Sulfonilurea

Las sulfonilureas o sulfonilureas son una clase de compuestos orgánicos utilizados en medicina y agricultura. El grupo funcional consta de un grupo sulfonilo (-S(=O)₂) con su átomo de azufre unido a un átomo de nitrógeno de un grupo ureileno (N,N-deshidrourea, un derivado deshidrogenado de la urea) . Las cadenas laterales R₁ y R₂ distinguen varias sulfonilureas. Las sulfonilureas son el herbicida más utilizado.

Usos agrícolas

Muchas sulfonilureas también se utilizan como herbicidas porque pueden interferir con la biosíntesis de ciertos aminoácidos en las plantas.

Como herbicidas, las sulfonilureas funcionan interfiriendo con la biosíntesis de los aminoácidos valina, isoleucina y leucina, específicamente a través de la inhibición de la acetolactato sintasa. Los compuestos de esta clase incluyen amidosulfurón, azimsulfurón, bensulfurón-metilo, clorimurón-etilo, clorsulfurón, etametsulfurón-metilo, cinosulfurón, etoxisulfurón, flazasulfurón, flupirsulfurón-metilo, imazosulfurón, metsulfurón-metilo, nicosulfurón, oxasulfurón, primisulfurón-metilo, prosulfurón. , pirazosulfurón-etilo, rimsulfurón, sulfometurón-metilo, sulfosulfurón-metilo, tifensulfurón-metilo, triasulfurón, tribunurón-metilo y triflusulfurón-metilo. Estos son herbicidas de amplio espectro que matan las malezas o plagas de las plantas al inhibir la enzima acetolactato sintasa. En la década de 1960, normalmente se aplicaba más de 1 kg/ha (0,89 lb/acre) de producto químico fitosanitario, mientras que los sulfonilureatos permitían que tan solo el 1% de esa cantidad de material lograra el mismo efecto.

Usos médicos

Tratamiento de la diabetes tipo 2

Se utilizan ampliamente como fármacos antidiabéticos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Actúan aumentando la secreción de insulina de las células beta del páncreas.

Las sulfonilureas son ineficaces cuando hay una deficiencia absoluta en la producción de insulina, como en la diabetes tipo 1 o después de una pancreatectomía.

Las sulfonilureas se pueden utilizar para tratar algunos tipos de diabetes neonatal. Históricamente, a las personas con hiperglucemia y niveles bajos de insulina en sangre se les diagnosticaba diabetes tipo 1 por defecto, pero se ha descubierto que los pacientes que reciben este diagnóstico antes de los 6 meses de edad suelen ser candidatos a recibir sulfonilureas en lugar de insulina durante toda la vida.

Una revisión sistemática Cochrane de 2011 evaluó los efectos en el tratamiento de la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) y encontró que las sulfonilureas no mejoraron el control metabólico de la glucosa a los 3 y 12 meses, incluso empeorando los niveles de HbA1c en algunos casos, en comparación con insulina. La misma revisión no encontró mejoría del péptido C en ayunas después del tratamiento con sulfonilurea. Aún así, es importante resaltar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaron fallas considerables en calidad y diseño.

Si bien las sulfonilureas anteriores se asociaron con peores resultados, los agentes más nuevos no parecen aumentar el riesgo de muerte, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. Esto se ve reforzado aún más por una revisión sistemática Cochrane de 2020 que no encontró evidencia suficiente de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o enfermedad renal terminal al comparar metformina. monoterapia con sulfonilureas. Esta misma revisión tampoco encontró mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud.

En personas con intolerancia a la glucosa, una revisión sistemática de 2019 solo encontró un ensayo adecuado que comparaba los efectos de la sulfonilurea con la metformina en la reducción o el retraso del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2; sin embargo, este ensayo no informó resultados relevantes para los pacientes. Otra revisión sistemática completada en el mismo año sugirió que existe evidencia limitada sobre si el uso combinado de Metformina con Sulfonilurea en comparación con la combinación de Metformina más otra intervención hipoglucemiante, proporciona beneficio o daño en mortalidad, eventos adversos graves, complicaciones macrovasculares y microvasculares. . La terapia combinada con metformina y sulfonilurea pareció conducir a un mayor riesgo de hipoglucemia.

Inhibidores de la interleucina-1 β

Las sulfonilureas también se utilizan experimentalmente para inhibir la liberación de interleucina 1 beta del inflamasoma NALP3 (o NLRP3).

Efectos secundarios

Las sulfonilureas, a diferencia de la metformina, las tiazolidinedionas, la pramlintida y otros tratamientos más nuevos, pueden inducir hipoglucemia como resultado de excesos en la producción y liberación de insulina. La hipoglucemia parece ocurrir con más frecuencia con las sulfonilureas que con otros tratamientos. Esto suele ocurrir si la dosis es demasiado alta y el paciente está en ayunas. Algunas personas intentan cambiar sus hábitos alimentarios para evitarlo, pero puede resultar contraproducente.

Al igual que la insulina, las sulfonilureas pueden inducir el aumento de peso, principalmente como resultado de su efecto para aumentar los niveles de insulina y, por tanto, el uso de glucosa y otros combustibles metabólicos. Otros efectos secundarios son: malestar gastrointestinal, dolor de cabeza y reacciones de hipersensibilidad.

La seguridad del tratamiento con sulfonilurea durante el embarazo no está establecida. Se ha informado hipoglucemia prolongada (de 4 a 10 días) en niños nacidos de madres que tomaban sulfonilureas en el momento del parto. El deterioro de la función hepática o renal aumenta el riesgo de hipoglucemia y son contraindicaciones. Dado que tampoco se pueden utilizar otros fármacos antidiabéticos en estas circunstancias, normalmente se recomienda la terapia con insulina durante el embarazo y en la insuficiencia hepática y renal, aunque algunos de los agentes más nuevos ofrecen opciones potencialmente mejores.

Una revisión Cochrane de 2011 encontró evidencia de que el tratamiento de LADA con sulfonilureas conduce a una dependencia temprana de la insulina en aproximadamente el 30% de los casos.

Una revisión Cochrane de 2014 encontró evidencia provisional de que las personas tratadas con sulfonilureas tienen menos eventos cardiovasculares no fatales que las tratadas con metformina (RR 0,7), pero un mayor riesgo de hipoglucemia grave (RR 5,6). No había suficientes datos disponibles para determinar el riesgo de mortalidad o de mortalidad cardiovascular. Una revisión anterior realizada por el mismo grupo encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de muerte cardiovascular para las sulfonilureas de primera generación en comparación con el placebo (RR 2,6), pero no había datos suficientes para determinar el riesgo relativo de las sulfonilureas de primera generación en comparación con la insulina (RR 1,4). ). Asimismo, no fue posible determinar el riesgo relativo de mortalidad de las sulfonilureas de segunda generación en comparación con la metformina (RR 1,0), la insulina (RR 1,0) o el placebo. La FDA exige que las sulfonilureas lleven una etiqueta que advierta sobre el mayor riesgo de muerte cardiovascular.

Una revisión sistemática Cochrane de 2020 que comparó la monoterapia con metformina con sulfonilureas no encontró evidencia suficiente de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o enfermedad renal terminal.

Las sulfonilureas de segunda generación tienen mayor potencia en peso, en comparación con las sulfonilureas de primera generación. De manera similar, los estudios ACCORD (Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes) y VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) no mostraron ninguna reducción en los ataques cardíacos o la muerte en pacientes asignados a un control estricto de la glucosa con varios medicamentos.

Interacciones

Los fármacos que potencian o prolongan los efectos de las sulfonilureas y, por tanto, aumentan el riesgo de hipoglucemia incluyen el ácido acetilsalicílico y sus derivados, el alopurinol, las sulfonamidas y los fibratos. Los fármacos que empeoran la tolerancia a la glucosa y contradicen los efectos de los antidiabéticos incluyen corticosteroides, isoniazida, anticonceptivos orales y otros estrógenos, simpaticomiméticos y hormonas tiroideas. Las sulfonilureas tienden a interactuar con una amplia variedad de otros fármacos, pero estas interacciones, así como su importancia clínica, varían de una sustancia a otra.

Estructura

Las sulfonilureas contienen una estructura central S-arilsulfonilurea con un sustituyente p en el anillo de fenilo (R¹) y varios grupos que terminan en el grupo final urea N′ (R ²). Químicamente, esta funcionalidad se puede instalar fácilmente haciendo reaccionar aril sulfonamidas (R¹—C₆H₄—SO₂NH₂) con isocianatos (R²—NCO).

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  Chlorpropamida (1a generación)
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  Tolazamide (1a generación)
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  Gliclazide (2a generación)
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  Glimepiride (2a generación)

Clasificación

Las sulfonilureas se dividen en 3 clases según la eficacia terapéutica de su acción antidiabética:

• Medicamentos de primera generación:

Incluyen acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolciclamida), metahexamida, tolazamida y tolbutamida.

• Medicamentos de segunda generación:

Incluyen glibenclamida (gliburida), glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida y glicopiramida.

• Medicamentos de tercera generación:

Incluyen glimepirida, aunque a veces se considera un fármaco de segunda generación.

Mecanismo de acción

Las sulfonilureas se unen y cierran los canales de K+ sensibles al ATP (K_ATP) en la membrana celular de las células beta pancreáticas, lo que despolariza la célula impidiendo la salida del potasio. Esta despolarización abre canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje. El aumento del calcio intracelular conduce a una mayor fusión de los gránulos de insulina con la membrana celular y, por tanto, a un aumento de la secreción de insulina madura.

Existe cierta evidencia de que las sulfonilureas también sensibilizan las células β a la glucosa, limitan la producción de glucosa en el hígado, disminuyen la lipólisis (descomposición y liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo) y disminuyen la eliminación de insulina por el hígado.

El canal K_ATP es un complejo octamérico del canal rectificador interno de iones de potasio K_ir6.x y el receptor de sulfonilurea SUR que se asocian con una estequiometría de 4: 4.

Además, se ha demostrado que las sulfonilureas interactúan con el factor de intercambio de nucleótidos Epac2. Los ratones que carecían de este factor mostraron una disminución del efecto reductor de la glucosa tras el tratamiento con sulfonilurea.

Historia

Las sulfonilureas fueron descubiertas en 1942 por el químico Marcel Janbon y sus compañeros de trabajo en Francia, quienes estudiaban antibióticos de sulfonamida y descubrieron que el compuesto sulfonilurea inducía hipoglucemia en animales.

La investigación y el desarrollo (investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) de sulfonilureas como productos farmacéuticos (como agentes diagnósticos y terapéuticos en la prediabetes y la diabetes) se produjeron en las décadas de 1950 y 1960, como se explora en Tolbutamida § Historia.

La investigación y el desarrollo (investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) de sulfonilureas como herbicidas se produjeron en las décadas de 1970 y 1980, como se explora, por ejemplo, en un volumen de Sloan Technology Series que se centra en los aspectos sociotecnológicos de la agricultura (Canine 1995); la Estación Experimental DuPont lideró este desarrollo.