrión, el mesodermo, también fuente de miocitos (células musculares), adipocitos y condrocitos (células de cartílago).

La población clásica de células de grasa parda y células musculares parece derivar de la misma población de células madre en el mesodermo, el mesodermo paraxial. Ambos tienen la capacidad intrínseca de activar el promotor del factor miogénico 5 (Myf5), rasgo únicamente asociado a los miocitos y esta población de grasa parda. Los progenitores de las células grasas blancas tradicionales y la grasa parda inducida adrenérgicamente no tienen la capacidad de activar el promotor Myf5. Tanto los adipocitos como los adipocitos marrones pueden derivar de los pericitos, las células que rodean los vasos sanguíneos que atraviesan el tejido adiposo blanco. En particular, esto no es lo mismo que la presencia de la proteína Myf5, que está involucrada en el desarrollo de muchos tejidos.

Además, las células musculares que se cultivaron con el factor de transcripción PRDM16 se convirtieron en células de grasa parda, y las células de grasa parda sin PRDM16 se convirtieron en células musculares.

Función

Las mitocondrias de una célula eucariota utilizan combustibles para producir trifosfato de adenosina (ATP). Este proceso implica el almacenamiento de energía como un gradiente de protones, también conocido como fuerza motriz de protones (PMF), a través de la membrana interna mitocondrial. Esta energía se usa para sintetizar ATP cuando los protones fluyen a través de la membrana (a favor de su gradiente de concentración) a través del complejo ATP sintasa; esto se conoce como quimiosmosis.

En los endotermos, el calor corporal se mantiene enviando señales a las mitocondrias para que permitan que los protones retrocedan a lo largo del gradiente sin producir ATP (fuga de protones). Esto puede ocurrir ya que existe una ruta de retorno alternativa para los protones a través de una proteína desacopladora en la membrana interna. Esta proteína, conocida como proteína de desacoplamiento 1 (termogenina), facilita el retorno de los protones después de que la cadena de transporte de electrones los haya bombeado activamente fuera de las mitocondrias. Esta ruta alternativa para los protones desacopla la fosforilación oxidativa y, en cambio, la energía en el PMF se libera como calor.

Hasta cierto punto, todas las células de los endotermos emiten calor, especialmente cuando la temperatura corporal está por debajo de un umbral regulatorio. Sin embargo, el tejido adiposo marrón está altamente especializado para esta termogénesis sin escalofríos. Primero, cada célula tiene una mayor cantidad de mitocondrias en comparación con las células más típicas. En segundo lugar, estas mitocondrias tienen una concentración de termogenina superior a la normal en la membrana interna.

Infantes

En los recién nacidos, la grasa parda constituye aproximadamente el 5 % de la masa corporal y se encuentra en la espalda, a lo largo de la mitad superior de la columna y hacia los hombros. Es de gran importancia evitar la hipotermia, ya que el resfriado letal es un riesgo importante de muerte para los recién nacidos prematuros. Numerosos factores hacen que los bebés sean más susceptibles al frío que los adultos:

• Una mayor proporción de superficie corporal (proporcional a pérdida de calor) al volumen corporal (proporcional a producción de calor)
• Una superficie proporcional superior de la cabeza
• Una baja cantidad de musculatura y la incapacidad de shiver
• Falta de aislamiento térmico, por ejemplo, grasa subcutánea y cabello corporal fino (especialmente en niños nacidos prematuramente)
• Incapacidad para alejarse de las zonas frías, las corrientes de aire o los materiales de reducción de calor
• Incapacidad de utilizar formas adicionales de mantener el calor (por ejemplo, secar la piel, poner ropa, entrar en zonas más cálidas o realizar ejercicio físico)
• Un sistema nervioso que no está completamente desarrollado y no responde rápidamente y/o adecuadamente al frío (por ejemplo, mediante la contratación de vasos sanguíneos en y justo debajo de la piel: vasoconstricción).

La producción de calor en la grasa parda proporciona al bebé un medio alternativo de regulación del calor.

Adultos

Se creía que después de que los bebés crecen, la mayoría de las mitocondrias (que son responsables del color marrón) en el tejido adiposo marrón desaparecen y el tejido se vuelve similar en función y apariencia a la grasa blanca. En casos raros, la grasa parda continúa creciendo, en lugar de involucionar; esto conduce a un tumor conocido como hibernoma. Ahora se sabe que la grasa parda no está relacionada con la grasa blanca, sino con el músculo esquelético.

Los estudios que utilizan la tomografía por emisión de positrones en seres humanos adultos han demostrado que el tejido adiposo pardo todavía está presente en la mayoría de los adultos en la parte superior del tórax y el cuello (especialmente paravertebral). Los depósitos restantes se vuelven más visibles (aumentando la absorción del trazador, lo que significa que son más metabólicamente activos) con la exposición al frío y menos visibles si se administra un bloqueador beta adrenérgico antes de la exploración. Estos descubrimientos podrían conducir a nuevos métodos de pérdida de peso, ya que la grasa parda extrae calorías de la grasa normal y las quema. Los científicos han podido estimular el crecimiento de grasa parda en ratones. Un estudio de ratones knock-out para APOE mostró que la exposición al frío podría promover el crecimiento y la inestabilidad de la placa aterosclerótica. Los ratones del estudio fueron sometidos a bajas temperaturas sostenidas de 4 °C durante 8 semanas, lo que puede haber causado una condición de estrés, debido a cambios forzados rápidos en lugar de una aclimatación segura, que puede usarse para comprender el efecto en humanos adultos de reducciones modestas de temperatura ambiente de sólo 5 a 10 °C. Además, varios estudios más recientes han documentado los beneficios sustanciales de la exposición al frío en múltiples especies, incluidos los humanos, por ejemplo, los investigadores concluyeron que "la activación del tejido adiposo marrón es una poderosa vía terapéutica para mejorar la hiperlipidemia y proteger contra la aterosclerosis". y que la activación de la grasa parda reduce los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol y atenúa el desarrollo de aterosclerosis inducida por la dieta.

Se necesitan estudios a largo plazo de humanos adultos para establecer un balance de beneficio y riesgo, en combinación con la investigación histórica de las condiciones de vida de las generaciones humanas recientes antes del aumento actual de la mala salud relacionada con la acumulación excesiva de grasa blanca. Se ha demostrado que los enfoques farmacológicos que utilizan agonistas de los receptores adrenérgicos β3 mejoran la actividad metabólica de la glucosa del tejido adiposo pardo en roedores.

Además, la investigación ha demostrado:

• La activación del tejido de adiposo marrón mejora la homeostasis de glucosa y la sensibilidad de la insulina en los seres humanos, lo que sugiere que cualquier persona con función de insulina deficiente puede beneficiarse de la activación de BAT; sin embargo, hay una aplicación más amplia dada la investigación que muestra incluso la glucosa de sangre ligeramente elevada en seres humanos sanos no diabéticos se asocia con daño a lo largo del tiempo de muchos órganos como los ojos, tendones, los resultados cerebrales
• La activación del tejido de adiposo marrón puede desempeñar un papel importante en la salud ósea y la densidad ósea.
• La activación del tejido de adipose marrón a través de la exposición fría aumenta los niveles de adiponectina, sólo dos horas de exposición al frío dieron lugar a un aumento del 70% en la adiponectina circulante en hombres adultos. Centenarians (ambos hombres y mujeres) y sus descendientes han sido encontrados que tienen genética que aumenta la adiponectina, y tienen una mayor adiponectina circulante, sugiriendo un vínculo entre la longevidad y la producción de adiponectina. Además, altas concentraciones de adiponectina plasmática en centenarios se asociaron con indicadores metabólicos favorables, y con niveles inferiores de proteína C reactiva y E-selectina.
• La exposición fría aumenta la irisina circulante. Irisin mejora la sensibilidad de la insulina, aumenta la calidad y la cantidad ósea, está involucrado en la construcción de masa muscular magra, y ayuda a reducir la obesidad mediante la conversión de grasa blanca a grasa marrón, proporcionando muchos de los mismos beneficios del ejercicio. Los centenarios saludables se caracterizan por mayores niveles de irisina sérica, mientras que los niveles de esta hormona fueron significativamente menores en pacientes jóvenes con infarto miocárdico. Estos hallazgos pueden impulsar nuevas investigaciones sobre el papel desempeñado por el irisin no sólo en los trastornos vasculares, sino también en la modulación de la vida útil.
• Fibroblast Growth Factor 21 Production (FGF-21) ha sido documentado como un camino hacia la longevidad. La activación del TB mediante exposición fría regula el factor de crecimiento fibroblasto circulante 21 (FGF21) en humanos en un 37%. FGF21 mejora la sensibilidad de la insulina y el metabolismo de la glucosa que puede explicar parcialmente su longevidad promoviendo beneficios.
• Bajo las temperaturas ambientales basales, la expresión HDAC3 de UCP1 y el programa termogénico de grasa marrón para asegurar la supervivencia fría aguda a través de la desatilación y activación de PGC-1alpha.
• La exposición en frío aumenta la fosforilación/actividad SIRT1 tanto en el músculo esquelético como en el BAT, aumentando la termogénesis y la sensibilidad de la insulina mediante la desacetilación de PGC-1alpha y otros objetivos de proteína. Los niveles elevados de SIRT1 en las personas están asociados con una mayor longevidad humana. SIRT1 (y las otras situinas) tienen muchos efectos metabólicos, pero uno importante para mejorar la salud y la longevidad es el hecho de que SIRT1 aumenta la sensibilidad de la insulina y el control de la glucosa en los músculos esqueléticos, activa el dorarse de grasa blanca y aumenta la actividad de la BAT.

Otros animales

El tejido adiposo pardo interescapular se conoce de manera común e inapropiada como glándula hibernante. Si bien muchos creen que es un tipo de glándula, en realidad es una colección de tejidos adiposos que se encuentran entre las escápulas de los mamíferos roedores. Compuesto de tejido adiposo pardo y dividido en dos lóbulos, se asemeja a una glándula primitiva que regula la producción de una variedad de hormonas. La función del tejido parece estar involucrada en el almacenamiento de cadenas lipídicas medianas a pequeñas para el consumo durante la hibernación, la estructura lipídica más pequeña permite un camino más rápido de producción de energía que la glucólisis.

En estudios en los que se lesionó el tejido adiposo marrón interescapular de ratas, se demostró que las ratas tenían dificultades para regular su peso corporal normal.

Los pequeños mamíferos más longevos, los murciélagos (30 años) y las ratas topo desnudas (32 años), tienen niveles notablemente altos de tejido adiposo pardo y actividad del tejido adiposo pardo. Sin embargo, es poco probable que la grasa parda desempeñe un papel en la regulación de la temperatura corporal de muchos mamíferos de cuerpo grande, ya que el gen UCP1, que codifica la proteína termogénica clave del tejido, ha sido inactivado en varios linajes (por ejemplo, caballos, elefantes, vacas marinas, ballenas y damanes). Una relación reducida de área de superficie a volumen entre las especies de cuerpo grande disminuye la pérdida de calor en el frío, disminuyendo las demandas termogénicas requeridas para defender la temperatura corporal. La pérdida de UCP1 en otras especies (por ejemplo, pangolines, armadillos, perezosos y osos hormigueros) puede estar relacionada con presiones de selección que favorecen tasas metabólicas bajas.