Sustancia P

Sustancia P (SP) es un undecapéptido (un péptido compuesto por una cadena de 11 residuos de aminoácidos) y un tipo de neuropéptido, perteneciente a la familia de las taquiquininas de neuropéptidos. Actúa como neurotransmisor y neuromodulador. La sustancia P y su neuroquinina A (NKA), estrechamente relacionada, se producen a partir de un precursor de poliproteína después del corte y empalme diferencial del gen de la preprotaquiquinina A. La secuencia de aminoácidos deducida de la sustancia P es la siguiente:

• Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met (RPKPQFFGLM)

con una amidación en el extremo C-terminal. La sustancia P se libera de las terminales de nervios sensoriales específicos. Se encuentra en el cerebro y la médula espinal y se asocia con procesos inflamatorios y dolor.

Descubrimiento

El descubrimiento original de la Sustancia P (SP) fue en 1931 por Ulf von Euler y John H. Gaddum como un extracto de tejido que causaba la contracción intestinal in vitro. Su distribución tisular y sus acciones biológicas se investigaron más a fondo durante las décadas siguientes. La estructura de once aminoácidos del péptido fue determinada por Chang, et. todos en 1971.

En 1983, la NKA (anteriormente conocida como sustancia K o neuromedina L) se aisló de la médula espinal porcina y también se descubrió que estimulaba la contracción intestinal.

Receptor

El receptor endógeno de la sustancia P es el receptor de neuroquinina 1 (receptor NK1, NK1R). Pertenece a la subfamilia de receptores de taquiquinina de los GPCR. También se han informado otros subtipos de neuroquinina y receptores de neuroquinina que interactúan con SP. Los residuos de aminoácidos que son responsables de la unión de SP y sus antagonistas están presentes en los bucles extracelulares y las regiones transmembrana de NK-1. La unión de SP a NK-1R da como resultado la internalización mediante el mecanismo dependiente de clatrina en los endosomas acidificados donde el complejo se disocia. Posteriormente, SP se degrada y NK-1R se reexpresa en la superficie celular.

La sustancia P y el receptor NK1 están ampliamente distribuidos en el cerebro y se encuentran en regiones cerebrales específicas para regular las emociones (hipotálamo, amígdala y sustancia gris periacueductal). Se encuentran en estrecha asociación con la serotonina (5-HT) y las neuronas que contienen norepinefrina, a las que se dirigen los fármacos antidepresivos utilizados actualmente. El promotor del receptor SP contiene regiones que son sensibles a AMPc, AP-1, AP-4, CEBPB y factor de crecimiento epidérmico. Debido a que estas regiones están relacionadas con vías complejas de transducción de señales mediadas por citocinas, se ha propuesto que las citocinas y los factores neurotrópicos pueden inducir NK-1. Además, SP puede inducir citoquinas que son capaces de inducir factores de transcripción NK-1.

Función

Descripción general

La sustancia P ("P" que significa "Preparación" o "Polvo") es una neuropéptido, pero sólo nominalmente, ya que es ubicuo. Su receptor, la neuroquinina tipo 1, se distribuye por las membranas citoplasmáticas de muchos tipos de células (neuronas, glía, endotelios de capilares y linfáticos, fibroblastos, células madre, glóbulos blancos) en muchos tejidos y órganos. SP amplifica o excita la mayoría de los procesos celulares.

La sustancia P es una primera respuesta clave ante la mayoría de los estímulos nocivos/extremos (factores estresantes), es decir, aquellos con potencial para comprometer la integridad biológica. Por lo tanto, SP se considera un sistema inmediato de defensa, estrés, reparación y supervivencia. La molécula, que se inactiva rápidamente (o, en ocasiones, se activa aún más por las peptidasas) se libera rápidamente, de forma repetitiva y crónica, según sea necesario, en presencia de un factor estresante. Único entre los procesos biológicos, la liberación de SP (y la expresión de su receptor NK1 (a través de procesos autocrinos, paracrinos y de tipo endocrino)) puede no disminuir de forma natural en enfermedades marcadas por inflamación crónica (incluido el cáncer). El SP o su NK1R, así como neuropéptidos similares, parecen ser objetivos vitales capaces de satisfacer muchas necesidades médicas no cubiertas. El fracaso de los estudios clínicos de prueba de concepto, diseñados para confirmar varias predicciones preclínicas de eficacia, es actualmente una fuente de frustración y confusión entre los investigadores biomédicos.

Vasodilatación

La sustancia P es un potente vasodilatador. La vasodilatación inducida por la sustancia P depende de la liberación de óxido nítrico. La sustancia P participa en la vasodilatación mediada por el reflejo del axón, provocando calentamiento local y reacción de ronchas y llamaradas. Se ha demostrado que la vasodilatación a la sustancia P depende del receptor NK1 situado en el endotelio. A diferencia de otros neuropéptidos estudiados en la piel humana, se ha descubierto que la vasodilatación inducida por la sustancia P disminuye durante la infusión continua. Esto posiblemente sugiere una internalización de la neuroquinina-1 (NK1). Como es típico de muchos vasodilatadores, también tiene propiedades broncoconstrictoras y se administra a través del sistema nervioso no adrenérgico ni colinérgico (rama del sistema vagal).

Inflamación

SP inicia la expresión de casi todos los mensajeros químicos inmunológicos conocidos (citoquinas). Además, la mayoría de las citocinas, a su vez, inducen SP y el receptor NK1. SP es particularmente excitante para el crecimiento y la multiplicación celular, a través de impulsores habituales y oncogénicos. SP es un desencadenante de náuseas y vómitos. La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse desde las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, los músculos y las articulaciones. Se propone que esta liberación esté involucrada en la inflamación neurogénica, que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión.

Dolor

Los datos preclínicos respaldan la idea de que la sustancia P es un elemento importante en la percepción del dolor. Se cree que la función sensorial de la sustancia P está relacionada con la transmisión de información sobre el dolor al sistema nervioso central. La sustancia P coexiste con el neurotransmisor excitador glutamato en las aferencias primarias que responden a la estimulación dolorosa. La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse desde las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, los músculos y las articulaciones. Se propone que esta liberación esté involucrada en la inflamación neurogénica, que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. Desafortunadamente, las razones por las que los antagonistas del receptor NK1 han fracasado como analgésicos eficaces en estudios clínicos de prueba de concepto bien realizados aún no se han dilucidado de manera convincente.

Estado de ánimo, ansiedad, aprendizaje

La sustancia P se ha asociado con la regulación de los trastornos del estado de ánimo, la ansiedad, el estrés, el refuerzo, la neurogénesis, el crecimiento sináptico y la arborización dendrítica, el ritmo respiratorio, la neurotoxicidad, el dolor y la nocicepción. En 2014, se descubrió que la sustancia P desempeñaba un papel en la agresión de los machos de la mosca de la fruta.

Vómitos

El centro del vómito en la médula, llamado Área Postrema, contiene altas concentraciones de sustancia P y su receptor, además de otros neurotransmisores como colina, histamina, dopamina, serotonina y opioides endógenos. Su activación estimula el reflejo del vómito. Existen diferentes vías eméticas y la sustancia P/NK1R parece estar dentro de la vía final común para regular los vómitos.

Crecimiento, proliferación, angiogénesis y migración celular

Los procesos anteriores son parte integrante de la integridad y reparación del tejido. Se sabe que la sustancia P estimula el crecimiento celular en cultivos de líneas celulares normales y cancerosas, y se demostró que la sustancia P podría promover la cicatrización de úlceras que no cicatrizan en humanos. SP y sus citocinas inducidas promueven la multiplicación de las células necesarias para la reparación o el reemplazo, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y la formación de "vainas con forma de patas" sobre las células (incluidas las células cancerosas) otorgándoles movilidad y metástasis. Se ha sugerido que el cáncer aprovecha el SP-NK1R para progresar y metastatizar, y que los NK1RA pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer.

Importancia clínica del SP-NK1R

Cuantificación en enfermedad

La elevación de SP en suero, plasma o tejido y/o su receptor (NK1R) se ha asociado con muchas enfermedades: crisis de células falciformes; Enfermedad inflamatoria intestinal; depresión mayor y trastornos relacionados; fibromialgia; reumatológico; e infecciones como el VIH/SIDA y el virus respiratorio sincitial, así como en el cáncer. Cuando se analiza en humanos, la variabilidad observada de las concentraciones de SP es grande y, en algunos casos, la metodología del ensayo es cuestionable. Las concentraciones de SP aún no se pueden utilizar para diagnosticar clínicamente la enfermedad ni para medir su gravedad. Aún no se sabe si los cambios en la concentración de SP o la densidad de sus receptores son la causa de una enfermedad determinada o un efecto.

Bloqueo de enfermedades con componente inmunológico crónico

Como se documenta cada vez más, el sistema SP-NK1R induce o modula muchos aspectos de la respuesta inmune, incluida la producción y activación de leucocitos y la expresión de citocinas. Recíprocamente, las citocinas pueden inducir la expresión de SP y su NK1R. En este sentido, para las enfermedades en las que se ha identificado o se sospecha fuertemente un componente proinflamatorio, y para las cuales los tratamientos actuales están ausentes o necesitan mejorar, la abrogación del sistema SP-NK1 continúa recibiendo atención como estrategia de tratamiento. Actualmente, el único método completamente desarrollado disponible a ese respecto es el antagonismo (bloqueo, inhibición) del receptor preferido de SP, es decir, mediante fármacos conocidos como antagonistas de neuroquinina tipo 1 (también denominados antagonistas de SP o antagonistas de taquiquinina). aprepitant para prevenir las náuseas y los vómitos que acompañan a la quimioterapia, generalmente para el cáncer. Con la excepción de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, se supone que, en diversos grados, las bases fisiopatológicas de muchos de los grupos de enfermedades enumerados a continuación, para los cuales se han estudiado los NK1RA como intervención terapéutica, se inician o avanzan por una enfermedad crónica no crónica. -respuesta inflamatoria homeostática.

Trastornos dermatológicos: eczema/psoriasis, prurito crónico

Se ha encontrado que niveles altos de BDNF y sustancia P están asociados con un aumento de la picazón en el eccema.

Infecciones: VIH-SIDA, sarampión, VRS, otras

El papel de la PS en el VIH-SIDA ha sido bien documentado. Se requieren dosis de aprepitant mayores que las probadas hasta la fecha para demostrar su eficacia total. Los virus respiratorios sincitiales y relacionados parecen regular positivamente los receptores SP, y los estudios en ratas sugieren que los NK1RA pueden ser útiles para tratar o limitar las secuelas a largo plazo de dichas infecciones.

Entamoeba histolytica es un protozoo parásito unicelular que infecta el tracto gastrointestinal inferior de los humanos. Los síntomas de la infección son diarrea, estreñimiento y dolor abdominal. Se descubrió que este protozoo secreta serotonina, así como sustancia P y neurotensina.

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)/cistitis

A pesar de la sólida justificación preclínica, los esfuerzos para demostrar la eficacia de los antagonistas de SP en la enfermedad inflamatoria han sido improductivos. Un estudio en mujeres con SII confirmó que un antagonista de NK1RA era ansiolítico.

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

De acuerdo con su papel como sistema de defensa de primera línea, el SP se libera cuando tóxicos o venenos entran en contacto con una variedad de receptores en elementos celulares en la zona de activación de quimiorreceptores, ubicada en el piso del cuarto ventrículo del cerebro. (área postrema). Presumiblemente, la SP se libera en o alrededor del núcleo del tracto solitario tras la actividad integrada de la señalización de los receptores de dopamina, serotonina, opioides y/o acetilcolina. Se estimulan los NK1R. A su vez, se desencadena un reflejo bastante complejo que involucra a los nervios craneales responsables de la respiración, el retroperistaltismo y la descarga autónoma general. Se dice que las acciones del aprepitant son completamente centrales, por lo que requieren el paso del fármaco al sistema nervioso central. Sin embargo, dado que los NK1R no están protegidos por una barrera hematoencefálica en el área postrema justo adyacente a las estructuras neuronales en la médula, y la actividad de sendide (el NK1RA basado en el péptido) contra la emesis inducida por cisplatino en el hurón, es probable que algunos la exposición periférica contribuye a los efectos antieméticos, incluso a través de terminales vagales en el entorno clínico.

Otros hallazgos

Supersensibilidad a la denervación

Cuando se pierde la inervación de las terminales nerviosas de la sustancia P, las células postsinápticas compensan la pérdida del neurotransmisor adecuado aumentando la expresión de los receptores postsinápticos. Esto, en última instancia, conduce a una condición conocida como supersensibilidad por denervación, ya que los nervios postsinápticos se vuelven hipersensibles a cualquier liberación de sustancia P en la hendidura sináptica.

Agresión

La taquiquinina/sustancia P desempeña un papel conservado evolutivamente en la inducción de conductas agresivas. En roedores y gatos, la activación de las neuronas hipotalámicas que liberan la Sustancia P induce conductas agresivas (mordidas defensivas y ataques depredadores). De manera similar, en las moscas de la fruta, las neuronas liberadoras de taquiquinina han sido implicadas en comportamientos agresivos (lanzarse). En este contexto, las neuronas de taquiquinina específicas de los hombres controlan los comportamientos de arremetida que pueden ser modulados por la cantidad de taquiquinina liberada.