Síntesis de Corey-House

El Corey-House síntesis (también llamado el Corey–Posner–Whitesides– Reacción de la casa y otras permutaciones) es una reacción orgánica que implica la reacción de un diorganilcupato de litio (${\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\f}\\fnMicrosoft {\\\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft}\\\fnMicrosoft {\\\fnMicrosoft\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ {R_{2}CuLi}}$) con un halide orgánico o pseudohalide (${\displaystyle {\ce {\cH00}}$) para formar una nueva alcana, así como una especie de organocobre mal definida y litio (pseudo)halide como subproductos.

Li⁺[R-Cu-R]⁻ + R.–X → R–R. + "R-Cu" + LiX

En principio, un equivalente de carbanión, como un organolitio o un reactivo de Grignard, puede reaccionar directamente (sin cobre) con un haluro de alquilo en una reacción de sustitución nucleofílica para formar un nuevo enlace carbono-carbono. Sin embargo, aparte del uso de acetiluros metálicos como nucleófilos, este proceso rara vez funciona bien en la práctica debido al intercambio metal-halógeno y/o a la formación de grandes cantidades de productos secundarios de reducción o eliminación. Como solución a este problema, la reacción de Corey-House constituye un método general y de alto rendimiento para la unión de dos grupos alquilo o un grupo alquilo y un grupo arilo.

Ámbito

El alcance de la síntesis Corey-House es excepcionalmente amplio, y una gama de diorganilcuprates de litio (R)₂CuLi, R = 1°, 2°, o 3° alquil, aryl o alkenyl) y organyl (pseudo)halides (RX, R = metil, bencilico, allico, 1° o cíclico 2° alquil, aryl o alkenyl y X = Br, I, OTs o OTf; X = Cl es marginal) se someterá a acoplamiento como los socios de acoplamiento nucleófilo y electrofílico, respectivamente. La reacción suele ocurrir a temperatura ambiente o debajo en un disolvente etéreo. Debido a la amplia gama de socios de acoplamiento aplicables, la tolerancia funcional del grupo y la simplicidad operacional, la síntesis Corey-House es una herramienta poderosa y práctica para la síntesis de moléculas orgánicas complejas. Sin embargo, como limitaciones, se ven obstaculizadas (2° o 3°) los halidos alquiles generalmente no tienen éxito o sustratos de baja productividad para la síntesis Corey-House. Además, los alkynylcuprates son generalmente inertes bajo condiciones de acoplamiento habituales. La forja de bonos aryl-aryl también es ineficiente y mucho más eficaz gracias a la catalisis de palladio.

Proceso y mecanismo de reacción

La síntesis Corey-House está precedida por dos pasos preliminares para preparar el reactivo Gilman necesario de un halido alquil. En el primer paso, la halida de alquilo se trata con metal de litio en éter seco para preparar un reactivo de alquilio, RLi. El halido alquil inicial para el paso de la litización puede ser un cloruro alquilo primario, secundario o terciario, bromuro o iodide:

R–X + 2 Li° → RLi + Li⁺X^–

En el segundo paso, un dialkylcuprate de litio, también conocido como un reactivo de Gilman (llamado después de Henry Gilman de la Universidad Estatal de Iowa) se prepara desde el alquilio por tratamiento con el iodide de cobre (I) en una reacción de transmetalación:

2 RLi + CuI → Li⁺[R-Cu-R]^– + LiI

Si el uso de reactivos de alquilitio está excluido por la incompatibilidad del grupo funcional, la transmetalación de otros metales (por ejemplo, Mg, Zn, Al, B) puede considerarse como alternativas para la preparación del reactivo del organocobre.

El proceso de síntesis de Corey-House es la reacción entre el reactivo de organocobre, generalmente un dialquilcuprato de litio como se preparó anteriormente, y un segundo (pseudo)haluro de alquilo o un yoduro de arilo. Esto da como resultado la formación de un enlace C-C entre los dos fragmentos orgánicos:

Li⁺[R-Cu-R]^– + R'-X → R-R' + "RCu" + LiX

A partir de la estequiometría, es evidente que un equivalente del grupo R se desperdicia como una especie de alquilcobre mal caracterizada (probablemente polimérica; generalmente convertida en RH tras un tratamiento acuoso) en la forma más común de la síntesis de Corey-House. Para evitar esto en los casos en los que R es un fragmento precioso o complejo, se utiliza un reactivo (R)(R_U)CuM, donde R_U es un ligando ficticio intransferible (p. ej., R_U = ciano, alquinilo, 2-tienilo, etc.) se pueden preparar y utilizar en su lugar.

Es importante tener en cuenta que cuando R y R' son diferentes, sólo el producto cruzado R – R' es obtenido; R–R o R'–R' no se forman en cantidades significativas. Por tanto, la reacción de Corey-House es un ejemplo de reacción de acoplamiento cruzado. La síntesis de Corey-House es, de hecho, una de las primeras reacciones de acoplamiento cruzado mediadas (o catalizadas, véase más adelante) por metales de transición que se han descubierto.

En el caso de bromuros y tosilatos de alquilo, se observa inversión de configuración cuando se utiliza un electrófilo de alquilo configuracionalmente puro. Se cree que la reacción se desarrolla mediante un mecanismo similar al S_N2 para dar una especie de cobre (III), que se somete a eliminación reductiva para dar el producto de acoplamiento. Cuando se utilizan yoduros de alquilo, se observa alteración de la configuración y se observa la formación de productos de ciclación para yoduros de alquilo con una unión de olefina, los cuales son indicativos de la participación de radicales.

Es importante tener en cuenta que para que esta reacción funcione correctamente, el (pseudo)haluro de alquilo compañero de acoplamiento debe ser metilo, bencílico, alílico, 1° alquilo o 2° cicloalquilo. En la mayoría de los casos, los electrófilos de 3° y los de 2° acíclicos dan resultados insatisfactorios. (Sin embargo, consulte a continuación las modificaciones recientes que permiten el uso exitoso de electrófilos de 2°.) Por otro lado, los reactivos de organocobre estéricamente impedidos, incluidos los reactivos de alquilo de 3° y otros ramificados, generalmente se toleran. Sin embargo, los bromuros, yoduros y sulfonatos de arilo, que normalmente no sufren sustitución nucleófila en ausencia de un metal de transición, pueden usarse con éxito como compañeros de acoplamiento.

Versión catalítica

En 1971, Jay Kochi informó que los reactivos de Grignard y los bromuros de alquilo podían acoplarse utilizando una cantidad catalítica de tetraclorocuprato de litio (II), un proceso que Schlosser y Fouquet extendieron a los tosilatos de alquilo. En el proceso catalítico, el reactivo de Grignard sufre una transmetalación con la sal o complejo de cobre para generar un organocuprato como intermedio catalítico, que luego reacciona con el (pseudo)haluro electrófilo para formar el producto de acoplamiento y liberar el cobre y completar el ciclo catalítico. .

En condiciones recientemente descubiertas, utilizando TMEDA como ligando para cobre y metóxido de litio como aditivo base, ahora es posible acoplar reactivos de Grignard de 1°, 2° y 3° con bromuros y tosilatos de alquilo de 1° y 2°. en altos rendimientos con estereoinversión casi exclusiva. Incluso los tosilatos de alquilo 2° ramificados en β reaccionan para dar un producto de acoplamiento con un rendimiento moderado, lo que amplía enormemente el alcance de la síntesis catalítica de Corey-House (acoplamiento Kochi-Schlosser).

Fondo

Si bien Henry Gilman (Universidad Estatal de Iowa) informó ya en 1936 del acoplamiento de compuestos organocobres y bromuro de alilo, esta reacción fue desarrollada completamente por cuatro químicos orgánicos (dos en Harvard y dos en el MIT):

• E.J. Corey (Harvard University), asesor de investigación de Gary Posner
• Gary H. Posner (Johns Hopkins University), estudiante de la Universidad de Harvard en ese momento
• George M. Whitesides (Massachusetts Institute of Technology; later Harvard University), junior colega de Herbert House
• Herbert O. House (Massachusetts Institute of Technology; later Georgia Institute of Technology)