Sustancia negra
La sustancia negra (SN) es una estructura de ganglios basales ubicada en el mesencéfalo que juega un papel importante en la recompensa y el movimiento. Substantia nigra es latín para "sustancia negra", lo que refleja el hecho de que partes de la sustancia negra aparecen más oscuras que las áreas vecinas debido a los altos niveles de neuromelanina en las neuronas dopaminérgicas. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta.
Aunque la sustancia negra aparece como una banda continua en las secciones del cerebro, los estudios anatómicos han encontrado que en realidad consta de dos partes con conexiones y funciones muy diferentes: la pars compacta (SNpc) y la pars reticulata (SNpr). La pars compacta sirve principalmente como proyección al circuito de los ganglios basales, suministrando dopamina al cuerpo estriado. La pars reticulata transmite señales desde los ganglios basales a muchas otras estructuras cerebrales.
Estructura
La sustancia negra, junto con otros cuatro núcleos, forma parte de los ganglios basales. Es el núcleo más grande del mesencéfalo y se encuentra dorsal a los pedúnculos cerebrales. Los seres humanos tienen dos sustancias negras, una a cada lado de la línea media.
El SN se divide en dos partes: la pars reticulata (SNpr) y la pars compacta (SNpc), que se encuentra medial a la pars reticulata. A veces, se menciona una tercera región, la pars lateralis, aunque generalmente se clasifica como parte de la pars reticulata. El (SNpr) y el globo pálido interno (GPi) están separados por la cápsula interna.
Pars reticulata
La pars reticulata tiene un gran parecido estructural y funcional con la parte interna del globo pálido. Los dos a veces se consideran partes de la misma estructura, separados por la materia blanca de la cápsula interna. Al igual que las del globo pálido, las neuronas de la pars reticulata son principalmente GABAérgicas.
Conexiones aferentes
La entrada principal a la SNpr se deriva del cuerpo estriado. Viene por dos rutas, conocidas como las vías directa e indirecta. La vía directa consta de axones de células espinosas medianas en el cuerpo estriado que se proyectan directamente a la pars reticulata. La vía indirecta consta de tres enlaces: una proyección desde las células espinosas del medio estriado hasta la parte externa del globo pálido; una proyección GABAérgica desde el globo pálido hasta el núcleo subtalámico, y una proyección glutamatérgica desde el núcleo subtalámico hasta la pars reticulata. Por lo tanto, la actividad estriatal a través de la vía directa ejerce un efecto inhibitorio sobre las neuronas en el (SNpr) pero un efecto excitatorio a través de la vía indirecta. Las vías directa e indirecta se originan a partir de diferentes subconjuntos de células espinosas medianas del estriado: están estrechamente entremezcladas, pero expresan diferentes tipos de receptores de dopamina, además de mostrar otras diferencias neuroquímicas.
Conexiones eferentes
Se producen proyecciones significativas en el tálamo (núcleos ventral lateral y ventral anterior), el colículo superior y otros núcleos caudales de la pars reticulata (la vía nigrotalámica), que utilizan GABA como neurotransmisor. Además, estas neuronas forman hasta cinco colaterales que se ramifican tanto dentro de la pars compacta como de la pars reticulata, probablemente modulando la actividad dopaminérgica en la pars compacta.
Función
La sustancia negra juega un papel importante en la función cerebral, en particular, en el movimiento ocular, la planificación motora, la búsqueda de recompensas, el aprendizaje y la adicción. Muchos de los efectos de la sustancia negra están mediados por el cuerpo estriado. La entrada dopaminérgica nigral al cuerpo estriado a través de la vía nigroestriatal está íntimamente relacionada con la función del cuerpo estriado. La codependencia entre el cuerpo estriado y la sustancia negra se puede ver de esta manera: cuando se estimula eléctricamente la sustancia negra, no se produce ningún movimiento; sin embargo, los síntomas de la degeneración nigral debido a la enfermedad de Parkinson son un ejemplo conmovedor de la influencia de la sustancia negra en el movimiento. Además de las funciones mediadas por el cuerpo estriado, la sustancia negra también sirve como una fuente importante de inhibición GABAérgica para varios objetivos cerebrales.
Pars reticulata
La pars reticulata de la sustancia negra es un importante centro de procesamiento en los ganglios basales. Las neuronas GABAérgicas de la pars reticulata transmiten las señales procesadas finales de los ganglios basales al tálamo y al colículo superior. Además, la pars reticulata también inhibe la actividad dopaminérgica en la pars compacta a través de los axones colaterales, aunque la organización funcional de estas conexiones sigue sin estar clara.
Las neuronas GABAérgicas de la pars reticulata disparan espontáneamente potenciales de acción. En ratas, la frecuencia de los potenciales de acción es de aproximadamente 25 Hz. El propósito de estos potenciales de acción espontáneos es inhibir los objetivos de los ganglios basales y las disminuciones en la inhibición están asociadas con el movimiento. El núcleo subtalámico proporciona información excitatoria que modula la velocidad de activación de estos potenciales de acción espontáneos. Sin embargo, la lesión del núcleo subtalámico conduce a una disminución de solo un 20% en la tasa de activación de la pars reticulata, lo que sugiere que la generación de potenciales de acción en la pars reticulata es en gran medida autónoma, como lo demuestra el papel de la pars reticulata en el movimiento ocular sacádico.. Un grupo de neuronas GABAérgicas de la pars reticulata se proyecta al colículo superior, exhibiendo un alto nivel de actividad inhibitoria sostenida. Las proyecciones del núcleo caudado al colículo superior también modulan el movimiento ocular sacádico. En la enfermedad de Parkinson y la epilepsia se encuentran patrones alterados de disparo de pars reticulata, como disparos de un solo pico o disparos en ráfaga.
Pares compactas
La función más destacada de la pars compacta es el control motor, aunque el papel de la sustancia negra en el control motor es indirecto; la estimulación eléctrica de la sustancia negra no produce movimiento, debido a la mediación del cuerpo estriado en la influencia nigral del movimiento. La pars compacta envía información excitatoria al cuerpo estriado a través de la vía D1 que excita y activa el cuerpo estriado, lo que resulta en la liberación de GABA en el globo pálido para inhibir sus efectos inhibitorios sobre el núcleo talámico. Esto hace que las vías talamocorticales se exciten y transmitan señales de las neuronas motoras a la corteza cerebral para permitir el inicio del movimiento, que está ausente en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la falta de neuronas pars compacta tiene una gran influencia en el movimiento, como lo demuestran los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El papel motor de la pars compacta puede involucrar el control de la motricidad fina, como se ha confirmado en modelos animales con lesiones en esa región.
La pars compacta está muy involucrada en las respuestas aprendidas a los estímulos. En primates, la actividad de las neuronas dopaminérgicas aumenta en la vía nigroestriatal cuando se presenta un nuevo estímulo. La actividad dopaminérgica disminuye con la presentación repetida de estímulos. Sin embargo, la presentación de estímulos conductualmente significativos (es decir, recompensas) continúa activando las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta. Proyecciones dopaminérgicas desde el área tegmental ventral (parte inferior del "mesencéfalo" o mesencéfalo) a la corteza prefrontal (vía mesocortical) y al núcleo accumbens (vía mesolímbica – "meso" refiriéndose a "desde el mesencéfalo"... específicamente el área tegmental ventral) están implicados en la recompensa, el placer y el comportamiento adictivo. La pars compacta también es importante en el aprendizaje espacial, las observaciones sobre el entorno y la ubicación en el espacio. Las lesiones en la pars compacta conducen a déficits de aprendizaje en la repetición de movimientos idénticos, y algunos estudios apuntan a su participación en un sistema de memoria basado en la respuesta y dependiente del estriado dorsal que funciona relativamente independiente del hipocampo, que tradicionalmente se cree que sirve de apoyo espacial o episódico. -como funciones de memoria.
La pars compacta también juega un papel en el procesamiento temporal y se activa durante la reproducción del tiempo. Las lesiones en la pars compacta conducen a déficits temporales. Últimamente, se sospecha que la pars compacta regula el ciclo sueño-vigilia, lo cual es consistente con síntomas como el insomnio y los trastornos del sueño REM que informan los pacientes con la enfermedad de Parkinson. Aun así, los déficits parciales de dopamina que no afectan el control motor pueden provocar alteraciones en el ciclo sueño-vigilia, especialmente patrones de actividad neuronal similares a REM durante la vigilia, especialmente en el hipocampo.
Importancia clínica
La sustancia negra es crítica en el desarrollo de muchas enfermedades y síndromes, incluidos el parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson. Existe un estudio que muestra que el suministro de estimulación de alta frecuencia a la sustancia negra izquierda puede inducir síntomas transitorios de depresión aguda.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada, en parte, por la muerte de las neuronas dopaminérgicas en el SNpc. Los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson incluyen temblor, acinesia, bradicinesia y rigidez. Otros síntomas incluyen alteraciones de la postura, fatiga, anomalías del sueño y estado de ánimo deprimido.
Se desconoce la causa de muerte de las neuronas dopaminérgicas en el SNpc. Sin embargo, se han identificado algunas contribuciones a la susceptibilidad única de las neuronas dopaminérgicas en la pars compacta. Por un lado, las neuronas dopaminérgicas muestran anomalías en el complejo mitocondrial 1, lo que provoca la agregación de alfa-sinucleína; esto puede dar como resultado un manejo anormal de las proteínas y la muerte de las neuronas. En segundo lugar, las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta contienen menos calbindina que otras neuronas dopaminérgicas. La calbindina es una proteína involucrada en el transporte de iones de calcio dentro de las células, y el exceso de calcio en las células es tóxico. La teoría de la calbindina explicaría la alta citotoxicidad del Parkinson en la sustancia negra en comparación con el área tegmental ventral. Independientemente de la causa de la muerte neuronal, la plasticidad de la pars compacta es muy robusta; Los síntomas parkinsonianos no aparecen hasta que 50 a 80% de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta han muerto. La mayor parte de esta plasticidad ocurre a nivel neuroquímico; Los sistemas de transporte de dopamina se ralentizan, lo que permite que la dopamina permanezca durante períodos más prolongados en las sinapsis químicas del cuerpo estriado.
Menke, Jbabdi, Miller, Matthews y Zari (2010) utilizaron imágenes de tensor de difusión, así como mapeo T1 para evaluar las diferencias volumétricas en SNpc y SNpr, en participantes con Parkinson en comparación con individuos sanos. Estos investigadores encontraron que los participantes con Parkinson siempre tenían una sustancia negra más pequeña, específicamente en la SNpr. Debido a que la SNpr está conectada al tálamo posterior, al tálamo ventral y específicamente a la corteza motora, y debido a que los participantes con enfermedad de Parkinson informan tener una SNprs más pequeña (Menke, Jbabdi, Miller, Matthews y Zari, 2010), la pequeña El volumen de esta región puede ser responsable de las deficiencias motoras que se encuentran en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Este pequeño volumen puede ser responsable de movimientos motores más débiles y/o menos controlados, lo que puede provocar los temblores que a menudo experimentan las personas con Parkinson.
El estrés oxidativo y el daño oxidativo en el SNpc probablemente sean factores clave en la etiología de la enfermedad de Parkinson a medida que las personas envejecen. Los daños en el ADN causados por el estrés oxidativo pueden repararse mediante procesos modulados por la alfa-sinucleína. La alfa sinucleína se expresa en la sustancia negra, pero su función de reparación del ADN parece estar comprometida en las neuronas que contienen cuerpos de Lewy. Esta pérdida puede desencadenar la muerte celular.
Esquizofrenia
Desde hace mucho tiempo, los niveles elevados de dopamina se han relacionado con el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, mucho debate continúa hasta el día de hoy en torno a esta hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia. A pesar de la controversia, los antagonistas de la dopamina siguen siendo un tratamiento estándar y exitoso para la esquizofrenia. Estos antagonistas incluyen antipsicóticos de primera generación (típicos) como butirofenonas, fenotiazinas y tioxantenos. Estos fármacos han sido reemplazados en gran medida por antipsicóticos de segunda generación (atípicos) como la clozapina y la paliperidona. En general, estos fármacos no actúan sobre las propias neuronas productoras de dopamina, sino sobre los receptores de la neurona postsináptica.
Otras pruebas no farmacológicas que respaldan la hipótesis de la dopamina relacionada con la sustancia negra incluyen cambios estructurales en la pars compacta, como la reducción del tamaño de la terminal sináptica. Otros cambios en la sustancia negra incluyen una mayor expresión de los receptores NMDA en la sustancia negra y una expresión reducida de disbindina. El aumento de los receptores NMDA puede indicar la implicación de las interacciones glutamato-dopamina en la esquizofrenia. La disbindina, que se ha relacionado (controvertidamente) con la esquizofrenia, puede regular la liberación de dopamina, y la baja expresión de disbindina en la sustancia negra puede ser importante en la etiología de la esquizofrenia. Debido a los cambios en la sustancia negra en el cerebro esquizofrénico, eventualmente puede ser posible usar técnicas de imagen específicas (como la imagen específica de neuromelanina) para detectar signos fisiológicos de esquizofrenia en la sustancia negra.
Síndrome del pecho de madera
El tórax de madera, también llamado síndrome de rigidez de la pared torácica por fentanilo, es un efecto secundario raro de los opioides sintéticos como el fentanilo, el sulfentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo. Produce un aumento generalizado del tono del músculo esquelético. Se cree que el mecanismo es a través del aumento de la liberación de dopamina y la disminución de la liberación de GABA en los nervios de la sustancia negra/cuerpo estriado. El efecto es más pronunciado en los músculos de la pared torácica y puede provocar una ventilación deficiente. La afección se observa con mayor frecuencia en la anestesia, en la que se administran por vía intravenosa dosis altas y rápidas de estos medicamentos.
Atrofia multisistémica
La atrofia multisistémica caracterizada por la degeneración neuronal en el cuerpo estriado y la sustancia negra se denominaba anteriormente degeneración estriadonigral.
Modificación química de la sustancia negra
La manipulación y modificación química de la sustancia negra es importante en los campos de la neurofarmacología y la toxicología. Varios compuestos como la levodopa y el MPTP se utilizan en el tratamiento y estudio de la enfermedad de Parkinson, y muchos otros fármacos tienen efectos sobre la sustancia negra.
Anfetamina y trazas de aminas
Los estudios han demostrado que, en ciertas regiones del cerebro, la anfetamina y las aminas traza aumentan las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, aumentando así la respuesta de la neurona postsináptica. Los diversos mecanismos por los cuales la anfetamina y las aminas traza afectan las concentraciones de dopamina se han estudiado ampliamente y se sabe que involucran tanto a DAT como a VMAT2. La anfetamina tiene una estructura similar a la dopamina y las trazas de aminas; como consecuencia, puede entrar en la neurona presináptica a través de DAT así como difundiéndose directamente a través de la membrana neural. Al ingresar a la neurona presináptica, la anfetamina y las aminas traza activan TAAR1, que, a través de la señalización de la proteína quinasa, induce la salida de dopamina, la internalización de DAT dependiente de la fosforilación y la inhibición no competitiva de la recaptación. Debido a la similitud entre la anfetamina y las aminas traza, también es un sustrato para los transportadores de monoaminas; como consecuencia, inhibe (competitivamente) la recaptación de dopamina y otras monoaminas compitiendo también con ellas por la recaptación.
Además, la anfetamina y las aminas traza son sustratos para el transportador de monoamina vesicular neuronal, el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2). Cuando la anfetamina es absorbida por VMAT2, la vesícula libera (expulsa) moléculas de dopamina en el citosol a cambio.
Cocaína
El mecanismo de acción de la cocaína en el cerebro humano incluye la inhibición de la recaptación de dopamina, lo que explica las propiedades adictivas de la cocaína, ya que la dopamina es el neurotransmisor fundamental para la recompensa. Sin embargo, la cocaína es más activa en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral que en la sustancia negra. La administración de cocaína aumenta el metabolismo en la sustancia negra, lo que puede explicar la función motora alterada que se observa en los sujetos consumidores de cocaína. La inhibición de la recaptación de dopamina por parte de la cocaína también inhibe la activación de potenciales de acción espontáneos por parte de la pars compacta. El mecanismo por el cual la cocaína inhibe la recaptación de dopamina implica su unión a la proteína transportadora de dopamina. Sin embargo, los estudios muestran que la cocaína también puede causar una disminución en los niveles de ARNm de DAT, muy probablemente debido a que la cocaína bloquea los receptores de dopamina en lugar de interferir directamente con las vías de transcripción o traducción.
La inactivación de la sustancia negra podría resultar un posible tratamiento para la adicción a la cocaína. En un estudio de ratas dependientes de la cocaína, la inactivación de la sustancia negra a través de cánulas implantadas redujo en gran medida la recaída en la adicción a la cocaína.
Levodopa
La sustancia negra es el objetivo de las terapias químicas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa (comúnmente conocida como L-DOPA), el precursor de la dopamina, es el medicamento más recetado para la enfermedad de Parkinson, a pesar de la controversia sobre la neurotoxicidad de la dopamina y la L-DOPA. El fármaco es especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, aunque pierde su eficacia con el tiempo. La levodopa puede atravesar la barrera hematoencefálica y aumentar los niveles de dopamina en la sustancia negra, lo que alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El inconveniente del tratamiento con levodopa es que trata los síntomas del Parkinson (niveles bajos de dopamina), en lugar de la causa (la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra).
MPTP
MPTP, es una neurotoxina específica para las células dopaminérgicas en el cerebro, específicamente en la sustancia negra. El MPTP saltó a la fama en 1982 cuando los usuarios de heroína en California mostraron síntomas parecidos a los de la enfermedad de Parkinson después de usar MPPP contaminado con MPTP. Los pacientes, que estaban rígidos y casi completamente inmóviles, respondieron al tratamiento con levodopa. No se informó remisión de los síntomas similares a los de Parkinson, lo que sugiere una muerte irreversible de las neuronas dopaminérgicas. El mecanismo propuesto de MPTP implica la interrupción de la función mitocondrial, incluida la interrupción del metabolismo y la creación de radicales libres.
Poco después, se probó MPTP en modelos animales para determinar su eficacia en la inducción de la enfermedad de Parkinson (con éxito). MPTP indujo acinesia, rigidez y temblor en primates, y se descubrió que su neurotoxicidad era muy específica de la sustancia negra pars compacta. En otros animales, como los roedores, la inducción de Parkinson por MPTP es incompleta o requiere dosis mucho más altas y frecuentes que en primates. Hoy en día, MPTP sigue siendo el método preferido para inducir la enfermedad de Parkinson en modelos animales.
Historia
La sustancia negra fue descubierta en 1784 por Félix Vicq-d'Azyr, y Samuel Thomas von Sömmerring aludió a esta estructura en 1791. La diferenciación entre la sustancia negra pars reticulata y compacta fue propuesta por primera vez por Sano en 1910. En 1963, Oleh Hornykiewicz concluyó a partir de su observación que "la pérdida de células en la sustancia negra (de los pacientes con enfermedad de Parkinson) bien podría ser la causa del déficit de dopamina en el cuerpo estriado".
Imágenes adicionales
Dopamina y serotonina
Degradation of substantia nigra associated with Parkinson's disease.
Rebanada horizontal MRI (T1 ponderada) con resaltado indicando la ubicación de la substantia nigra.
Neuromelanina mejorada IRM con imágenes de color (RGB) mostrando Substantia nigra pars compacta
Microfilm
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