Sulfonamida (medicamento)
La sulfonamida es un grupo funcional (una parte de una molécula) que es la base de varios grupos de fármacos, que se denominan sulfonamidas, sulfamidas o sulfas. Las sulfonamidas antibacterianas originales son agentes antimicrobianos sintéticos (no antibióticos) que contienen el grupo sulfonamida. Algunas sulfonamidas también carecen de actividad antibacteriana, por ejemplo, el anticonvulsivo sultiame. Las sulfonilureas y los diuréticos tiazídicos son grupos de fármacos más nuevos basados en las sulfonamidas antibacterianas.
Las alergias a las sulfonamidas son comunes. La incidencia general de reacciones adversas a los antibióticos con sulfas es aproximadamente del 3%, similar a la de la penicilina; por lo tanto, los medicamentos que contienen sulfonamidas se recetan con precaución.
Las sulfonamidas fueron los primeros antibacterianos ampliamente eficaces que se utilizaron de forma sistémica y allanaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina.
Función
En las bacterias, las sulfonamidas antibacterianas actúan como inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintasa (DHPS), una enzima implicada en la síntesis de folato. Por tanto, las sulfonamidas son bacteriostáticas e inhiben el crecimiento y la multiplicación de bacterias, pero no las matan. Los humanos, a diferencia de las bacterias, adquirimos folato (vitamina B9) a través de la dieta.
Las sulfonamidas se utilizan para tratar alergias y tos, además de tener funciones antifúngicas y antipalúdicas. El resto también está presente en otros medicamentos que no son antimicrobianos, incluidos los diuréticos tiazídicos (incluidas hidroclorotiazida, metolazona e indapamida, entre otros), diuréticos de asa (incluidas furosemida, bumetanida y torsemida), acetazolamida, sulfonilureas (incluidas glipizida, gliburida, entre otros) y algunos inhibidores de la COX-2 (p. ej., celecoxib).
La sulfasalazina, además de su uso como antibiótico, también se utiliza en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Historia
Las sulfonamidas fueron los primeros antibacterianos ampliamente eficaces que se utilizaron de forma sistémica y allanaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina. La primera sulfonamida, llamada Prontosil, era un profármaco. Los experimentos con Prontosil comenzaron en 1932 en los laboratorios de Bayer AG, en aquel momento parte del enorme consorcio químico alemán IG Farben. El equipo de Bayer creía que los colorantes de alquitrán de hulla, que pueden unirse preferentemente a bacterias y parásitos, podrían usarse para atacar organismos nocivos en el cuerpo. Después de años de trabajo infructuoso de prueba y error con cientos de tintes, un equipo dirigido por el médico/investigador Gerhard Domagk (trabajando bajo la dirección general del ejecutivo de IG Farben, Heinrich Hörlein) finalmente encontró uno que funcionó: un tinte rojo sintetizado por el químico de Bayer. Josef Klarer que tuvo efectos notables para detener algunas infecciones bacterianas en ratones. La primera comunicación oficial sobre este descubrimiento revolucionario no se publicó hasta 1935, más de dos años después de que Klarer y su socio de investigación Fritz Mietzsch patentaran el fármaco.
Prontosil, como llamó Bayer al nuevo fármaco, fue el primer medicamento descubierto que podía tratar eficazmente una variedad de infecciones bacterianas dentro del cuerpo. Tenía una fuerte acción protectora contra las infecciones causadas por estreptococos, incluidas las infecciones de la sangre, la fiebre puerperal y la erisipela, y un efecto menor contra las infecciones causadas por otros cocos. Sin embargo, no tuvo ningún efecto en el tubo de ensayo, ejerciendo su acción antibacteriana sólo en animales vivos. Posteriormente, Daniel Bovet, Federico Nitti y Jacques y Thérèse Tréfouël, un equipo de investigación francés dirigido por Ernest Fourneau en el Instituto Pasteur, descubrieron que el fármaco se metabolizaba en dos partes dentro del cuerpo, liberando de la porción de tinte inactivo un compuesto activo más pequeño e incoloro llamado sulfanilamida. El descubrimiento ayudó a establecer el concepto de "bioactivación" y destruyó los sueños de enormes ganancias de la corporación alemana; la molécula activa sulfanilamida (o sulfa) se sintetizó por primera vez en 1906 y se utilizó ampliamente en la industria de fabricación de tintes; su patente había expirado desde entonces y el medicamento estaba disponible para cualquiera.
El resultado fue una locura por las sulfas. Durante varios años, a finales de la década de 1930, cientos de fabricantes produjeron innumerables formas de sulfas. Esto y la falta de requisitos de prueba llevaron al desastre del elixir sulfanilamida en el otoño de 1937, durante el cual al menos 100 personas fueron envenenadas con dietilenglicol. Esto llevó a la aprobación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos en 1938 en los Estados Unidos. Como el primer y único antibiótico eficaz de amplio espectro disponible en los años anteriores a la penicilina, el uso intensivo de sulfamidas continuó durante los primeros años de la Segunda Guerra Mundial. Se les atribuye haber salvado las vidas de decenas de miles de pacientes, incluidos Franklin Delano Roosevelt Jr. (hijo del presidente estadounidense Franklin Delano Roosevelt) y Winston Churchill. Las sulfas tuvieron un papel central en la prevención de infecciones de heridas durante la guerra. A los soldados estadounidenses se les entregó un botiquín de primeros auxilios que contenía pastillas y polvo de sulfa y se les pidió que lo rociaran sobre cualquier herida abierta.
El compuesto de sulfanilamida es más activo en la forma protonada. El fármaco tiene una solubilidad muy baja y a veces puede cristalizar en los riñones, debido a su primer pKa de alrededor de 10. Esta es una experiencia muy dolorosa, por lo que se recomienda a los pacientes que tomen el medicamento con grandes cantidades de agua. Los compuestos análogos más nuevos previenen esta complicación porque tienen un pKa más bajo, alrededor de 5-6, lo que los hace más propensos a permanecer en forma soluble.
Desde su descubrimiento se han creado muchos miles de moléculas que contienen la estructura de sulfanilamida (según un relato, más de 5.400 permutaciones en 1945), lo que ha producido formulaciones mejoradas con mayor eficacia y menos toxicidad. Las sulfamidas todavía se utilizan ampliamente para afecciones como el acné y las infecciones del tracto urinario, y están recibiendo un interés renovado para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a otros antibióticos.
Preparación
Las sulfonamidas se preparan mediante la reacción de un cloruro de sulfonilo con amoníaco o una amina. Algunas sulfonamidas (sulfadiazina o sulfametoxazol) a veces se mezclan con el fármaco trimetoprima, que actúa contra la dihidrofolato reductasa. En 2013, la República de Irlanda es el mayor exportador mundial de sulfonamidas y representa aproximadamente el 32% de las exportaciones totales.
Variedades
Efectos secundarios
Las sulfonamidas tienen el potencial de causar una variedad de efectos adversos, incluidos trastornos del tracto urinario, trastornos hematopoyéticos, porfiria y reacciones de hipersensibilidad. Cuando se usan en grandes dosis, pueden provocar una fuerte reacción alérgica. Las más graves de ellas se clasifican como reacciones adversas cutáneas graves (es decir, cicatrices) e incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (también conocida como síndrome de Lyell), el síndrome DRESS y una reacción de cicatrices no tan grave, aguda generalizada. pustulosis exantemática. Cualquiera de estas cicatrices puede ser provocada por ciertas sulfonamidas.
Aproximadamente el 3% de la población general presenta reacciones adversas cuando se trata con antimicrobianos de sulfonamida. Es de destacar la observación de que los pacientes con VIH tienen una prevalencia mucho mayor, alrededor del 60%.
Las reacciones de hipersensibilidad son menos comunes con las sulfonamidas no antibióticas y, aunque son controvertidas, la evidencia disponible sugiere que aquellos con hipersensibilidad a las sulfonamidas no tienen un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad a los agentes no antibióticos. Un componente clave de la respuesta alérgica a los antibióticos de sulfonamida es el grupo arilamina en N4, que se encuentra en el sulfametoxazol, la sulfasalazina, la sulfadiazina y los antirretrovirales amprenavir y fosamprenavir. Otras sulfonamidas no contienen este grupo arilamina; La evidencia disponible sugiere que los pacientes alérgicos a las arilaminas sulfonamidas no presentan reacciones cruzadas con las sulfonamidas que carecen del grupo arilamina y, por lo tanto, pueden tomar con seguridad sulfonamidas no arilaminas. Por lo tanto, se ha argumentado que los términos "alergia a las sulfonamidas" o "alergia a las sulfas" son engañosos y deben reemplazarse por una referencia a un medicamento específico (p. ej., “alergia al cotrimoxazol”).
Dos regiones de la estructura química del antibiótico sulfonamida están implicadas en las reacciones de hipersensibilidad asociadas con esta clase.
- El primero es el anillo heterocíclico N1, que causa una reacción de hipersensibilidad tipo I.
- El segundo es el amino nitrógeno N4 que, en un proceso estéreo específico, forma metabolitos reactivas que causan citotoxicidad directa o respuesta inmunológica.
Las sulfonamidas no antibióticas carecen de ambas estructuras.
Las manifestaciones más comunes de una reacción de hipersensibilidad a las sulfas son sarpullido y urticaria. Sin embargo, existen varias manifestaciones de hipersensibilidad a las sulfas que ponen en peligro la vida, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia, necrosis hepática fulminante y pancreatitis aguda, entre otras.