Síntesis de Conrad-Limpach

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar

La síntesis de Conrad-Limpach es la condensación de anilinas (1) con β-cetoésteres (2) para formar 4-hidroxiquinolinas (4) a través de una base de Schiff (3). El tipo de reacción general es una combinación de una reacción de adición y una reacción de reordenamiento. Esta reacción fue descubierta por Max Conrad (1848-1920) y Leonhard Limpach (1852-1933) en 1887 mientras estudiaban la síntesis de derivados de quinolina.

The Conrad-Limpach synthesis
La síntesis de Conrad-Limpach

Mecanismo de reacción

El mecanismo comienza con un ataque de la anilina al grupo ceto del β-cetoéster para formar un intermediario tetraédrico. El óxido recién formado se protona dos veces para formar la base de Schiff, que luego sufre una tautomerización ceto-enólica antes de un cierre de anillo electrocíclico. El mecanismo concluye con la eliminación de un alcohol, una serie de transferencias de protones y una tautomerización ceto/enólica para formar una 4-hidroxiquinolina, el producto final de la síntesis de Conrad-Limpach.[1]

New Conrad

Tal vez el paso más importante (y el que determina la velocidad) en el mecanismo de reacción es la anulación de la molécula a través de un cierre de anillo electrocíclico. Para este paso, la base de Schiff debe calentarse a ~250 °C para que se produzca el cierre del anillo. Además, el tipo de disolvente utilizado es muy importante para garantizar altos rendimientos del producto 4-hidroxiquinolina. En los primeros trabajos, la ciclización se logró calentando la base de Schiff sin disolvente y los rendimientos fueron muy moderados (por debajo del 30%). Limpach informó muchos años después que los rendimientos en la ciclización se elevaron al 95% en muchos casos cuando se utilizó un disolvente inerte, como aceite mineral, para la reacción.[2]

El mecanismo de reacción de Conrad-Limpach también implica múltiples tautomerizaciones de ceto-enol, todas las cuales son catalizadas mediante el uso de un ácido fuerte, a menudo HCl o H2SO4.

En gran parte de la literatura sobre la síntesis de quinolinas, existe cierta discrepancia sobre si una 4-hidroxiquinolina sustituida o una 4-quinolona sustituida es el producto final de la síntesis de Conrad-Limpach. Aunque el producto de reacción a menudo se muestra como una hidroxiquinolina (la forma enólica), se cree que predomina la quinolona (forma ceto). Para los fines de esta página y con base en el mecanismo de reacción como se muestra en Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications de Ji Jack Li, el producto es una hidroxiquinolina.[3]

Regioselectividad de β-ketoester: Variación de óxido

En la reacción de la anilina con un β-cetoéster, existen dos posibles sitios de ataque para el átomo de nitrógeno de la anilina: el grupo ceto, muy reactivo, o el grupo éster, menos reactivo. Cuando Conrad y Limpach observaron por primera vez esta reacción en 1887, se llevó a cabo a temperatura ambiente y dio altos rendimientos de β-aminoacrilato: el producto cinético. La reacción luego continuó para dar el producto final de 4-hidroxiquinolina. Sin embargo, Ludwig Knorr observó que a temperaturas más altas (aproximadamente 140 °C) la anilina en realidad atacaría al grupo éster del β-cetoéster, lo que daría lugar al producto anilida del β-cetoácido termodinámicamente preferido (aunque con rendimientos menos que ideales). La continuación de esta reacción mediante el mecanismo de Conrad-Limpach condujo a la síntesis de 2-hidroxiquinolina.[4] La síntesis inicial de 2-hidroxiquinolina a partir de una β-cetoanilida se informó en 1886 como la síntesis de quinolina de Knorr. Por lo tanto, la reacción general a veces se denomina "reacción de Conrad-Limpach-Knorr".

Screen shot 2013-12-11 at 9.13.10 PM

Aplicaciones

La síntesis de 4-hidroxiquinolinas y 4-quinolonas es de gran importancia para diversos campos, pero sobre todo para las ciencias médicas debido a su uso como fármacos bactericidas quimioterapéuticos gracias a su capacidad para matar bacterias. Este mecanismo implica la desactivación de la enzima topoisomerasa II/IV bacteriana (el objetivo de la mayoría de las bacterias Gram-positivas) o la ADN girasa (el objetivo de las bacterias Gram-negativas), impidiendo que las bacterias desenrollen su ADN y experimenten la replicación o transcripción del ADN. La mayoría de los fármacos de uso clínico son en realidad derivados de quinolina que pertenecen al subconjunto de las fluoroquinolonas, que tienen un átomo de flúor unido al sistema de anillo central, a menudo en la posición C-6 o C-7.[5]

También existen muchos usos médicos no antibacterianos para la 4-hidroxiquinolina. Baba et al. demostraron que muchos derivados de quinolina muestran efectos antiinflamatorios prometedores para el tratamiento de la artritis,[6] Schmidt et al. investigaron en profundidad el progreso en el tratamiento de la malaria resistente a los medicamentos utilizando derivados de la 4-hidroxiquinolina,[7] y Lui-Zai Gang et al. estudiaron el uso de derivados de quinolina como inhibidores de la integrasa del VIH-1.[8]

Referencias

  1. ^ Conrad M.; Limpach L. (1887). "synthesen von Chinolinderivaten mittelst Acetessigester". Ber Dtsch. Chem. Ges. 20 (1): 944–948. doi:10.1002/cber.188702001215.
  2. ^ Conrad M.; Limpach L. (1887). "Ueber das γ-Oxychinaldin und dessen Derivate". Ber Dtsch. Chem. Ges. 20 (1): 948–959. doi:10.1002/cber.188702001216.
  1. ^ Li, Ji Jack (2009). Name Reactions, 4th ed. Berlin: Springer-Verlag. pp. 133–134. ISBN 3642010520.
  2. ^ Brouet, J.C.; Gu, S.; Peet, N.P.; Williams, J.D. (2009). "Survey of Solvents for the Conrad-Limpach Synthesis of 4-Hydroxyquinolones". Sinth. Commun. 39 (9): 1563–1569. doi:10.1080/00397910802542044. PMC 2744084. PMID 20046955.
  3. ^ Sainsbury, Malcolm (2001). Química Heterocíclica. Royal Society of Chemistry. pp. 48–49. ISBN 0854046526.
  4. ^ Elsea, SH.; Osheroff, N.; Nitiss, JL. (1992). "Cytotoxicidad de quinolones hacia las células eucariotas. Identificación de la topoisomerasa II como objetivo celular primario para la quinolona CP-115,953 en levadura". J Biol Chem. 267 (19): 13150–3. doi:10.1016/S0021-9258(18)42185-0. PMID 1320012.
  5. ^ Baba, A.; et al. (1996). "Estudios sobre fármacos antirheumáticos modificadores de enfermedades: Síntesis de la quinolina novedosa y los derivados de la quinazolina y su efecto antiinflamatorio". J. Med. Chem. 39 (26): 5176–5182. doi:10.1021/jm9509408. PMID 8978845.
  6. ^ Schmidt, L.H. (1969). "Quimioterapia de las Malarias resistentes a las drogas". Annu. Rev. Microbiol. 23: 427–454. doi:10.1146/annurev.mi.23.100169.002235. PMID 4901983.
  7. ^ LUO Zai-gang; ZENG Cheng-chu; WANG Fang; HE Hong-qiu; WANG Cun-xin; DU Hong-guang; HU Li-ming (2009). "Sintesis y actividades biológicas de los derivados de la quinolina como inhibidores de la integración del VIH-1" (pdf). Chem. Res. Chinese Universities. 25 (6): 841-845.

Más lectura

  1. Conrad, M.; Limpach, L. Ber. 1887, 20944.
  2. Conrad, M.; Limpach, L. Ber. 1891, 242990.
  3. Reynolds, G. A.; Hauser, C. R. Org. Synth., Coll. Vol. 3, pág. 593 (1955); vol. 29, pág. 70 (1949). (Artículo)
  4. Manske, R. H. Chem. Rev. 1942, 30, 113. (Revisión)
  5. Reitsema, R. H. Chem. Rev. 1948, 43, 43. (Examen)

Véase también

  • Combes quinoline síntesis
  • Reacción de Doebner
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle