Sistema inmunitario innato

El sistema inmunitario innato o no específico es una de las dos principales estrategias de inmunidad (la otra es el sistema inmunitario adaptativo) en los vertebrados. El sistema inmunitario innato es una estrategia de defensa evolutiva más antigua, en términos relativos, y es la respuesta dominante del sistema inmunitario que se encuentra en plantas, hongos, insectos y organismos multicelulares primitivos (ver Más allá de los vertebrados).

Las principales funciones del sistema inmunitario innato son:

• reclutar células inmunitarias a los sitios de infección mediante la producción de factores químicos, incluidos mediadores químicos llamados citoquinas
• activar la cascada del complemento para identificar bacterias, activar células y promover la eliminación de complejos de anticuerpos o células muertas
• identificar y eliminar sustancias extrañas presentes en órganos, tejidos, sangre y linfa, mediante glóbulos blancos especializados
• activar el sistema inmunitario adaptativo a través de la presentación de antígenos
• actuar como barrera física y química a los agentes infecciosos; a través de medidas físicas como la piel y medidas químicas como los factores de coagulación en la sangre, que se liberan después de una contusión u otra lesión que atraviesa la barrera física de primera línea (que no debe confundirse con una barrera física o química de segunda línea, como como la barrera hematoencefálica, que protege el sistema nervioso de los patógenos que ya han accedido al huésped).

Barreras anatómicas

Las barreras anatómicas incluyen barreras físicas, químicas y biológicas. Las superficies epiteliales forman una barrera física que es impermeable a la mayoría de los agentes infecciosos y actúa como la primera línea de defensa contra los organismos invasores. La descamación (desprendimiento) del epitelio de la piel también ayuda a eliminar las bacterias y otros agentes infecciosos que se han adherido a la superficie epitelial. La falta de vasos sanguíneos, la incapacidad de la epidermis para retener la humedad y la presencia de glándulas sebáceas en la dermis produce un entorno inadecuado para la supervivencia de los microbios. En el tracto gastrointestinal y respiratorio, el movimiento debido al peristaltismo o los cilios, respectivamente, ayuda a eliminar los agentes infecciosos. Además, la mucosidad atrapa a los agentes infecciosos.La flora intestinal puede prevenir la colonización de bacterias patógenas al secretar sustancias tóxicas o al competir con las bacterias patógenas por los nutrientes o los sitios de unión a la superficie celular. La acción de enjuague de las lágrimas y la saliva ayuda a prevenir infecciones en los ojos y la boca.

Inflamación

La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunitario a una infección o irritación. La inflamación es estimulada por factores químicos liberados por las células lesionadas. Establece una barrera física contra la propagación de infecciones y promueve la curación de cualquier tejido dañado luego de la eliminación de patógenos.

El proceso de inflamación aguda es iniciado por células ya presentes en todos los tejidos, principalmente macrófagos residentes, células dendríticas, histiocitos, células de Kupffer y mastocitos. Estas células presentan receptores contenidos en la superficie o dentro de la célula, denominados receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por los patógenos pero que se distinguen de las moléculas del huésped, denominadas colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Al inicio de una infección, quemadura u otras lesiones, estas células se activan (uno de sus PRR reconoce un PAMP) y liberan mediadores inflamatorios responsables de los signos clínicos de inflamación.

Los factores químicos producidos durante la inflamación (histamina, bradicinina, serotonina, leucotrienos y prostaglandinas) sensibilizan los receptores del dolor, causan vasodilatación local de los vasos sanguíneos y atraen fagocitos, especialmente neutrófilos. Luego, los neutrófilos activan otras partes del sistema inmunitario al liberar factores que atraen leucocitos y linfocitos adicionales. Las citocinas producidas por los macrófagos y otras células del sistema inmunitario innato median la respuesta inflamatoria. Estas citocinas incluyen TNF, HMGB1 e IL-1.

La respuesta inflamatoria se caracteriza por los siguientes síntomas:

• enrojecimiento de la piel, debido al aumento local de la circulación sanguínea;
• calor, ya sea aumento de la temperatura local, como una sensación de calor alrededor de una infección localizada o fiebre sistémica;
• hinchazón de los tejidos afectados, como la parte superior de la garganta durante el resfriado común o las articulaciones afectadas por la artritis reumatoide;
• aumento de la producción de moco, que puede causar síntomas como secreción nasal o tos productiva;
• dolor, ya sea dolor local, como dolor en las articulaciones o dolor de garganta, o que afecte a todo el cuerpo, como dolores en el cuerpo; y
• posible disfunción de los órganos/tejidos involucrados.

Sistema complementario

El sistema del complemento es una cascada bioquímica del sistema inmunitario que ayuda, o “complementa”, la capacidad de los anticuerpos para eliminar patógenos o marcarlos para que otras células los destruyan. La cascada está compuesta por muchas proteínas plasmáticas, sintetizadas en el hígado, principalmente por los hepatocitos. Las proteínas trabajan juntas para:

• desencadenar el reclutamiento de células inflamatorias
• "etiquetar" patógenos para que otras células los destruyan opsonizando o recubriendo la superficie del patógeno
• forman agujeros en la membrana plasmática del patógeno, lo que resulta en la citólisis de la célula patógena, lo que provoca la muerte del patógeno
• liberar al cuerpo de los complejos antígeno-anticuerpo neutralizados.

Los tres sistemas de complemento diferentes son el clásico, el alternativo y el de lectina.

• Clásico: comienza cuando el anticuerpo se une a la bacteria
• Alternativa: comienza "espontáneamente"
• Lectina: comienza cuando las lectinas se unen a la manosa en las bacterias.

Los elementos de la cascada del complemento se pueden encontrar en muchas especies no mamíferas, incluidas plantas, aves, peces y algunas especies de invertebrados.

Células blancas de la sangre

Los glóbulos blancos (WBC) también se conocen como leucocitos. La mayoría de los leucocitos difieren de otras células del cuerpo en que no están estrechamente asociados con un órgano o tejido en particular; por lo tanto, su función es similar a la de los organismos unicelulares independientes. La mayoría de los leucocitos pueden moverse libremente e interactuar y capturar restos celulares, partículas extrañas y microorganismos invasores (aunque los macrófagos, los mastocitos y las células dendríticas son menos móviles). A diferencia de muchas otras células, la mayoría de los leucocitos inmunes innatos no pueden dividirse ni reproducirse por sí mismos, sino que son productos de células madre hematopoyéticas multipotentes presentes en la médula ósea.

Los leucocitos innatos incluyen: células asesinas naturales, mastocitos, eosinófilos, basófilos; y las células fagocíticas incluyen macrófagos, neutrófilos y células dendríticas, y funcionan dentro del sistema inmunitario identificando y eliminando patógenos que podrían causar infecciones.

Mastocitos

Los mastocitos son un tipo de célula inmune innata que reside en el tejido conectivo y en las membranas mucosas. Están íntimamente asociados con la cicatrización de heridas y la defensa contra patógenos, pero también se asocian a menudo con alergias y anafilaxia. Cuando se activan, los mastocitos liberan rápidamente gránulos característicos, ricos en histamina y heparina, junto con varios mediadores hormonales y quimiocinas o citocinas quimiotácticas en el medio ambiente. La histamina dilata los vasos sanguíneos, provocando los signos característicos de inflamación, y recluta neutrófilos y macrófagos.

Fagocitos

La palabra 'fagocito' significa literalmente 'célula que come'. Estas son células inmunitarias que engullen, o 'fagocitan', patógenos o partículas. Para engullir una partícula o patógeno, un fagocito extiende porciones de su membrana plasmática, envolviendo la membrana alrededor de la partícula hasta que queda envuelta (es decir, la partícula ahora está dentro de la célula). Una vez dentro de la célula, el patógeno invasor queda contenido dentro de un fagosoma, que se fusiona con un lisosoma. El lisosoma contiene enzimas y ácidos que matan y digieren la partícula o el organismo. En general, los fagocitos patrullan el cuerpo en busca de patógenos, pero también pueden reaccionar a un grupo de señales moleculares altamente especializadas producidas por otras células, llamadas citoquinas. Las células fagocíticas del sistema inmunitario incluyen macrófagos, neutrófilos y células dendríticas.

La fagocitosis de las propias células del huésped es común como parte del desarrollo y mantenimiento regular del tejido. Cuando las células huésped mueren, ya sea por apoptosis o por daño celular debido a una infección, las células fagocíticas son las encargadas de eliminarlas del sitio afectado. Al ayudar a eliminar las células muertas que preceden al crecimiento y desarrollo de nuevas células sanas, la fagocitosis es una parte importante del proceso de curación después de una lesión tisular.

Macrófagos

Los macrófagos, del griego, que significa "grandes comedores", son grandes leucocitos fagocíticos, que pueden moverse más allá del sistema vascular al migrar a través de las paredes de los vasos capilares y entrar en las áreas entre las células en busca de patógenos invasores. En los tejidos, los macrófagos específicos de órganos se diferencian de las células fagocíticas presentes en la sangre llamadas monocitos. Los macrófagos son los fagocitos más eficientes y pueden fagocitar cantidades sustanciales de bacterias u otras células o microbios.La unión de las moléculas bacterianas a los receptores en la superficie de un macrófago provoca que engulla y destruya la bacteria a través de la generación de un "estallido respiratorio", lo que provoca la liberación de especies reactivas de oxígeno. Los patógenos también estimulan a los macrófagos para que produzcan quimiocinas, que convocan a otras células al lugar de la infección.

Neutrófilos

Los neutrófilos, junto con los eosinófilos y los basófilos, se conocen como granulocitos debido a la presencia de gránulos en su citoplasma, o como células polimorfonucleares (PMN) debido a sus característicos núcleos lobulados. Los gránulos de neutrófilos contienen una variedad de sustancias tóxicas que matan o inhiben el crecimiento de bacterias y hongos. Al igual que los macrófagos, los neutrófilos atacan a los patógenos activando un estallido respiratorio. Los principales productos del estallido respiratorio de los neutrófilos son agentes oxidantes fuertes, incluidos el peróxido de hidrógeno, los radicales libres de oxígeno y el hipoclorito. Los neutrófilos son el tipo de fagocito más abundante, normalmente representan el 50-60% del total de leucocitos circulantes, y suelen ser las primeras células en llegar al sitio de una infección.La médula ósea de un adulto sano normal produce más de 100 mil millones de neutrófilos por día y más de 10 veces esa cantidad por día durante la inflamación aguda.

Células dendríticas

Las células dendríticas (CD) son células fagocíticas presentes en los tejidos que están en contacto con el ambiente externo, principalmente la piel (donde a menudo se les llama células de Langerhans) y el revestimiento mucoso interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. Reciben su nombre por su parecido con las dendritas neuronales, pero las células dendríticas no están conectadas al sistema nervioso. Las células dendríticas son muy importantes en el proceso de presentación de antígenos y sirven como enlace entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Basófilos y eosinófilos

Los basófilos y los eosinófilos son células relacionadas con los neutrófilos. Cuando se activan por un encuentro con un patógeno, los basófilos liberadores de histamina son importantes en la defensa contra los parásitos y desempeñan un papel en las reacciones alérgicas, como el asma. Al activarse, los eosinófilos secretan una variedad de proteínas altamente tóxicas y radicales libres que son muy efectivos para matar parásitos, pero que también pueden dañar el tejido durante una reacción alérgica. La activación y liberación de toxinas por parte de los eosinófilos están, por lo tanto, estrictamente reguladas para evitar cualquier destrucción inapropiada de tejido.

Células asesinas naturales

Las células asesinas naturales (células NK) no atacan directamente a los microbios invasores. Más bien, las células NK destruyen las células huésped comprometidas, como las células tumorales o las células infectadas por virus, reconociendo dichas células mediante una condición conocida como "falta de sí mismo". Este término describe células con niveles anormalmente bajos de un marcador de superficie celular llamado MHC I (complejo principal de histocompatibilidad), una situación que puede surgir en las infecciones virales de las células huésped.Fueron llamados "asesinos naturales" debido a la noción inicial de que no requieren activación para matar las células que "faltan a sí mismas". La composición del MHC en la superficie de las células dañadas se altera y las células NK se activan al reconocer esto. Las células normales del cuerpo no son reconocidas ni atacadas por las células NK porque expresan antígenos MHC propios intactos. Esos antígenos MHC son reconocidos por los receptores de inmunoglobulina de células asesinas (KIR) que ralentizan la reacción de las células NK. La línea celular NK-92 no expresa KIR y está desarrollada para la terapia de tumores.

Células T γδ

Al igual que otros subconjuntos de células T 'no convencionales' que tienen receptores de células T invariantes (TCR), como las células T asesinas naturales restringidas por CD1d, las células T γδ exhiben características que las ubican en el límite entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las células T γδ pueden considerarse un componente de la inmunidad adaptativa en el sentido de que reorganizan los genes TCR para producir diversidad de unión y desarrollar un fenotipo de memoria. Los diversos subconjuntos pueden considerarse parte del sistema inmunitario innato en el que se pueden utilizar receptores TCR o NK restringidos como receptor de reconocimiento de patrones. Por ejemplo, de acuerdo con este paradigma, un gran número de células T Vγ9/Vδ2 responden en cuestión de horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T Vδ1 intraepiteliales altamente restringidas responderán a células epiteliales estresadas.

Otros mecanismos vertebrados

El sistema de coagulación se superpone con el sistema inmunitario. Algunos productos del sistema de coagulación pueden contribuir a las defensas no específicas a través de su capacidad para aumentar la permeabilidad vascular y actuar como agentes quimiotácticos para las células fagocíticas. Además, algunos de los productos del sistema de coagulación son directamente antimicrobianos. Por ejemplo, la beta-lisina, una proteína producida por las plaquetas durante la coagulación, puede provocar la lisis de muchas bacterias Gram-positivas al actuar como un detergente catiónico. Muchas proteínas de fase aguda de la inflamación están involucradas en el sistema de coagulación.

Los niveles elevados de lactoferrina y transferrina inhiben el crecimiento bacteriano al unirse al hierro, un nutriente bacteriano esencial.

Regulación neuronal

La respuesta inmunitaria innata a las lesiones infecciosas y estériles está modulada por circuitos neurales que controlan el período de producción de citoquinas. El reflejo inflamatorio es un circuito neuronal prototípico que controla la producción de citoquinas en el bazo. Los potenciales de acción transmitidos a través del nervio vago al bazo median en la liberación de acetilcolina, el neurotransmisor que inhibe la liberación de citoquinas al interactuar con los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa7 (CHRNA7) expresados ​​en las células productoras de citoquinas. El arco motor del reflejo inflamatorio se denomina vía antiinflamatoria colinérgica.

Especificidad del patógeno

Las partes del sistema inmunitario innato muestran especificidad para diferentes patógenos.

Evasión inmune

Las células del sistema inmunitario innato impiden el crecimiento libre de microorganismos dentro del cuerpo, pero muchos patógenos han desarrollado mecanismos para evadirlo.

Una estrategia es la replicación intracelular, como la que practica Mycobacterium tuberculosis, o llevar una cápsula protectora, que impide la lisis por complemento y por fagocitos, como en Salmonella. Las especies de Bacteroides son normalmente bacterias mutualistas, que constituyen una parte sustancial de la flora gastrointestinal de los mamíferos. Especies como B. fragilis son patógenos oportunistas que causan infecciones de la cavidad peritoneal. Inhiben la fagocitosis al afectar los receptores de los fagocitos utilizados para engullir bacterias. También pueden imitar a las células huésped para que el sistema inmunitario no las reconozca como extrañas. Staphylococcus aureus inhibe la capacidad del fagocito para responder a las señales de quimiocinas. M. tuberculosis, Streptococcus pyogenes y Bacillus anthracis utilizan mecanismos que matan directamente al fagocito.

Las bacterias y los hongos pueden formar biopelículas complejas, protegiéndolas de las células y proteínas inmunitarias; las biopelículas están presentes en las infecciones crónicas por Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia características de la fibrosis quística.

Virus

Los interferones tipo I (IFN), secretados principalmente por las células dendríticas, juegan un papel central en la defensa antiviral del huésped y en el estado antiviral de una célula. Los componentes virales son reconocidos por diferentes receptores: los receptores tipo Toll se encuentran en la membrana endosomal y reconocen el ARN de doble cadena (dsRNA), los receptores MDA5 y RIG-I se encuentran en el citoplasma y reconocen el dsRNA largo y el dsRNA que contiene fosfato, respectivamente.Cuando los receptores citoplasmáticos MDA5 y RIG-I reconocen un virus, cambia la conformación entre el dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) y el adaptador MAVS que contiene CARD. Paralelamente, cuando los TLR en los compartimentos endocíticos reconocen un virus, se induce la activación de la proteína adaptadora TRIF. Ambas vías convergen en el reclutamiento y activación del complejo IKKε/TBK-1, induciendo la dimerización de los factores de transcripción IRF3 e IRF7, los cuales se translocan en el núcleo, donde inducen la producción de IFN con la presencia de un factor de transcripción particular y activan el factor de transcripción 2. El IFN se secreta a través de vesículas secretoras, donde puede activar receptores tanto en la célula de la que se liberó (autocrino) como en las células cercanas (paracrino). Esto induce la expresión de cientos de genes estimulados por interferón.

Algunos virus eluden esto produciendo moléculas que interfieren con la producción de IFN. Por ejemplo, el virus de la influenza A produce la proteína NS1, que puede unirse al ARN viral y del huésped, interactuar con las proteínas de señalización inmunitarias o bloquear su activación por ubiquitinación, lo que inhibe la producción de IFN tipo I. La influenza A también bloquea la activación de la proteína quinasa R y el establecimiento del estado antiviral. El virus del dengue también inhibe la producción de IFN tipo I al bloquear la fosforilación de IRF-3 usando el complejo de proteasa NS2B3.

Más allá de los vertebrados

Procariotas

Las bacterias (y quizás otros organismos procarióticos) utilizan un mecanismo de defensa único, denominado sistema de modificación de restricción, para protegerse de los patógenos, como los bacteriófagos. En este sistema, las bacterias producen enzimas, llamadas endonucleasas de restricción, que atacan y destruyen regiones específicas del ADN viral de los bacteriófagos invasores. La metilación del propio ADN del huésped lo marca como "propio" y evita que sea atacado por endonucleasas. Las endonucleasas de restricción y el sistema de modificación de restricción existen exclusivamente en procariotas.

Invertebrados

Los invertebrados no poseen linfocitos ni un sistema inmunitario humoral basado en anticuerpos, y es probable que con los primeros vertebrados surgiera un sistema inmunitario adaptativo multicomponente. Sin embargo, los invertebrados poseen mecanismos que parecen ser precursores de estos aspectos de la inmunidad de los vertebrados. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son proteínas utilizadas por casi todos los organismos para identificar moléculas asociadas con patógenos microbianos. Los TLR son una clase principal de receptores de reconocimiento de patrones, que existe en todos los celomados (animales con una cavidad corporal), incluidos los humanos. El sistema del complemento existe en la mayoría de las formas de vida. Algunos invertebrados, incluidos varios insectos, cangrejos y gusanos, utilizan una forma modificada de la respuesta del complemento conocida como sistema de profenoloxidasa (proPO).

Los péptidos antimicrobianos son un componente conservado evolutivamente de la respuesta inmunitaria innata que se encuentra en todas las clases de vida y representan la principal forma de inmunidad sistémica de los invertebrados. Varias especies de insectos producen péptidos antimicrobianos conocidos como defensinas y cecropinas.

Cascadas proteolíticas

En los invertebrados, los PRR desencadenan cascadas proteolíticas que degradan las proteínas y controlan muchos de los mecanismos del sistema inmunitario innato de los invertebrados, incluida la coagulación de la hemolinfa y la melanización. Las cascadas proteolíticas son componentes importantes del sistema inmunitario de los invertebrados porque se activan más rápidamente que otras reacciones inmunitarias innatas porque no dependen de cambios genéticos. Las cascadas proteolíticas funcionan tanto en vertebrados como en invertebrados, aunque se utilizan diferentes proteínas a lo largo de las cascadas.

Mecanismos de coagulación

En la hemolinfa, que constituye el líquido del sistema circulatorio de los artrópodos, un líquido gelatinoso rodea a los invasores patógenos, de forma similar a como lo hace la sangre en otros animales. Varias proteínas y mecanismos están involucrados en la coagulación de los invertebrados. En los crustáceos, la transglutaminasa de las células sanguíneas y las proteínas plasmáticas móviles constituyen el sistema de coagulación, donde la transglutaminasa polimeriza subunidades de 210 kDa de una proteína de coagulación del plasma. Por otro lado, en el sistema de coagulación del cangrejo herradura, los componentes de las cascadas proteolíticas se almacenan como formas inactivas en gránulos de hemocitos, que se liberan cuando entran moléculas extrañas, como los lipopolisacáridos.

Plantas

Los miembros de cada clase de patógeno que infectan a los humanos también infectan a las plantas. Aunque las especies patógenas exactas varían con las especies infectadas, las bacterias, los hongos, los virus, los nematodos y los insectos pueden causar enfermedades en las plantas. Al igual que con los animales, las plantas atacadas por insectos u otros patógenos utilizan un conjunto de respuestas metabólicas complejas que conducen a la formación de compuestos químicos defensivos que combaten las infecciones o hacen que la planta sea menos atractiva para los insectos y otros herbívoros. (ver: defensa de las plantas contra la herbivoría).

Al igual que los invertebrados, las plantas no generan respuestas de anticuerpos o células T ni poseen células móviles que detecten y ataquen patógenos. Además, en caso de infección, partes de algunas plantas se tratan como desechables y reemplazables, de una manera que pocos animales pueden hacerlo. Amurallar o desechar una parte de una planta ayuda a detener la propagación de infecciones.

La mayoría de las respuestas inmunitarias de las plantas involucran señales químicas sistémicas enviadas a través de una planta. Las plantas usan PRR para reconocer firmas microbianas conservadas. Este reconocimiento desencadena una respuesta inmune. Los primeros receptores vegetales de firmas microbianas conservadas se identificaron en arroz (XA21, 1995) y en Arabidopsis (FLS2, 2000).Las plantas también portan receptores inmunitarios que reconocen efectores patógenos variables. Estos incluyen la clase de proteínas NBS-LRR. Cuando una parte de una planta se infecta con un patógeno microbiano o viral, en caso de una interacción incompatible provocada por elicitores específicos, la planta produce una respuesta hipersensible (HR) localizada, en la que las células en el sitio de la infección experimentan una rápida apoptosis para prevenir extenderse a otras partes de la planta. HR tiene algunas similitudes con la piroptosis animal, como un requisito de actividad proteolítica similar a la caspasa-1 de VPEγ, una cisteína proteasa que regula el desmontaje celular durante la muerte celular.

Las proteínas de "resistencia" (R), codificadas por genes R, están ampliamente presentes en las plantas y detectan patógenos. Estas proteínas contienen dominios similares a los receptores similares a NOD y TLR. La resistencia sistémica adquirida (SAR) es un tipo de respuesta defensiva que hace que toda la planta sea resistente a un amplio espectro de agentes infecciosos. SAR implica la producción de mensajeros químicos, como el ácido salicílico o el ácido jasmónico. Algunos de estos viajan a través de la planta y envían señales a otras células para que produzcan compuestos defensivos para proteger las partes no infectadas, por ejemplo, las hojas.El ácido salicílico en sí, aunque indispensable para la expresión de SAR, no es la señal translocada responsable de la respuesta sistémica. La evidencia reciente indica un papel de los jasmonatos en la transmisión de la señal a las porciones distales de la planta. Los mecanismos de silenciamiento del ARN son importantes en la respuesta sistémica de la planta, ya que pueden bloquear la replicación del virus. La respuesta del ácido jasmónico se estimula en las hojas dañadas por insectos e implica la producción de jasmonato de metilo.