Síntesis de quinolina de Combes

La síntesis de quinolina de Combes es una reacción química que Combes describió por primera vez en 1888. Alyamkina et al., Bergstrom y Franklin, Born y Johnson y Mathews han publicado estudios y revisiones adicionales de la síntesis de quinolina de Combes y sus variaciones.

La síntesis de quinolina de Combes se utiliza a menudo para preparar la cadena principal de quinolina sustituida en 2,4 y es única porque utiliza un sustrato de β-dicetona, que es diferente de otros métodos de preparación de quinolina, como la síntesis de Conrad-Limpach y la reacción de Doebner.

Implica la condensación de anilinas no sustituidas (1) con β-dicetonas (2) para formar quinolinas sustituidas (4) después de un cierre de anillo catalizado por ácido de una base de Schiff intermedia (3).

El mecanismo de reacción consta de tres pasos principales, el primero de los cuales es la protonación del oxígeno en el carbonilo de la β-dicetona, que luego sufre una reacción de adición nucleofílica con la anilina. A una transferencia intramolecular de protones le sigue un mecanismo E2, que hace que salga una molécula de agua. La desprotonación en el átomo de nitrógeno genera una base de Schiff, que se tautomeriza para formar una enamina que se protona mediante el catalizador ácido, que normalmente es ácido sulfúrico concentrado (H₂SO₄). El segundo paso principal, que también es el paso determinante de la velocidad, es la anulación de la molécula. Inmediatamente después de la anulación, se produce una transferencia de protones, que elimina la carga formal positiva en el átomo de nitrógeno. A continuación, se protona el alcohol, seguida de la deshidratación de la molécula, lo que da como resultado el producto final una quinolina sustituida.

La formación del producto de quinolina está influenciada por la interacción de efectos tanto estéricos como electrónicos. En un estudio reciente, Sloop investigó cómo los sustituyentes influirían en la regioselectividad del producto, así como en la velocidad de reacción durante el paso determinante de la velocidad en una vía de Combes modificada, que produjo trifluorometilquinolina como producto. Sloop se centró específicamente en las influencias que tendrían las trifluoro-metil-β-dicetonas sustituidas y las anilinas sustituidas en la velocidad de formación de quinolina. Una modificación de la síntesis genérica de quinolina de Combes fue el uso de una mezcla de ácido polifosfórico (PPA) y varios alcoholes (Sloop utilizó etanol en su experimento). La mezcla produjo un catalizador de éster polifosfórico (PPE) que resultó ser más eficaz como agente deshidratante que el ácido sulfúrico concentrado (H₂SO₄), que se utiliza habitualmente en la síntesis de quinolina de Combes. Utilizando la síntesis de Combes modificada, se encontraron dos posibles regioisómeros: 2-CF₃- y 4-CF₃-quinolinas. Se observó que los efectos estéricos de los sustituyentes juegan un papel más importante en el paso de anulación aromática electrofílica, que es el paso determinante de la velocidad, en comparación con la adición nucleofílica inicial de la anilina a la dicetona. También se observó que el aumento del volumen del grupo R en la dicetona y el uso de anilinas sustituidas con metoxi conduce a la formación de 2-CF₃-quinolinas. Si se utilizan cloro- o fluoroanilinas, el producto principal sería el regioisómero 4-CF₃. El estudio concluye que la interacción de los efectos estéricos y electrónicos conduce a la formación preferida de 2-CF₃-quinolinas, lo que nos proporciona cierta información sobre cómo manipular la síntesis de quinolina de Combes para formar un regioisómero deseado como producto.

Existen múltiples formas de sintetizar quinolina, una de las cuales es la síntesis de quinolina de Combes. La síntesis de derivados de quinolina ha prevalecido en estudios biomédicos debido a la eficiencia de los métodos sintéticos, así como al costo de producción relativamente bajo de estos compuestos, que también se pueden producir a gran escala. La quinolina es un derivado heterocíclico importante que sirve como bloque de construcción para muchos compuestos sintéticos farmacológicos. La quinolina y sus derivados se utilizan comúnmente en medicamentos antipalúdicos, fungicidas, antibióticos, colorantes y agentes aromatizantes. La quinolina y sus derivados también tienen papeles importantes en otros compuestos biológicos que están involucrados en actividades cardiovasculares, anticancerígenas y antiinflamatorias. Además, investigadores, como Luo Zai-gang et al., analizaron recientemente la síntesis y el uso de derivados de quinolina como inhibidores de la integrasa del VIH-1. También analizaron cómo la ubicación de los sustituyentes en los derivados de quinolina afectaba la actividad inhibidora primaria contra el VIH.

• Reacción conrad-Limpach
• Reacción de Doebner
• Reacción Doebner-Miller
• Skraup Síntesis

• Alyamkina, E.A.; Yamashkin, S.A.; Artayeva, N.N.; Yurovskaya, M.A. (2010). "Uso de 4-amino-2-fenylindoles en la síntesis de pirroloquinolines por la Reacción de las Combas". Boletín de Química de la Universidad de Moscú. 65 (5): 335-340. doi:10.3103/s0027131410050111. S2CID 94147793.
• Bergstrom, F.W. y Franklin, E.C. Hexaacylic Compuestos: Piridina, Quinolina e Isoquinolina En Completos de Nitrógeno Heterocíclico. California: Departamento de Química, Universidad de Stanford, 1944- 156.
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• Luo, Z.G; Zeng, C.C.; Wang, F.; HE; Wang, C.X. (2009). "Sintesis y actividades biológicas de derivados de la quinolina como inhibidores de la integración del VIH-1". Chem. Res. Chinese Universities. 25: 841-845.
• Misani, F.; Bogert, M.T. (1945). "La búsqueda de medicamentos superiores para enfermedades tropicales. III. Otros experimentos en el grupo quinolina". J. Org. Chem. 10 (5): 458–463. doi:10.1021/jo01181a012. PMID 21004582.
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