Síntesis de tiazol de Cook-Heilbron

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Sistema prioritario de numeración de posiciones thiazole.
La síntesis de tiazol de Cook-Heilbron destaca la formación de 5-aminotiazoles mediante la reacción química de α-aminonitrilos o aminocianoacetatos con ditioácidos, disulfuro de carbono, oxisulfuro de carbono o isotiocianatos a temperatura ambiente y en condiciones suaves o acuosas. La variación de los sustituyentes en la 2.ª y 4.ª posición del tiazol se introduce seleccionando diferentes combinaciones de reactivos de partida.
Esta reacción fue descubierta en 1947 por Alan H. Cook, Sir Ian Heilbron y A.L. Levy, y constituye uno de los primeros ejemplos de síntesis de 5-aminotiazol con un rendimiento significativo y una amplia gama de aplicaciones. Antes de su descubrimiento, los 5-aminotiazoles eran una clase de compuestos relativamente desconocida, pero de interés y utilidad sintética. Su principal publicación ilustró la formación de 5-amino-2-benciltiazol y 5-amino-4-carbetoxi-2-benciltiazol mediante la reacción de ácido ditiofenilacético con aminoacetonitrilo y aminocianoacetato de etilo, respectivamente. Experimentos posteriores de Cook y Heilbron, detallados en su serie de publicaciones titulada "Estudios en la Serie de los Azoles", describen los primeros intentos de ampliar el alcance de la síntesis de 5-aminotiazol, así como de emplearlos en la formación de purinas y piridinas.

Mecanismo

The mechanism for the Cook-Heilbron synthesis of a 5-aminothiazole starting from an a-aminonitrile and carbon disulphide. An adaptation of the mechanism proposed in Li, J. (2004). Name Reactions A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications.
El mecanismo para la síntesis de Cook-Heilbron de un 5-aminothiazol a partir de un aminonitrilo y disulfuro de carbono. Una adaptación del mecanismo propuesto en Li, J. (2004). Nombre Reacciones Una colección de mecanismos detallados y aplicaciones sintéticas.
En el primer paso del mecanismo de reacción para la síntesis de un 5-aminotiazol a partir de un α-aminonitrilo y disulfuro de carbono, un par solitario del nitrógeno del α-aminonitrilo realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono ligeramente electropositivo del disulfuro de carbono. Esta reacción de adición impulsa electrones del doble enlace carbono-azufre hacia uno de los átomos de azufre. Actuando como una base de Lewis, el átomo de azufre cede sus electrones al átomo de carbono del nitrilo, formando un enlace sigma azufre-carbono en una ciclización intramolecular 5-exo-dig. Esta ciclización forma un compuesto de tiazolidina 5-imino-2-tiona que experimenta una tautomerización cuando una base, como el agua, extrae los hidrógenos en las posiciones 3 y 4. Los electrones del enlace sigma carbono-hidrógeno son retraídos al anillo de tiazol, formando dos nuevos dobles enlaces con los átomos de carbono adyacentes y catalizando la formación de dos nuevos enlaces sigma nitrógeno-hidrógeno y azufre-hidrógeno. Esta tautomerización se produce por ser termodinámicamente favorable, dando lugar al producto final aromático: 5-aminotiazol.

Aplicaciones

Se encuentran pocos ejemplos de aplicaciones de la síntesis de tiazol de Cook-Heilbron en la literatura. En los últimos años, las modificaciones de la síntesis de tiazol de Hantzsch son las más comunes, en parte debido a su facilidad para introducir diversidad de grupos R.Sin embargo, en 2008, Scott et al. emplearon una síntesis de Cook-Heilbron en su enfoque para sintetizar nuevos inhibidores del receptor de la piridilosa y la tiazolil bisamida (CSF-1R) para su uso en nuevas terapias contra el cáncer. Un par de compuestos analizados para determinar su actividad anticancerígena in vivo contenían derivados de tiazol sintetizados mediante un método de Cook-Heilbron. Por ejemplo, los 2-metil-5-aminotiazoles se prepararon mediante la condensación y ciclización de aminoacetonitrilo y etilditioacetato como parte de la síntesis de tiazolil bisaminas.
An example of an application of the Cook-Heilbron thiazole synthesis. Illustrates the synthesis of 2-methyl-5-aminothiazoles were prepared via condensation and cyclization of aminoacetonitrile and ethyldithioacetate as part of an approach to synthesize pyridyl and thiazoyl bisamide CSF-1R inhibitors for use in novel cancer therapeutics. Adapted from study by 12. Scott et al. (2008). Pyridyl and thiazolyl bisamide CSF-1R inhibitors for the treatment of cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(17), pp.4794-4797.
Un ejemplo de la aplicación de la síntesis de Cook-Heilbron thiazole. Ilustra la síntesis de 2-metil-5-aminothiazoles se prepararon mediante la condensación y ciclización de los inhibidores de aminoacetonitrile y ethyldithioacetate como parte de un enfoque para sintetizar el piridilo y la bisamida de tiazoil CSF-1R para su uso en nuevos tratamientos de cáncer. Adaptado del estudio por 12. Scott et al. (2008). Inhibidores de Pyridyl y thiazolyl bisamide CSF-1R para el tratamiento del cáncer. Bioorganic " Medicinal Chemistry Letters, 18(17), pp.4794-4797.

Relevancia

Los tiazoles son componentes esenciales de muchos compuestos biológicamente activos, lo que los convierte en componentes importantes en el diseño de fármacos. Se encuentran en diversos compuestos farmacológicos como la tiazofurina y el dasatinib (antineoplásicos), el ritonavir (antirretroviral), el ravuconazol (antifúngico), el meloxicam y el fentiazac (antiinflamatorios) y la nizatidina (antiulceroso).En consecuencia, comprender y aplicar diversos enfoques para sintetizar tiazoles facilita una mayor flexibilidad tanto en el diseño de fármacos como en la optimización de las rutas sintéticas.

Referencias

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