La síntesis de pirrol de Hantzsch, llamada así por Arthur Rudolf Hantzsch, es la reacción química de β-cetoésteres (1) con amoníaco (o aminas primarias) y α-halocetonas (2) para obtener pirroles sustituidos (3).
Los pirroles se encuentran en diversos productos naturales con actividad biológica, por lo que su síntesis tiene importantes aplicaciones en la química medicinal. Existen métodos alternativos para sintetizar pirroles, como la síntesis de pirrol de Knorr y la síntesis de Paal-Knorr.
La síntesis del pyrrole Hantzsch
Mecanismo
A continuación se presenta un mecanismo publicado para la reacción:Mecanismo para la Síntesis del Pyrrole HantzschEl mecanismo comienza con la amina (1) atacando el carbono β de los β-cetoésteres (2), formando finalmente una enamina (3). La enamina ataca entonces el carbono carbonílico de la α-halocetona (4). A esto le sigue la pérdida de H2O, dando lugar a una imina (5). Este intermedio sufre un ataque nucleofílico intramolecular, formando un anillo de 5 miembros (6). Finalmente, se elimina un hidrógeno y los enlaces pi se reorganizan en el anillo, obteniéndose el producto final (7).Se ha propuesto un mecanismo alternativo en el que la enamina (3) ataca el carbono α de la α-halocetona (4) como parte de una sustitución nucleófila, en lugar de atacar el carbono carbonílico.
Reacción generalizada bajo condiciones mecanoquímicas
Estevez et al. desarrollaron una generalización de la síntesis de pirrol de Hantzsch. En esta reacción, se pueden sintetizar pirroles altamente sustituidos en una sola reacción, con rendimientos relativamente altos (60 % - 97 %). Esta reacción implica la molienda por vibración a alta velocidad (HSVM) de cetonas con N-yodosuccinimida (NIS) y ácido p-toluenosulfónico, para formar una α-yodocetona in situ. A continuación, se añade una amina primaria, un compuesto β-dicarbonílico, nitrato de amonio y cerio(IV) (CAN) y nitrato de plata, como se muestra en el esquema a continuación:Plan de Reacción para la Síntesis Generalizada del Pyrrole Hantzsch
Aplicaciones
Pirroles dicarbonilados
Los pirroles 2,3-dicarbonilados pueden sintetizarse mediante una versión de la síntesis de pirrol de Hantzsch. Estos pirroles son particularmente útiles para la síntesis total porque los grupos carbonilo pueden convertirse en diversos grupos funcionales.Plan de Reacción para la Síntesis Generalizada del Pyrrole Hantzsch
Substitutos
La reacción también puede ocurrir entre una enamina y una α-halocetona para sintetizar indoles sustituidos, que también tienen importancia biológica.Reaction for Substituted Indols by Hantzsch Pyrrole Synthesis
Química de flujo continuo
Se puede producir rápidamente una biblioteca de análogos de pirrol sustituido mediante química de flujo continuo (tiempos de reacción de aproximadamente 8 min). La ventaja de este método, a diferencia de la síntesis en matraz, es que no requiere la preparación y purificación de varios intermedios, lo que podría generar un mayor rendimiento porcentual.Síntesis de pirrole de Hantzsch utilizando química de flujo continuo
Véase también
Síntesis de la piridina Hantzsch
Referencias
^Hantzsch, A. Ber.1890, 23, 1474.
^Feist, F. Ber.1902, 351538.
^Furstner, A. Angew. Int. Ed.2003, 423582-3603.
^Leonardi, Marco; Estévez, Verónica; Villacampa, Mercedes; Menéndez, J. (Febrero 2019). "La Síntesis del Pyrrole Hantzsch: No convencional Variaciones y Aplicaciones de una reacción clásica no reflejada". Síntesis. 51 4): 816 –828. doi:10.1055/s-0037-1610320. ISSN 0039-7881. S2CID 104444238.
^Li, J.J. Nombre Reacciones; 4a edición; Springer-Verlag: Berlín, Alemania, 2009; p. 276.
^ a bWang, Zerong. Reacciones y Reagentes de Nombre Orgánico Integral, 3 Juego de Volumen; John Wiley ' Sons, Hoboken, New Jersey, 2009; pp. 1326-1327.
^Estevez, V.; Villacampa, M.; Menendez, J.C. Comuna.2012, 49591-593.
^Moss, T.A.; Nowak, T. Tetraedro Lett.2012, 533056-3060.
^Jones, C.D; Suárez, T. J. Org. Chem.1972, 37, 3622-3623.
