Síntesis de indol de Bartoli
La síntesis de indol de Bartoli (también llamada reacción de Bartoli) es la reacción química de nitroarenos y nitrosoarenos ortosustituidos con reactivos de vinilo Grignard para formar indoles sustituidos.
La reacción a menudo no tiene éxito sin una sustitución orto con respecto al grupo nitro, y los sustituyentes orto más voluminosos generalmente dan como resultado mayores rendimientos para la reacción. La masa estérica del grupo orto contribuye al reordenamiento [3,3]-sigmatrópico necesario para la formación del producto. Se necesitan tres equivalentes del reactivo vinílico de Grignard para que la reacción logre una conversión completa cuando se realiza con nitroarenos, y sólo dos equivalentes cuando se realiza con nitrosoarenos.
Este método se ha convertido en una de las rutas más cortas y flexibles hacia los indoles 7 sustituidos. La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho proporciona flexibilidad y regioespecificidad similares a las de los derivados del indol. Una ventaja de la síntesis de indol de Bartoli es la capacidad de producir indoles sustituidos tanto en el anillo carbocíclico como en el anillo de pirrol, lo cual es difícil de hacer con la síntesis de indol de Leimgruber-Batcho.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de la síntesis del indol de Bartoli se ilustra a continuación utilizando o-nitrotolueno (1) y propenil Grignard (2) para formar 3,7-dimetilindol (< b>13).
El mecanismo comienza con la adición del reactivo de Grignard (2) al nitroareno (1) para formar el intermedio 3. El intermedio 3 se descompone espontáneamente para formar un nitrosoareno (4) y una sal de magnesio (5). (Al finalizar la reacción, la sal de magnesio liberará un compuesto carbonílico (6).) Reacción del nitrosoareno (4) con un segundo equivalente del reactivo de Grignard (2) forma el intermedio 7. La masa estérica del grupo orto provoca un reordenamiento [3,3]-sigmatrópico que forma el intermedio 8. La ciclación y la tautomerización dan como resultado el intermedio 10, que reaccionará con un tercer equivalente del reactivo de Grignard (2) para dar una sal de indol de dimagnesio (12). ). El análisis de la reacción elimina el agua y proporciona el indol final deseado (13).
Por lo tanto, son necesarios tres equivalentes del reactivo de Grignard, ya que un equivalente se convierte en el compuesto carbonílico 6, un equivalente desprotona 10 formando un alqueno (11 b>), y un equivalente se incorpora al anillo de indol.
El intermedio nitroso (4) se ha aislado de la reacción. Además, la reacción del intermedio nitroso (4) con dos equivalentes del reactivo de Grignard produce el indol esperado.
El alcance de la reacción incluye piridinas sustituidas que pueden usarse para producir 4-azaindoles (izquierda) y 6-azaindoles (derecha).
Variaciones
Modificación de Dobbs
Adrian Dobbs mejoró enormemente el alcance de la síntesis del indol de Bartoli mediante el uso de un ortobromo como grupo director, que posteriormente se elimina mediante AIBN e hidruro de tributilestaño.
La síntesis de 4-metilindol (3) destaca la capacidad de esta técnica para producir indoles altamente sustituidos.