Tejido adiposo marrón

El tejido adiposo pardo, tejido adiposo marrón, grasa parda o BAT (por sus siglas en inglés Brown adipose tissue) conforma el órgano adiposo junto con el tejido adiposo blanco (o grasa blanca). El tejido adiposo marrón se encuentra en casi todos los mamíferos.

La clasificación de la grasa parda se refiere a dos poblaciones celulares distintas con funciones similares. El primero comparte un origen embriológico común con las células musculares, que se encuentran en depósitos "clásicos" más grandes. El segundo se desarrolla a partir de adipocitos blancos que son estimulados por el sistema nervioso simpático. Estos adipocitos se encuentran intercalados en el tejido adiposo blanco y también se denominan 'beige' o 'brite' (por "marrón en blanco").

El tejido adiposo marrón es especialmente abundante en los recién nacidos y en los mamíferos en hibernación. También está presente y es metabólicamente activo en humanos adultos, pero su prevalencia disminuye a medida que los humanos envejecen. Su función principal es la termorregulación. Además del calor producido por el músculo tiritando, el tejido adiposo pardo produce calor por termogénesis sin tiritar. Si bien el tejido adiposo pardo es crucial para mantener la temperatura corporal central y el equilibrio energético, la termogénesis adaptativa de la grasa parda puede ser perjudicial para la respuesta hipermetabólica al calor. Por otro lado, el direccionamiento terapéutico de la grasa parda para el tratamiento de la obesidad humana es un campo de investigación activo.

A diferencia de los adipocitos blancos, que contienen una sola gota de lípido, los adipocitos marrones contienen numerosas gotas más pequeñas y una cantidad mucho mayor de mitocondrias (que contienen hierro), lo que le da su color al tejido. La grasa marrón también contiene más capilares que la grasa blanca. Estos suministran oxígeno y nutrientes al tejido y distribuyen el calor producido por todo el cuerpo.

Ubicación y clasificación

La presencia de tejido adiposo pardo en humanos adultos se descubrió en 2003 durante exploraciones FDG-PET para detectar cánceres metastásicos. Usando estos escaneos y datos de autopsias humanas, se identificaron varios depósitos de tejido adiposo marrón. En los lactantes, los depósitos de tejido adiposo pardo incluyen, entre otros: interescapular, supraclavicular, suprarrenal, pericárdico, paraaórtico y alrededor del páncreas, riñón y tráquea. Estos depósitos se vuelven gradualmente más blancos y grasosos durante la edad adulta. En adultos, los depósitos que se detectan con mayor frecuencia en las exploraciones FDG-PET son los supraclaviculares, paravertebrales, mediastínicos, paraaórticos y suprarrenales. Queda por determinar si estos depósitos son tejido adiposo marrón 'clásico' o grasa beige/brillante.

La grasa parda en humanos en la literatura científica y popular se refiere a dos poblaciones celulares definidas tanto por la ubicación anatómica como por la morfología celular. Ambos comparten la presencia de pequeñas gotas de lípidos y numerosas mitocondrias ricas en hierro, lo que le da el aspecto marrón.

• La grasa parda "clásica" se encuentra en depósitos altamente vascularizados en ubicaciones anatómicas algo consistentes, como entre los omóplatos, alrededor de los riñones, el cuello y el área supraclavicular, ya lo largo de la médula espinal. Este es el más pequeño de los dos tipos y tiene numerosas gotitas de lípidos.
• La grasa beige es el tipo de célula inducible adrenérgicamente que se dispersa por todo el tejido adiposo. Tiene una mayor variabilidad en el tamaño de las gotas de lípidos y una mayor proporción de gotas de lípidos en las mitocondrias que la grasa blanca, lo que le da un aspecto marrón claro.

Desarrollo

Las células de grasa parda provienen de la capa media del embrión, el mesodermo, también fuente de miocitos (células musculares), adipocitos y condrocitos (células de cartílago).

La población clásica de células de grasa marrón y células musculares parece derivar de la misma población de células madre en el mesodermo, el mesodermo paraxial. Ambos tienen la capacidad intrínseca de activar el promotor del factor miogénico 5 (Myf5), rasgo únicamente asociado a los miocitos y esta población de grasa parda. Los progenitores de las células grasas blancas tradicionales y la grasa parda inducida adrenérgicamente no tienen la capacidad de activar el promotor Myf5. Tanto los adipocitos como los adipocitos marrones pueden derivar de los pericitos, las células que rodean los vasos sanguíneos que atraviesan el tejido adiposo blanco. En particular, esto no es lo mismo que la presencia de la proteína Myf5, que está involucrada en el desarrollo de muchos tejidos.

Además, las células musculares que se cultivaron con el factor de transcripción PRDM16 se convirtieron en células de grasa parda, y las células de grasa parda sin PRDM16 se convirtieron en células musculares.

Función

Las mitocondrias en una célula eucariota utilizan combustibles para producir trifosfato de adenosina (ATP). Este proceso implica el almacenamiento de energía como un gradiente de protones, también conocido como fuerza motriz de protones (PMF), a través de la membrana interna mitocondrial. Esta energía se usa para sintetizar ATP cuando los protones fluyen a través de la membrana (a favor de su gradiente de concentración) a través del complejo ATP sintasa; esto se conoce como quimiosmosis.

En los endotermos, el calor corporal se mantiene enviando señales a las mitocondrias para que permitan que los protones retrocedan a lo largo del gradiente sin producir ATP (fuga de protones). Esto puede ocurrir ya que existe una ruta de retorno alternativa para los protones a través de una proteína desacopladora en la membrana interna. Esta proteína, conocida como proteína de desacoplamiento 1 (termogenina), facilita el retorno de los protones después de que la cadena de transporte de electrones los haya bombeado activamente fuera de las mitocondrias. Esta ruta alternativa para los protones desacopla la fosforilación oxidativa y, en cambio, la energía en el PMF se libera como calor.

Hasta cierto punto, todas las células de los endotermos emiten calor, especialmente cuando la temperatura corporal está por debajo de un umbral regulatorio. Sin embargo, el tejido adiposo marrón está altamente especializado para esta termogénesis sin escalofríos. Primero, cada célula tiene una mayor cantidad de mitocondrias en comparación con las células más típicas. En segundo lugar, estas mitocondrias tienen una concentración de termogenina superior a la normal en la membrana interna.

Infantes

En los neonatos (bebés recién nacidos), la grasa parda constituye aproximadamente el 5 % de la masa corporal y se encuentra en la espalda, a lo largo de la mitad superior de la columna vertebral y hacia los hombros. Es de gran importancia evitar la hipotermia, ya que el resfriado letal es un riesgo importante de muerte para los recién nacidos prematuros. Numerosos factores hacen que los bebés sean más susceptibles al frío que los adultos:

• Una relación más alta entre el área de la superficie corporal (proporcional a la pérdida de calor) y el volumen corporal (proporcional a la producción de calor)
• Una mayor área de superficie proporcional de la cabeza
• Poca cantidad de musculatura e incapacidad para temblar
• Falta de aislamiento térmico, por ejemplo, grasa subcutánea y vello corporal fino (especialmente en niños prematuros)
• Incapacidad para alejarse de áreas frías, corrientes de aire o materiales que drenan el calor.
• Incapacidad para usar formas adicionales de mantenerse caliente (p. ej., secarse la piel, ponerse ropa, trasladarse a áreas más cálidas o realizar ejercicio físico)
• Un sistema nervioso que no está completamente desarrollado y no responde rápida y/o adecuadamente al frío (p. ej., contrayendo vasos sanguíneos en y justo debajo de la piel: vasoconstricción).

La producción de calor en la grasa parda proporciona al bebé un medio alternativo de regulación del calor.

Adultos

Se creía que después de que los bebés crecen, la mayoría de las mitocondrias (que son responsables del color marrón) en el tejido adiposo marrón desaparecen y el tejido se vuelve similar en función y apariencia a la grasa blanca. En casos raros, la grasa parda continúa creciendo, en lugar de involucionar; esto conduce a un tumor conocido como hibernoma. Ahora se sabe que la grasa parda no está relacionada con la grasa blanca, sino con el músculo esquelético.

Los estudios que utilizan la tomografía por emisión de positrones de humanos adultos han demostrado que el tejido adiposo marrón todavía está presente en la mayoría de los adultos en la parte superior del tórax y el cuello (especialmente paravertebral). Los depósitos restantes se vuelven más visibles (aumentando la captación del trazador, lo que significa que son metabólicamente más activos) con la exposición al frío y menos visibles si se administra un bloqueador beta adrenérgico antes de la exploración. Estos descubrimientos podrían conducir a nuevos métodos de pérdida de peso, ya que la grasa parda extrae calorías de la grasa normal y las quema. Los científicos han podido estimular el crecimiento de grasa parda en ratones. Un estudio de ratones knock-out para APOE mostró que la exposición al frío podría promover el crecimiento y la inestabilidad de la placa aterosclerótica.Los ratones del estudio fueron sometidos a bajas temperaturas sostenidas de 4 °C durante 8 semanas, lo que puede haber causado una condición de estrés, debido a cambios forzados rápidos en lugar de una aclimatación segura, que puede usarse para comprender el efecto en humanos adultos de reducciones modestas de temperatura ambiente de sólo 5 a 10 °C. Además, varios estudios más recientes han documentado los beneficios sustanciales de la exposición al frío en múltiples especies, incluidos los humanos, por ejemplo, los investigadores concluyeron que "la activación del tejido adiposo pardo es una poderosa vía terapéutica para mejorar la hiperlipidemia y proteger de la aterosclerosis" y que la activación de la grasa parda reduce el plasma. niveles de triglicéridos y colesterol y atenúa el desarrollo de aterosclerosis inducida por la dieta.

Se necesitan estudios a largo plazo de humanos adultos para establecer un balance de beneficio y riesgo, en combinación con la investigación histórica de las condiciones de vida de las generaciones humanas recientes antes del aumento actual de la mala salud relacionada con la acumulación excesiva de grasa blanca. Se ha demostrado que los enfoques farmacológicos que utilizan agonistas de los receptores adrenérgicos β3 mejoran la actividad metabólica de la glucosa del tejido adiposo pardo en roedores.

Además, la investigación ha demostrado:

• La activación del tejido adiposo marrón mejora la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en humanos, lo que sugiere que cualquier persona con una función de insulina alterada podría beneficiarse de la activación de BAT; sin embargo, existe una aplicación más amplia dada la investigación que muestra que incluso la glucosa en sangre levemente elevada en humanos sanos no diabéticos está asociada con el daño a lo largo del tiempo de muchos órganos como los ojos, los tendones, el sistema endotelial/cardiovascular y el cerebro, y da como resultado niveles más altos de daño avanzado. productos finales de la glicación.
• La activación del tejido adiposo pardo puede desempeñar un papel importante en la salud ósea y la densidad ósea.
• La activación del tejido adiposo marrón a través de la exposición al frío aumenta los niveles de adiponectina, solo dos horas de exposición al frío dieron como resultado un aumento del 70 % en la adiponectina circulante en hombres adultos. Se ha descubierto que los centenarios (tanto hombres como mujeres) y su descendencia tienen una genética que aumenta la adiponectina y tienen una mayor circulación de adiponectina, lo que sugiere un vínculo entre la longevidad y la producción de adiponectina. Además, las altas concentraciones de adiponectina en plasma en los centenarios se asociaron con indicadores metabólicos favorables y con niveles más bajos de proteína C reactiva y E-selectina.
• La exposición al frío aumenta la irisina circulante. Irisin mejora la sensibilidad a la insulina, aumenta la calidad y cantidad de los huesos, participa en la construcción de masa muscular magra y ayuda a reducir la obesidad al convertir la grasa blanca en grasa parda, proporcionando muchos de los mismos beneficios del ejercicio. Los centenarios sanos se caracterizan por un aumento de los niveles de irisina sérica, mientras que los niveles de esta hormona se encontraron significativamente más bajos en pacientes jóvenes con infarto de miocardio. Estos hallazgos pueden impulsar una mayor investigación sobre el papel que desempeña la irisina no solo en los trastornos vasculares sino también en la modulación de la duración de la vida.
• La producción del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21) se ha documentado como un camino hacia la longevidad. La activación de BAT a través de la exposición al frío aumenta la regulación del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) circulante en humanos en un 37 %. FGF21 mejora la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, lo que puede explicar parcialmente sus beneficios de promoción de la longevidad.
• Bajo temperaturas ambientales basales, HDAC3 prepara la expresión de UCP1 y el programa termogénico de grasa parda para asegurar la supervivencia aguda al frío a través de la desacetilación y activación de PGC-1alfa.
• La exposición al frío aumenta la fosforilación/actividad de SIRT1 tanto en el músculo esquelético como en el BAT, aumentando la termogénesis y la sensibilidad a la insulina a través de la desacetilación de PGC-1alfa y otras proteínas objetivo. Los niveles elevados de SIRT1 en las personas están asociados con una mayor longevidad humana. SIRT1 (y las otras sirtuinas) tienen muchos efectos metabólicos, pero uno importante para mejorar la salud y la longevidad es el hecho de que SIRT1 aumenta la sensibilidad a la insulina y el control de la glucosa en los músculos esqueléticos, desencadena el oscurecimiento de la grasa blanca y aumenta la actividad de BAT.

Otros animales

El tejido adiposo pardo interescapular se conoce común e inapropiadamente como glándula en hibernación. Si bien muchos creen que es un tipo de glándula, en realidad es una colección de tejidos adiposos que se encuentran entre las escápulas de los mamíferos roedores. Compuesto de tejido adiposo pardo y dividido en dos lóbulos, se asemeja a una glándula primitiva que regula la producción de una variedad de hormonas. La función del tejido parece estar involucrada en el almacenamiento de cadenas lipídicas medianas a pequeñas para el consumo durante la hibernación, la estructura lipídica más pequeña permite un camino más rápido de producción de energía que la glucólisis.

En estudios en los que se lesionó el tejido adiposo marrón interescapular de ratas, se demostró que las ratas tenían dificultad para regular su peso corporal normal.

Los pequeños mamíferos más longevos, los murciélagos (30 años) y las ratas topo desnudas (32 años), tienen niveles notablemente altos de tejido adiposo pardo y actividad del tejido adiposo pardo.