Sistema de entrada de línea de entrada molecular simplificado

algoritmo de generación de SMILES para ciprofloxacina: ciclos de ruptura, luego escriba como ramas de una columna vertebral principal

El sistema simplificado de entrada de línea de entrada molecular (SMILES) es una especificación en forma de notación de línea para describir la estructura de especies químicas utilizando cadenas ASCII cortas.. La mayoría de los editores de moléculas pueden importar cadenas SMILES para volver a convertirlas en dibujos bidimensionales o modelos tridimensionales de las moléculas.

La especificación SMILES original se inició en la década de 1980. Desde entonces ha sido modificado y ampliado. En 2007, se desarrolló un estándar abierto llamado OpenSMILES en la comunidad química de código abierto.

Historia

La especificación SMILES original fue iniciada por David Weininger en el Laboratorio de la División de Ecología del Medio Continente de la USEPA en Duluth en la década de 1980. Fueron reconocidos por su participación en el desarrollo inicial "Gilman Veith y Rose Russo (USEPA) y Albert Leo y Corwin Hansch (Pomona College) por apoyar el trabajo, y Arthur Weininger (Pomona; Daylight CIS) y Jeremy Scofield (Cedar River Software, Renton, WA) por su asistencia en la programación del sistema." La Agencia de Protección Ambiental financió el proyecto inicial para desarrollar SONRISAS.

Desde entonces, ha sido modificado y ampliado por otros, sobre todo por Daylight Chemical Information Systems. En 2007, un estándar abierto llamado "OpenSMILES" fue desarrollado por la comunidad química de código abierto Blue Obelisk. Otro 'lineal' Las notaciones incluyen Wiswesser Line Notation (WLN), ROSDAL y SLN (Tripos Inc).

En julio de 2006, la IUPAC introdujo el InChI como estándar para la representación de fórmulas. Generalmente se considera que SMILES tiene la ventaja de ser más legible por humanos que InChI; también tiene una amplia base de soporte de software con amplio respaldo teórico (como la teoría de grafos).

Terminología

El término SMILES se refiere a una notación de línea para codificar estructuras moleculares y las instancias específicas deben llamarse estrictamente cadenas SMILES. Sin embargo, el término SONRISAS también se usa comúnmente para referirse tanto a una sola cadena de SONRISAS como a varias cadenas de SONRISAS; el significado exacto suele ser evidente por el contexto. Los términos "canónico" e "isomérico" puede llevar a cierta confusión cuando se aplica a SONRISAS. Los términos describen diferentes atributos de las cadenas SMILES y no se excluyen mutuamente.

Por lo general, se pueden escribir varias cadenas SMILES igualmente válidas para una molécula. Por ejemplo, CCO, OCC y C(O)C especifican la estructura del etanol. Se han desarrollado algoritmos para generar la misma cadena SMILES para una molécula dada; de las muchas cadenas posibles, estos algoritmos eligen solo una de ellas. Este SMILES es único para cada estructura, aunque depende del algoritmo de canonicalización utilizado para generarlo, y se denomina SMILES canónico. Estos algoritmos primero convierten las SONRISAS en una representación interna de la estructura molecular; luego, un algoritmo examina esa estructura y produce una cadena única de SONRISAS. Se han desarrollado varios algoritmos para generar SONRISAS canónicas e incluyen los de Daylight Chemical Information Systems, OpenEye Scientific Software, MEDIT, Chemical Computing Group, MolSoft LLC y el Chemistry Development Kit. Una aplicación común de SMILES canónicos es indexar y garantizar la unicidad de las moléculas en una base de datos.

El artículo original que describía el algoritmo CANGEN afirmaba generar cadenas SMILES únicas para gráficos que representan moléculas, pero el algoritmo falla en varios casos simples (p. ej., cuneano, 1,2-diciclopropiletano) y no puede considerarse un método correcto para representar un grafo canónicamente. Actualmente no existe una comparación sistemática entre el software comercial para probar si tales fallas existen en esos paquetes.

La notación SMILES permite especificar la configuración en los centros tetraédricos y la geometría del doble enlace. Estas son características estructurales que no pueden especificarse solo mediante la conectividad y, por lo tanto, las SONRISAS que codifican esta información se denominan SONRISAS isoméricas. Una característica notable de estas reglas es que permiten una especificación parcial rigurosa de la quiralidad. El término SMILES isomérico también se aplica a SMILES en los que se especifican los isómeros.

Definición basada en gráficos

En términos de un procedimiento computacional basado en gráficos, SMILES es una cadena que se obtiene imprimiendo los nodos de símbolos que se encuentran en un recorrido de árbol en profundidad de un gráfico químico. El gráfico químico primero se recorta para eliminar los átomos de hidrógeno y los ciclos se rompen para convertirlo en un árbol de expansión. Cuando se han roto los ciclos, se incluyen etiquetas de sufijos numéricos para indicar los nodos conectados. Los paréntesis se utilizan para indicar puntos de ramificación en el árbol.

El formulario SMILES resultante depende de las opciones:

• de los bonos elegidos para romper ciclos,
• del átomo inicial utilizado para la primera traversal de profundidad, y
• del orden en el que se enumeran las ramas cuando se encuentran.

Definición de SMILES como cadenas de un lenguaje libre de contexto

Desde el punto de vista de una teoría del lenguaje formal, SONRISAS es una palabra. A SMILES se puede analizar con un analizador sin contexto. El uso de esta representación ha sido en la predicción de propiedades bioquímicas (incluidas la toxicidad y la biodegradabilidad) basándose en el principio fundamental de la quimioinformática de que moléculas similares tienen propiedades similares. Los modelos predictivos implementaron un enfoque de reconocimiento de patrones sintácticos (que implicó definir una distancia molecular), así como un esquema más sólido basado en el reconocimiento de patrones estadísticos.

Descripción

Átomos

Los átomos se representan mediante la abreviatura estándar de los elementos químicos, entre corchetes, como [Au] para oro. Los corchetes pueden omitirse en el caso común de átomos que:

1. están en el "subconjunto orgánico" de B, C, N, O, P, S, F, Cl, Br, o I, y
2. no tienen cargos formales, y
3. tienen el número de hidrógenos adjuntos implicados por el modelo de valence SMILES (típicamente su valencia normal, pero para N y P es 3 o 5, y para S es 2, 4 o 6), y
4. son los isótopos normales, y
5. no son centros quiral.

Todos los demás elementos deben estar encerrados entre paréntesis y deben mostrar explícitamente las cargas y los hidrógenos. Por ejemplo, las SONRISAS para el agua pueden escribirse como O o [OH2]. El hidrógeno también se puede escribir como un átomo separado; el agua también se puede escribir como [H]O[H].

Cuando se utilizan corchetes, se añade el símbolo H si el átomo entre paréntesis está unido a uno o más hidrógenos, seguido del número de átomos de hidrógeno si es mayor que 1, luego del signo < código>+ para una carga positiva o por - para una carga negativa. Por ejemplo, [NH4+] para amonio (NH^+
₄). Si hay más de un cargo, normalmente se escribe como dígito; sin embargo, también es posible repetir el signo tantas veces como cargas tenga el ion: se puede escribir [Ti+4] o [Ti++++] para titanio(IV) Ti⁴⁺. Así, el anión hidróxido ( OH−) está representado por [OH-], el catión hidronio (H ₃O⁺) es [OH3+] y el catión cobalto(III) (Co³⁺) es [Co+3] o [Co+++].

Bonos

Un bono se representa usando uno de los símbolos . - = # $: / .

Se supone que los enlaces entre átomos alifáticos son únicos a menos que se especifique lo contrario y están implícitos por la adyacencia en la cadena SMILES. Aunque los enlaces sencillos pueden escribirse como -, normalmente se omite. Por ejemplo, las SMILES para etanol pueden escribirse como C-C-O, CC-O o C-CO, pero generalmente se escribe CCO .

Los enlaces dobles, triples y cuádruples están representados por los símbolos =, # y $ respectivamente, como se ilustra en las SONRISAS O=C=O (dióxido de carbono CO2), C#N (cianuro de hidrógeno HCN) y [Ga+]$[As-] (arseniuro de galio).

Un tipo adicional de enlace es un "no enlace", indicado con ., para indicar que dos partes no están unidas entre sí. Por ejemplo, el cloruro de sodio acuoso se puede escribir como [Na+].[Cl-] para mostrar la disociación.

Un aromático "uno y medio" el vínculo se puede indicar con :; ver § Aromaticidad a continuación.

Los enlaces simples adyacentes a los enlaces dobles pueden representarse usando / o para indicar la configuración estereoquímica; ver § Estereoquímica a continuación.

Anillos

Las estructuras de anillo se escriben rompiendo cada anillo en un punto arbitrario (aunque algunas opciones generarán una SONRISA más legible que otras) para crear una estructura acíclica y agregando etiquetas numéricas de cierre de anillo para mostrar la conectividad entre átomos no adyacentes.

Por ejemplo, el ciclohexano y el dioxano se pueden escribir como C1CCCCC1 y O1CCOCC1 respectivamente. Para un segundo anillo, la etiqueta será 2. Por ejemplo, la decalina (decahidronaftaleno) puede escribirse como C1CCCC2C1CCCC2.

SMILES no requiere que los números de timbre se usen en ningún orden en particular y permite el número de timbre cero, aunque rara vez se usa. Además, se permite reutilizar los números de anillo después de que se haya cerrado el primer anillo, aunque esto suele dificultar la lectura de las fórmulas. Por ejemplo, el biciclohexilo generalmente se escribe como C1CCCCC1C2CCCCC2, pero también se puede escribir como C0CCCCC0C0CCCCC0.

Múltiples dígitos después de un solo átomo indican múltiples enlaces de cierre de anillo. Por ejemplo, una notación SMILES alternativa para la decalina es C1CCCC2CCCCC12, donde el carbono final participa en los enlaces de cierre de anillo 1 y 2. Si se requieren números de anillo de dos dígitos, la etiqueta va precedida de %, por lo que C%12 es un único enlace de cierre de anillo del anillo 12.

Uno de los dígitos o ambos pueden estar precedidos por un tipo de enlace para indicar el tipo de enlace de cierre del anillo. Por ejemplo, el ciclopropeno generalmente se escribe C1=CC1, pero si se elige el doble enlace como enlace de cierre del anillo, puede escribirse como C=1CC1, C1CC=1, o C=1CC=1. (Se prefiere la primera forma). C=1CC-1 es ilegal, ya que especifica explícitamente tipos en conflicto para el vínculo de cierre del anillo.

Los bonos de cierre de anillo no se pueden usar para denotar bonos múltiples. Por ejemplo, C1C1 no es una alternativa válida a C=C para el etileno. Sin embargo, pueden usarse con no bonos; C1.C2.C12 es una forma alternativa peculiar pero legal de escribir propano, más comúnmente escrito CCC.

La elección de un punto de ruptura de anillo adyacente a los grupos adjuntos puede conducir a una forma SMILES más simple al evitar las ramificaciones. Por ejemplo, ciclohexano-1,2-diol se escribe simplemente como OC1CCCCC1O; elegir una ubicación de ruptura de anillo diferente produce una estructura ramificada que requiere paréntesis para escribir.

Aromaticidad

Los anillos aromáticos como el benceno se pueden escribir en una de tres formas:

1. En la forma Kekulé con la alternancia de lazos individuales y dobles, por ejemplo. C1=CC=CC=C1,
2. Usando el símbolo de unión aromática :, por ejemplo. C1:C:C:C:C:C1, o
3. Más comúnmente, escribiendo los átomos constituyentes B, C, N, O, P y S en formas minúsculas b, c, n, o, p y s, respectivamente.

En el último caso, se supone que los enlaces entre dos átomos aromáticos (si no se muestra explícitamente) son enlaces aromáticos. Así, el benceno, la piridina y el furano se pueden representar respectivamente por las SONRISAS c1ccccc1, n1ccccc1 y o1cccc1.

El nitrógeno aromático unido al hidrógeno, tal como se encuentra en el pirrol, debe representarse como [nH]; por lo tanto, el imidazol se escribe en notación SMILES como n1c[nH]cc1.

Cuando los átomos aromáticos están unidos entre sí de forma sencilla, como en el caso del bifenilo, se debe mostrar explícitamente un enlace sencillo: c1ccccc1-c2ccccc2. Este es uno de los pocos casos en los que se requiere el símbolo de enlace único -. (De hecho, la mayoría del software SMILES puede inferir correctamente que el enlace entre los dos anillos no puede ser aromático, por lo que aceptará la forma no estándar c1ccccc1c2ccccc2).

Los algoritmos Daylight y OpenEye para generar SONRISAS canónicas difieren en el tratamiento de la aromaticidad.

Visualización de 3 cilindros como COc(c1)cccc1C#N.

Bifurcación

Las ramas se describen entre paréntesis, como en CCC(=O)O para ácido propiónico y FC(F)F para fluoroformo. El primer átomo entre paréntesis y el primer átomo después del grupo entre paréntesis están unidos al mismo átomo de punto de ramificación. El símbolo del bono debe aparecer entre paréntesis; exterior (Ej.: CCC=(O)O) no es válido.

Los anillos sustituidos se pueden escribir con el punto de bifurcación en el anillo como lo ilustran las SONRISAS COc(c1)cccc1C#N (ver representación) y COc(cc1)ccc1C#N< /code> (ver ilustración) que codifica los isómeros 3 y 4-cianoanisol. Escribir SONRISAS para los anillos sustituidos de esta manera puede hacerlos más legibles para los humanos.

Las ramas se pueden escribir en cualquier orden. Por ejemplo, el bromoclorodifluorometano se puede escribir como FC(Br)(Cl)F, BrC(F)(F)Cl, C(F)(Cl) (F)Br, o similar. Generalmente, un formulario SMILES es más fácil de leer si la rama más simple viene primero, siendo la parte final, sin paréntesis, la más compleja. Las únicas advertencias a tales reordenamientos son:

• Si los números de anillo se reutilizan, se emparejan según su orden de aparición en la cadena SMILES. Se pueden requerir algunos ajustes para preservar el emparejado correcto.
• Si se especifica la estereoquímica, deben introducirse ajustes; véase Stereochemistry § Notas a continuación.

La única forma de rama que no requiere paréntesis son los enlaces de cierre de anillo. La elección adecuada de enlaces de cierre de anillo puede reducir el número de paréntesis necesarios. Por ejemplo, el tolueno normalmente se escribe como Cc1ccccc1 o c1ccccc1C, evitando los paréntesis necesarios si se escribe como c1cc(C)ccc1 o c1cc (ccc1)C.

Estereoquímica

trans-1,2-difluoroetileno

SMILES permite, pero no requiere, la especificación de estereoisómeros.

La configuración alrededor de los dobles enlaces se especifica usando los caracteres / y para mostrar enlaces simples direccionales adyacentes a un doble enlace. Por ejemplo, F/C=C/F (ver representación) es una representación de trans-1,2-difluoroetileno, en la que los átomos de flúor están en lados opuestos de el doble enlace (como se muestra en la figura), mientras que F/C=CF (ver representación) es una posible representación de cis-1,2-difluoroetileno, en el que los flúor están del mismo lado del doble enlace.

Los símbolos de dirección de enlace siempre vienen en grupos de al menos dos, de los cuales el primero es arbitrario. Es decir, FC=CF es lo mismo que F/C=C/F. Cuando están presentes enlaces simples-dobles alternos, los grupos son más grandes que dos, con los símbolos de dirección central adyacentes a dos enlaces dobles. Por ejemplo, la forma común de (2,4)-hexadieno se escribe C/C=C/C=C/C.

Betacaroteno, con los once dobles lazos destacados.

Como ejemplo más complejo, el betacaroteno tiene una columna vertebral muy larga de enlaces simples y dobles alternos, que se puede escribir CC1CCC/C(C)=C1/C=C/C(C)=C /C=C/C(C)=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C2=C(C)/CCCC2(C)C .

La configuración en el carbono tetraédrico se especifica con @ o @@. Considere los cuatro enlaces en el orden en que aparecen, de izquierda a derecha, en la forma SONRISAS. Mirando hacia el carbono central desde la perspectiva del primer enlace, los otros tres son en sentido horario o antihorario. Estos casos se indican con @@ y @, respectivamente (porque el símbolo @ en sí mismo es una espiral en sentido contrario a las agujas del reloj).

L-Alanine

Por ejemplo, considere el aminoácido alanina. Una de sus formas SMILES es NC(C)C(=O)O, más completamente escrita como N[CH](C)C(=O)O. L-alanina, el enantiómero más común, se escribe como N[C@@H](C)C(=O)O (ver representación). Mirando desde el enlace nitrógeno-carbono, el hidrógeno (H), metilo (C) y carboxilato (C(=O)O) los grupos aparecen en el sentido de las agujas del reloj. D-Alanine se puede escribir como N[C@H](C)C(=O)O (ver representación).

Si bien el orden en que se especifican las sucursales en SMILES normalmente no es importante, en este caso sí lo es; intercambiar dos grupos requiere invertir el indicador de quiralidad. Si las ramas se invierten para que la alanina se escriba como NC(C(=O)O)C, entonces la configuración también se invierte; L-alanina se escribe como N[C@H](C(=O)O)C (ver representación). Otras formas de escribirlo incluyen C[C@H](N)C(=O)O, OC(=O)[C@@H](N)C y OC(=O)[C@H](C)N.

Normalmente, el primero de los cuatro enlaces aparece a la izquierda del átomo de carbono, pero si SMILES se escribe comenzando con el carbono quiral, como C(C)(N)C(=O)O , entonces los cuatro están a la derecha, pero el primero en aparecer (el enlace [CH] en este caso) se usa como referencia para ordenar los siguientes tres: L -alanina también se puede escribir [C@@H](C)(N)C(=O)O.

La especificación SMILES incluye elaboraciones sobre el símbolo @ para indicar la estereoquímica alrededor de centros quirales más complejos, como la geometría molecular bipiramidal trigonal.

Isótopos

Los isótopos se especifican con un número igual a la masa isotópica entera que precede al símbolo atómico. El benceno en el que un átomo es carbono-14 se escribe como [14c]1ccccc1 y el deuterocloroformo es [2H]C(Cl)(Cl)Cl.

Ejemplos

Molecule	Estructura	Fórmula SMILES
Dinitrogen	NУ	N#N
Metil isocyanate (MIC)	CH3−N=C=O	CN=C=O
Sulfato de cobre(II)	Cu2+SO2 - 2 4	[Cu+2].[O-]S(=O)(=O)[O-]
Vanillin		O=Cc1ccc(O)c(OC)c1 COc1cc(C=O)ccc1O
Melatonina (C13H16N2O2)		CC(=O)NCCC1=CNc2c1cc(OC)cc2 CC(=O)NCCc1c[nH]c2ccc(OC)cc12
Flavopereirin (C)17H15N2)		CCc(c1)ccc2[n+]1ccc3c2[nH]c4c3cccc4 CCc1c[n+]2ccc3c4ccccc4[nH]c3c2cc1
Nicotina (C10H14N2)		CN1CCC[C@H]1c2cccnc2
Oenanthotoxin (C)17H22O2)		CCC[C@@H](O)CCC=CC=CC#CC#CC=CCO CCC[C@@H](O)CC/C=C/C=C/C#CC#C/C=C/CO
Piretrina II (C)22H28O5)		CC1=C(C(=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@@H]2[C@H](C2(C)C)/C=C(C)/C(=O)OC)C/C=CC=C
Aflatoxin B1 (C)17H12O6)		O1C=C[C@H]([C@H]1O2)c3c2cc(OC)c4c3OC(=O)C5=C4CCC(=O)5
Glucose (β-D-glucopyranose) (C6H12O6)		OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)1
Bergenin (cuscutina, resina) (C14H16O9)		OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]2[C@@H]1c3c(O)c(OC)c(O)cc3C(=O)O2
Una feromona del insecto de escala californiana		CC(=O)OCCC(/C)=CC[C@H](C(C)=C)CCC=C
(22)S,5R)-Chalcogran: una feromona del escarabajo de corteza Pityogenes chalcographus		CC[C@H](O1)CC[C@@]12CCCO2
α-Thujone (C10H16O)		CC(C)[C@@]12C[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)C2
Thiamine (vitamina B1, C12H17N4OS+)		OCCc1c(C)[n+](cs1)Cc2cnc(C)nc2N

Para ilustrar una molécula con más de 9 anillos, considere la cefalostatina-1, una pirazina esteroidea de 13 anillos con la fórmula empírica C54H74N 2O10 aislado del hemicordato Cephalodiscus gilchristi del Océano Índico:

Empezando con el grupo metilo más a la izquierda en la figura:

CC(C)(O1)C[C@@H](O)[C@@]1(O2)[C@@H](C)[C@@H]3CC=C4[C@]3(C2)C(=O)C[C@H]5[C@H]4CC[C@@H](C6)[C@]5(C)Cc(n7)c6nc(C[C@@]89(C))c7C[C@@H]8CC[C@@H]%10[C@@H]9C[C@@H](O)[C@@]%11(C)C%10=C[C@H](O%12)[C@]%11(O)[C@H](C)[C@]%12(O%13)[C@H](O)C[C@@]%13(C)CO

Tenga en cuenta que % aparece delante del índice de las etiquetas de cierre de anillos por encima del 9; ver § Anillos arriba.

Otros ejemplos de SONRISAS

La notación SMILES se describe ampliamente en el manual de teoría SMILES proporcionado por Daylight Chemical Information Systems y se presentan varios ejemplos ilustrativos. La utilidad de representación de Daylight brinda a los usuarios los medios para verificar sus propios ejemplos de SMILES y es una valiosa herramienta educativa.

Extensiones

SMARTS es una notación de línea para la especificación de patrones subestructurales en moléculas. Si bien utiliza muchos de los mismos símbolos que SMILES, también permite la especificación de átomos y enlaces comodín, que se pueden utilizar para definir consultas subestructurales para la búsqueda de bases de datos químicas. Un concepto erróneo común es que la búsqueda subestructural basada en SMARTS implica la coincidencia de cadenas SMILES y SMARTS. De hecho, tanto las cadenas SMILES como SMARTS se convierten primero en representaciones gráficas internas en las que se busca isomorfismo de subgráficos.

SMIRKS, un superconjunto de "sonrisas de reacción" y un subconjunto de "reaction SMARTS", es una notación de línea para especificar transformaciones de reacción. La sintaxis general para las extensiones de reacción es REACTANT>AGENT>PRODUCT (sin espacios), donde cualquiera de los campos puede dejarse en blanco o llenarse con múltiples moléculas delimitadas con un punto (.< /code>) y otras descripciones que dependen del idioma base. Los átomos también se pueden identificar con un número (por ejemplo, [C:1]) para el mapeo, por ejemplo, en.

SMILES corresponde a estructuras moleculares discretas. Sin embargo, muchos materiales son macromoléculas, que son demasiado grandes (y a menudo estocásticas) para generar SONRISAS convenientemente. BigSMILES es una extensión de SMILES que tiene como objetivo proporcionar un sistema de representación eficiente para macromoléculas.

Conversión

SMILES se puede volver a convertir en representaciones bidimensionales mediante algoritmos de generación de diagramas de estructura (SDG). Esta conversión no siempre es inequívoca. La conversión a representación tridimensional se logra mediante enfoques de minimización de energía. Hay muchas utilidades de conversión descargables y basadas en la web.