Sintetasa de ácidos grasos

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La sintasa de ácidos grasos (FAS) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen FASN.

La sintasa de ácidos grasos es una proteína multienzimática que cataliza la síntesis de ácidos grasos. No es una enzima única, sino un sistema enzimático completo compuesto por dos polipéptidos multifuncionales idénticos de 272 kDa, en los que los sustratos se transfieren de un dominio funcional al siguiente.

Su función principal es catalizar la síntesis de palmitato (C16:0, un ácido graso saturado de cadena larga) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA, en presencia de NADPH.

Los ácidos grasos se sintetizan mediante una serie de reacciones de condensación de Claisen descarboxilativas a partir de acetil-CoA y malonil-CoA. Después de cada ronda de elongación, el grupo beta ceto se reduce a la cadena carbonada completamente saturada mediante la acción secuencial de una cetorreductasa (KR), una deshidratasa (DH) y una enoil reductasa (ER). La cadena de ácidos grasos en crecimiento se transporta entre estos sitios activos mientras está unida covalentemente al grupo prostético fosfopanteteína de una proteína transportadora de acilo (ACP), y se libera mediante la acción de una tioesterasa (TE) al alcanzar una longitud de cadena carbonada de 16 (ácido palmítico).

Clases

Existen dos clases principales de sintetasas de ácidos grasos.

  • Los sistemas Tipo I utilizan un solo polipéptido grande y multifuncional y son comunes a los animales y hongos (aunque el arreglo estructural de las sintetías fúngicas y animales difiere). En el grupo de bacterias CMN se encuentra también un sistema de sintesis de ácidos grasos tipo I (corynebacteria, micobacteria y nocardia). En estas bacterias, el sistema FAS I produce ácido palmítico y coopera con el sistema FAS II para producir una mayor diversidad de productos lípidos.
  • El tipo II se encuentra en arqueas, bacterias y plastoides vegetales, y se caracteriza por el uso de enzimas discretas y monofuncionales para la síntesis de ácidos grasos. Los inhibidores de esta vía (FASII) están siendo investigados como posibles antibióticos.

El mecanismo de elongación y reducción de FAS I y FAS II es el mismo, ya que los dominios de las enzimas FAS II son en gran medida homólogos a sus contrapartes de dominio en los polipéptidos multienzimáticos FAS I. Sin embargo, las diferencias en la organización de las enzimas (integradas en FAS I, discretas en FAS II) dan lugar a muchas diferencias bioquímicas importantes.

La historia evolutiva de las sintetasas de ácidos grasos está muy entrelazada con la de las sintetasas de policétidos (PKS). Las sintetasas de policétidos utilizan un mecanismo similar y dominios homólogos para producir lípidos metabolitos secundarios. Además, las sintetasas de policétidos también presentan una organización de tipo I y tipo II. Se cree que la sintetasa de ácidos grasos I en animales surgió a través de la modificación de la PKS I en hongos, mientras que la sintetasa de ácidos grasos I en hongos y el grupo de bacterias CMN parecen haber surgido por separado a través de la fusión de genes de la sintetasa de ácidos grasos II.

Estructura

La FAS de los mamíferos consiste en un homodímero de dos subunidades proteicas idénticas, en el que tres dominios catalíticos en la sección N-terminal (β-cetoacil sintasa (KS), malonil/acetiltransferasa (MAT) y deshidrasa (DH)), están separados por una región central (conocida como interdominio) de 600 residuos de cuatro dominios C-terminales (enoil reductasa (ER), β-cetoacil reductasa (KR), proteína transportadora de acilo (ACP) y tioesterasa (TE)). La región interdominio permite que los dos dominios monoméricos formen un dímero.

El modelo convencional para la organización de FAS (ver el modelo "cabeza a cola" a la derecha) se basa en gran medida en las observaciones de que el reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) es capaz de reticular el tiol de cisteína del sitio activo del dominio KS en un monómero de FAS con el grupo prostético fosfopanteteína del dominio ACP en el otro monómero. El análisis de complementación de los dímeros de FAS que llevan diferentes mutaciones en cada monómero ha establecido que los dominios KS y MAT pueden cooperar con el ACP de cualquiera de los monómeros. y una nueva investigación de los experimentos de reticulación de DBP reveló que el tiol Cys161 del sitio activo de KS podría reticularse con el tiol ACP 4'-fosfopanteteína de cualquiera de los monómeros. Además, se ha informado recientemente que un FAS heterodímero que contiene sólo un monómero competente es capaz de sintetizar palmitato.

Las observaciones anteriores parecían incompatibles con el modelo clásico de "cabeza a cola" para la organización de FAS, y se ha propuesto un modelo alternativo, que predice que los dominios KS y MAT de ambos monómeros se encuentran más cerca del centro del dímero de FAS, donde pueden acceder al ACP de cualquiera de las subunidades (ver la figura en la parte superior derecha).

Se ha resuelto la estructura cristalográfica de rayos X de baja resolución de FAS de cerdo (homodímero) y de levadura (heterododecámero) junto con una estructura de FAS de levadura obtenida por criomicroscopía electrónica (crio-EM) con una resolución de ~6 Å.

Mecanismo de cierre de sustrato

Las estructuras resueltas de la FAS de levadura y la FAS de mamíferos muestran dos organizaciones distintas de dominios/enzimas catalíticos altamente conservados en esta máquina celular multienzimática. La FAS de levadura tiene una estructura rígida en forma de barril altamente eficiente con 6 cámaras de reacción que sintetizan ácidos grasos de forma independiente, mientras que la FAS de mamíferos tiene una estructura abierta y flexible con solo dos cámaras de reacción. Sin embargo, en ambos casos el ACP conservado actúa como el dominio móvil responsable de transportar los sustratos de ácidos grasos intermedios a varios sitios catalíticos. Una primera visión estructural directa de este mecanismo de transporte de sustratos se obtuvo mediante análisis crio-EM, donde se observa que el ACP está unido a los diversos dominios catalíticos en la sintasa de ácidos grasos de levadura en forma de barril. Los resultados crio-EM sugieren que la unión del ACP a varios sitios es asimétrica y estocástica, como también lo indican los estudios de simulación por computadora.

Modelo revisado de FAS con posiciones de polipéptidos, tres dominios catalíticos y sus reacciones correspondientes, visualización por Kosi Gramatikoff. Tenga en cuenta que FAS es sólo activo como un homodimer en lugar del monómero.
FAS modelo "de cabeza a cola" con posiciones de polipéptidos, tres dominios catalíticos y sus reacciones correspondientes, visualización por Kosi Gramatikoff.

Reglamento

El metabolismo y la homeostasis de la sintasa de ácidos grasos están regulados transcripcionalmente por los factores estimulantes ascendentes (USF1 y USF2) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c) en respuesta a la alimentación/insulina en animales vivos.

Aunque los receptores X del hígado (LXR) modulan la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c) durante la alimentación, la regulación de la FAS por SREBP-1c depende del USF.

Los acilfloroglucinoles aislados del helecho Dryopteris crassirhizoma muestran una actividad inhibidora de la sintetasa de ácidos grasos.

Significado clínico

El gen FASN ha sido investigado como posible oncogén. El FAS está sobreexpresado en los cánceres de mama y gástrico, además de ser un indicador de mal pronóstico, por lo que puede ser útil como objetivo quimioterapéutico. Por lo tanto, los inhibidores de FAS son un área activa de investigación para el descubrimiento de fármacos.

El FAS también puede estar involucrado en la producción de un ligando endógeno para el receptor nuclear PPARalfa, el objetivo de los fármacos fibratos para la hiperlipidemia, y se está investigando como un posible objetivo farmacológico para el tratamiento del síndrome metabólico. El orlistat, que es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal, también inhibe el FAS y tiene potencial como medicamento contra el cáncer.

En algunas líneas celulares cancerosas, se ha descubierto que esta proteína está fusionada con el receptor de estrógeno alfa (ER-alfa), en el que el extremo N-terminal de FAS está fusionado en marco con el extremo C-terminal de ER-alfa.

Se ha informado de una asociación con leiomiomas uterinos.

Véase también

  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la lipasa gastrointestinal
  • Síntesis de ácido graso
  • metabolismo de ácidos grasos
  • Degradación de ácidos grasos
  • Reductasa de proteína portadora de enoilo
  • Lista de trastornos del metabolismo del ácido graso

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  • Fatty Acid Synthesis: Rensselaer Polytechnic Institute
  • Fatty Acid Synthase: RCSB PDB Molécula del Mes Archivado 2014-07-14 en la máquina Wayback
  • Estructuras de microscopía de electrones 3D de sintesis de ácidos grasos del EM Data Bank(EMDB)
  • PDBe-KB ofrece una visión general de toda la información de la estructura disponible en el PDB para la sintesis de ácido graso humano
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