Sinefrina
Sinefrina, o, más específicamente, la p-sinefrina, es un alcaloide que se encuentra naturalmente en algunas plantas y animales, y también en productos farmacéuticos aprobados como su análogo m sustituido conocido como neosinefrina. La p-sinefrina (o anteriormente Sympatol y oxedrina [BAN]) y la m-sinefrina son conocidas por sus efectos más prolongados. efectos adrenérgicos de acción en comparación con la epinefrina y la noradrenalina. Esta sustancia está presente en concentraciones muy bajas en alimentos comunes como el jugo de naranja y otros productos de naranja (especies Citrus), tanto del tipo "dulce" y "amargo" variedad. Los preparados utilizados en la medicina tradicional china (MTC), también conocidos como Zhi Shi (枳实), son las naranjas enteras inmaduras y secas de Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). En Estados Unidos también se comercializan extractos del mismo material o sinefrina purificada, a veces en combinación con cafeína, como suplemento dietético para consumo oral que promueve la pérdida de peso. Si bien las preparaciones tradicionales se han utilizado durante milenios como componente de las fórmulas de MTC, la sinefrina en sí no es un medicamento de venta libre aprobado. Como producto farmacéutico, la m-sinefrina (fenilefrina) todavía se utiliza como simpaticomimético (es decir, por sus propiedades hipertensivas y vasoconstrictoras), principalmente mediante inyección para el tratamiento de emergencias como el shock, y rara vez por vía oral para el Tratamiento de problemas bronquiales asociados con asma y fiebre del heno.
Es importante distinguir entre los estudios relacionados con la sinefrina como una entidad química única (la sinefrina puede existir en forma de cualquiera de dos estereoisómeros, d- y l-sinefrina, que son química y farmacológicamente distintos), y la sinefrina que es una mezcla con otros medicamentos y/o extractos botánicos en un "suplemento", así como con sinefrina, que está presente como solo un componente químico en una mezcla natural de fitoquímicos, como la cáscara o el fruto de una naranja amarga. No se debe suponer que las mezclas que contienen sinefrina como solo uno de sus componentes químicos (independientemente de si son de origen sintético o natural) producen exactamente los mismos efectos biológicos que la sinefrina sola.
En apariencia física, la sinefrina es un sólido cristalino incoloro y es soluble en agua. Su estructura molecular se basa en un esqueleto de fenetilamina y está relacionada con la de muchos otros fármacos y con los principales neurotransmisores epinefrina y norepinefrina.
Ocurrencias naturales
La sinefrina, aunque ya se conoce como un compuesto orgánico sintético, se aisló por primera vez como producto natural de las hojas de varios árboles Citrus y se observó su presencia en diferentes Citrus. Jugos, por Stewart y sus compañeros de trabajo a principios de la década de 1960. En 1970, Wheaton y Stewart publicaron un estudio sobre la distribución de sinefrina entre las plantas superiores. Posteriormente se ha detectado en las especies Evodia y Zanthoxylum, todas ellas plantas de la familia Rutaceae.
También se han detectado trazas (0,003%) de sinefrina en las hojas secas de Pogostemon cablin (pachulí, Lamiaceae). También se encuentra en determinadas especies de cactus de los géneros Coryphantha y Dolichothele.
Sin embargo, este compuesto se encuentra predominantemente en varias especies de Cítricos, incluidas las "amargas" variedades de naranja.
En cítricos
Se informó que los extractos de fruta inmadura de cultivares asiáticos de Citrus aurantium (comúnmente conocida como naranja "amarga"), recolectados en China, contenían niveles de sinefrina de aproximadamente 0,1 a 0,3. %, o ~1–3 mg/g; Análisis de frutos secos de C. aurantium cultivado en Italia mostró una concentración de sinefrina de ~1 mg/g, y la cáscara contenía más de tres veces más que la pulpa.
Se encontró que las naranjas dulces de las variedades Tarocco, Naveline y Navel, compradas en el mercado italiano, contenían ~13–34 μg/g (correspondiente a 13–34 mg/kg) de sinefrina (con concentraciones aproximadamente iguales en jugo y pulpa separada); A partir de estos resultados, se calculó que comer una porción "promedio" La naranja Tarocco daría como resultado el consumo de ~6 mg de sinefrina.
Un análisis de 32 "mermeladas" de naranja diferentes, procedentes principalmente de EE. UU. y el Reino Unido, pero que incluían muestras de Francia, Italia, España o el Líbano, mostró niveles de sinefrina que oscilaban entre 0,05 mg/g y 0,0009. mg/g en las mermeladas elaboradas con naranjas amargas, y niveles de 0,05 mg/g–0,006 mg/g de sinefrina en las mermeladas elaboradas con naranjas dulces.
Se ha encontrado sinefrina en mermelada elaborada con Citrus unshiu (mandarina Satsuma) obtenida en Japón, en una concentración de ~0,12 mg/g (o aproximadamente 2,4 mg/ración de 20 g). La mayoría de las mermeladas de naranja elaboradas en EE. UU. se elaboran con ingredientes "dulces". naranjas (C. sinensis), mientras que las naranjas "amargas" o las naranjas de Sevilla (C. aurantium) se utilizan para elaborar las mermeladas más tradicionales y amargas del Reino Unido.
Una muestra de C japonés comercial. Se encontró que el jugo de unshiu contenía ~0,36 mg/g de sinefrina (o aproximadamente 360 mg/L), mientras que en los productos de jugo obtenidos de una variedad de mandarina Satsuma cultivada en California, los niveles de sinefrina oscilaban entre 55 y 160 mg/L. .
Jugos de frutas "dulces" Se encontró que las naranjas compradas en los mercados brasileños contenían entre 10 y 22 mg/L de sinefrina; Los refrescos comerciales de naranja obtenidos en el mercado brasileño tenían un contenido promedio de sinefrina de ~1 mg/L. Los jugos de naranja comerciales italianos contenían entre 13 y 32 mg/l de sinefrina.
En una encuesta de más de 50 jugos de frutas cítricas, ya sea preparados comercialmente o exprimidos a mano a partir de fruta fresca, obtenidos en el mercado estadounidense, Avula y sus colaboradores encontraron niveles de sinefrina que oscilaban entre ~4 y 60 mg/L; no se detectó sinefrina en los jugos de pomelo, lima o limón.
Uckoo y sus colaboradores informaron de un análisis de los niveles de sinefrina en una variedad de frutas cítricas diferentes, realizado en jugos extraídos de frutas frescas peladas, con los siguientes resultados: Naranja dulce Marrs (C. sinensis Tan.): ~85 mg/L; Mandarina nova (C. reticulata Tan.): ~78 mg/L; clementina (C. clementina Tan.): ~115 mg/L; Limón Meyer (C. limon Tan.) ~3 mg/kg; Ugli tangelo (C. reticulata × C. paradisi) ~47 mg/kg. No se detectó sinefrina en: pomelo Rio Red (C. paradisi Macf.); Pomelo de pulpa roja (C. grandis Tan.); o Wekiwa tangelo (C. reticulata × C. paradisi).
En la literatura de investigación se pueden encontrar numerosos análisis adicionales comparables del contenido de sinefrina de los frutos cítricos y de los productos derivados de ellos.
En humanos y otros animales
Se han encontrado niveles bajos de sinefrina en la orina humana normal, así como en otros tejidos de mamíferos. Para reducir la probabilidad de que la sinefrina detectada en la orina tuviera un origen dietético, los sujetos analizados por Ibrahim y sus compañeros de trabajo se abstuvieron de consumir cualquier producto cítrico durante 48 horas antes de proporcionar muestras de orina.
Un estudio de 2006 sobre sinefrina en plaquetas de sangre humana realizado por D'Andrea y sus compañeros de trabajo mostró niveles elevados de plaquetas en pacientes que padecían migraña asociada al aura (0,72 ng/108 plaquetas, en comparación con 0,33 ng/108 plaquetas en sujetos de control). Anteriormente, el mismo grupo de investigación había informado un nivel normal de sinefrina en plasma sanguíneo humano de 0,90 a 13,69 ng/ml.
Estereoisómeros
Dado que la sinefrina existe como cualquiera de dos enantiómeros (consulte la sección Química a continuación para obtener más información), que no producen efectos biológicos idénticos (consulte la sección Farmacología a continuación), algunos investigadores han examinado la composición estereoisomérica de la sinefrina extraída de fuentes naturales. Aunque parece claro que la sinefrina se encuentra en aquellas especies de Cítricos que se han estudiado predominantemente como el isómero L, se han detectado niveles bajos de d-sinefrina en jugos y mermeladas elaboradas con C. unshiu, y se han reportado niveles bajos (0,002%) en fruta fresca de C. aurantium. Hay indicios de que se puede formar algo de d-sinefrina mediante la racemización de la l-sinefrina como resultado del procesamiento de fruta fresca, aunque esta cuestión no se ha aclarado completamente. Sin embargo, independientemente de la situación en las especies Citrus, Ranieri y McLaughlin informaron del aislamiento de sinefrina racémica (es decir, una mezcla de cantidades iguales de estereoisómeros d y l) de un cactus del género Dolichothele, en condiciones que probablemente no causarían una cantidad significativa de racemización.
Biosíntesis
Se cree que la biosíntesis de sinefrina en especies de Citrus sigue la ruta: tirosina → tiramina → N-metiltiramina → sinefrina, involucrando las enzimas tirosina descarboxilasa en el primer paso, tiramina N-metiltransferasa en el en segundo lugar, y N-metil-tiramina-β-hidroxilasa en el tercero. Esta vía difiere de la que se cree que ocurre en los animales, que involucra a la octopamina: tiramina → octopamina → sinefrina, donde la conversión de tiramina en octopamina está mediada por la dopamina-β-hidroxilasa, y la conversión de octopamina en sinefrina por la feniletanolamina N-metiltransferasa.
Vías biosintéticas para las catecolaminas y las aminas traza en el cerebro humano  |
Presencia en complementos nutricionales/dietéticos
Algunos suplementos dietéticos, vendidos con el fin de promover la pérdida de peso o proporcionar energía, contienen sinefrina como uno de varios componentes. Normalmente, la sinefrina está presente como un componente natural del Citrus aurantium ("naranja amarga"), ligado a la matriz vegetal, pero también puede ser de origen sintético o purificado. fitoquímico (es decir, extraído de una fuente vegetal y purificado hasta lograr homogeneidad química). El rango de concentración encontrado por Santana y sus colaboradores en cinco suplementos diferentes comprados en los EE. UU. fue de aproximadamente 5 a 14 mg/g.
Uso farmacéutico
Como droga sintética, la sinefrina apareció por primera vez en Europa a finales de la década de 1920, con el nombre de Sympatol. Uno de los primeros artículos que describe sus propiedades farmacológicas y toxicológicas fue escrito por Lasch, quien lo obtuvo de la empresa vienesa Syngala. En 1930, se hacía referencia a Sympatol como un producto de Boehringer, mientras que una de las primeras patentes estadounidenses que describía su preparación y uso fue asignada a Frederick Stearns & Co. en 1933. A pesar de la fecha de esta patente, la investigación clínica y farmacológica sobre la sinefrina obtenida de Frederick Stearns & Co se estaba llevando a cabo en los EE. UU. en 1930. En un escrito de 1931, Hartung informó que en 1930 el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense había aceptado la inclusión de la sinefrina en su lista de "remedios nuevos y no oficiales" como un agente para el tratamiento, ya sea por administración oral o parenteral, "de ataques de fiebre del heno, asma, tos, espasmos de asma y tos ferina". Sin embargo, la sinefrina fue eliminada de la lista del consejo en 1934, y su aparente nueva publicidad como nuevo fármaco por parte de la compañía Stearns diez años más tarde provocó un comentario mordaz de los editores del Journal of the American Medical Association. La tercera edición (1965) de Drill's Pharmacology in Medicine afirmaba, con reservas, que la sinefrina se "anunciaba como un antihistamínico para ser utilizado en el tratamiento del resfriado común". .", bajo el nombre comercial de "Tartrato de sinefrina", e indicaba que la dosis era de 100 mg, administrada por vía intramuscular o subcutánea. Publicado en 1966, el Libro de texto de química farmacéutica y medicinal orgánica describía la sinefrina (en forma de su tartrato racémico) como un agente simpaticomimético que era "menos eficaz que la epinefrina" y que Se había utilizado para el tratamiento de la hipotensión crónica, el colapso debido al shock y otras afecciones que provocan hipotensión. En un libro de texto posterior (1972), la sinefrina se describió como un fármaco, vendido en Europa, que se administraba en situaciones que implicaban shock, como shock quirúrgico o bacteriémico, y shock relacionado con la anestesia espinal. La dosis recomendada aquí fue de 25 a 50 mg, mediante administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.
No se menciona la sinefrina en las ediciones de Drill's Pharmacology in Medicine posteriores a la tercera, ni hay ninguna referencia a la sinefrina en la publicación Physicians' Desk Reference, ni en el actual "Libro Naranja" de la FDA.
Una fuente de referencia actual describe la sinefrina como un vasoconstrictor que se ha administrado a pacientes hipotensos, por vía oral o mediante inyección, en dosis de 20 a 100 mg.
Un sitio web de una empresa de medios de comunicación sobre atención médica, al que se tuvo acceso en febrero de 2013, se refiere a la oxedrina como indicada para estados de hipotensión, en dosis orales de 100 a 150 mg tres veces al día, y como "descongestionante conjuntival" para ser aplicado tópicamente como una solución al 0,5%. Sin embargo, no se proporcionan referencias de respaldo.
Nombres
Ha habido cierta confusión sobre los efectos biológicos de la sinefrina debido a la similitud de este nombre sin prefijo con los nombres m-sinefrina, Meta-sinefrina y Neosinefrina, todos los cuales se refieren a un fármaco relacionado y a una amina natural más comúnmente conocida como fenilefrina. Aunque existen similitudes químicas y farmacológicas entre la sinefrina y la fenilefrina, son sustancias diferentes. La confusión se ve agravada por el hecho de que la sinefrina se ha comercializado como fármaco con numerosos nombres diferentes, incluidos Sympatol, Sympathol, Synthenate y oxedrina, mientras que la fenilefrina también ha sido denominada m-Sympatol. La sinefrina de la que trata este artículo a veces se denomina p-sinefrina para distinguirla de sus isómeros posicionales, m-sinefrina y o-sinefrina. Puede encontrar una lista completa de nombres alternativos para la sinefrina en la entrada de ChemSpider (consulte Chembox, a la derecha). La confusión sobre las distinciones entre p- y m-sinefrina ha contaminado incluso la literatura de investigación primaria. Incluso el nombre "p-sinefrina" no es inequívoco, ya que no especifica la estereoquímica. Los únicos nombres completamente inequívocos para la sinefrina son: (R)-(-)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el enantiómero l); (S)-(+)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el enantiómero d); y (R,S)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el racemato, o d,l-sinefrina) (ver Sección de Química).
Química
Propiedades
En términos de estructura molecular, la sinefrina tiene un esqueleto de fenetilamina, con un grupo hidroxi fenólico, un grupo hidroxi alcohólico y un grupo amino N-metilado. Alternativamente, la sinefrina podría describirse como una feniletanolamina con un sustituyente N-metilo y p-hidroxi. El grupo amino confiere propiedades básicas a la molécula, mientras que el grupo fenólico –OH es débilmente ácido: los pKa aparentes (ver artículo original para más información) para la sinefrina protonada son 9,55 (H fenólico) y 9,79 (amonio H).
Las sales comunes de la sinefrina racémica son su clorhidrato, C9H13NO2.HCl, p.f. 150–152°, el oxalato (C9H13NO2)2.C2 H2O4, p.f. 221–222 °C, y el tartrato (Sympatol), (C9H13NO2)2 .C4H6O6, p.f. 188–190 °C.
La presencia del grupo hidroxi en el C bencílico de la molécula de sinefrina crea un centro quiral, por lo que el compuesto existe en forma de dos enantiómeros, d- y l-sinefrina, o como mezcla racémica, d,l. - sinefrina. El isómero D dextrógiro corresponde a la configuración (S), y el isómero L levógiro corresponde a la configuración (R).
La sinefrina racémica se ha resuelto utilizando 3-bromo-alcanfor-8-sulfonato de amonio. Los enantiómeros no se caracterizaron como sus bases libres, sino que se convirtieron en sales de clorhidrato, con las siguientes propiedades:
(S)-(+)-C9H13NO2.HCl: p.f. 178°C; [α] = +42,0°, c 0,1 (H2O); (R)-(-)-C9H13NO2.HCl: p.f. 176°C; [α] = −39,0°, c 0,2 (H2O)
La(-)-sinefrina, como base libre aislada de una fuente cítrica, tiene p.f. 162–164 °C (con descomposición).
Se ha determinado la estructura de rayos X de la sinefrina.
Síntesis
Priestley y Moness, que escribieron en 1940, discutieron las síntesis tempranas y aparentemente ineficientes de sinefrina. Estos químicos optimizaron una ruta que comenzaba con la O-benzoilación de p-hidroxi. -cloruro de fenacilo, seguido de la reacción del cloruro protegido O resultante con N-metilbencilamina para dar una aminocetona. Este intermedio luego se hidrolizó con HCl/alcohol a la p-hidroxiaminocetona, y luego el producto se redujo catalíticamente para dar sinefrina (racémica).
Una síntesis posterior, debida a Bergmann y Sulzbacher, comenzó con la O-bencilación del p-hidroxi-benzaldehído, seguida de una reacción de Reformatskii del aldehído protegido con bromoacetato de etilo/Zn para dar el β-hidroxiéster esperado. Este intermedio se convirtió en la acilhidrazida correspondiente con hidrazina, luego la acilhidrazida reaccionó con HNO2, produciendo finalmente la p-benciloxi-feniloxazolidona. Este fue N-metilado usando sulfato de dimetilo, luego hidrolizado y O-desbencilado calentando con HCl, para dar sinefrina racémica.
Relaciones estructurales
Se ha hecho mucha referencia en la literatura (tanto profana como profesional) sobre el parentesco estructural de la sinefrina con la efedrina o con la fenilefrina, a menudo con la implicación de que las similitudes percibidas en la estructura deberían dar como resultado similitudes en las propiedades farmacológicas. Sin embargo, desde una perspectiva química, la sinefrina también está relacionada con un gran número de otros fármacos cuyas estructuras se basan en el esqueleto de fenetilamina, y aunque algunas propiedades son comunes, otras no lo son, lo que hace inapropiadas las comparaciones y generalizaciones sin reservas.
Así, la sustitución del grupo N-metilo en la sinefrina por un átomo de hidrógeno da octopamina; la sustitución del grupo β-hidroxi en la sinefrina por un átomo de H da N-metiltiramina; la sustitución del grupo 4-OH fenólico de la sinefrina por un –H da halostaquina.
Si el grupo 4-OH fenólico de la sinefrina se desplaza a la posición meta- o 3 en el anillo de benceno, el compuesto conocido como fenilefrina (o m- resultados de sinefrina o "neosinefrina"); si el mismo grupo se desplaza a la posición orto-, o 2-en el anillo, se produce o-sinefrina.
La adición de otro grupo fenólico –OH a la posición 3 del anillo de benceno produce el neurotransmisor epinefrina; La adición de un grupo metilo a la posición α en la cadena lateral de la sinefrina da oxilofrina (metilsinefrina). Para esta sustancia son posibles cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros).
La extensión del sustituyente N-metilo de la sinefrina por una unidad de metileno a un N-etilo da el fármaco experimental hipotensor "Sterling #573"/ "Aetil-Sympatol".
Todas las relaciones estructurales anteriores implican un cambio en una posición de la molécula de sinefrina, y son posibles muchos otros cambios similares, muchos de los cuales han sido explorados. Sin embargo, la estructura de la efedrina difiere de la de la sinefrina en dos posiciones diferentes: la efedrina no tiene sustituyente en el anillo de fenilo donde la sinefrina tiene un grupo 4-OH y la efedrina tiene un grupo metilo en la posición α. - al N en la cadena lateral, donde la sineprina tiene sólo un átomo de H. Además, la "sinefrina" existe como cualquiera de dos enantiómeros, mientras que la "efedrina" existe como uno de cuatro enantiómeros diferentes; además existen mezclas racémicas de estos enantiómeros.
Las principales diferencias de los isómeros de sinefrina en comparación, por ejemplo, con las efedrinas son las sustituciones hidroxi en el anillo de benceno. Las sinefrinas son fármacos simpaticomiméticos directos, mientras que las efedrinas son simpaticomiméticos directos e indirectos. Una de las razones principales de estos efectos diferenciales es la polaridad obviamente aumentada de las feniletilaminas sustituidas con hidroxi, lo que las hace menos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, como se ilustra en los ejemplos de tiramina y los análogos de anfetamina.
Farmacología
Sinopsis
Los estudios farmacológicos clásicos en animales y tejidos animales aislados mostraron que las principales acciones de la sinefrina administrada por vía parenteral incluían elevar la presión arterial, dilatar la pupila y contraer los vasos sanguíneos periféricos.
En la actualidad existe amplia evidencia(¿qué evidencia?) de que la sinefrina produce la mayoría de sus efectos biológicos actuando como agonista (es decir, estimulante) de los receptores adrenérgicos, con una clara preferencia por los α1 sobre el subtipo α2. Sin embargo, la potencia de la sinefrina en estos receptores es relativamente baja (es decir, se requieren concentraciones relativamente grandes del fármaco para activarlos). La potencia de la sinefrina en los receptores adrenérgicos de clase β (independientemente del subtipo) es mucho menor que en los receptores α. Existe cierta evidencia de que la sinefrina también tiene una actividad débil en los receptores 5-HT y que interactúa con TAAR1 (receptor 1 asociado a trazas de aminas).
Al igual que prácticamente todas las demás feniletanolaminas simples (β-hidroxi-fenetilaminas), el enantiómero (R)-(−)-, o l-, de la sinefrina es más potente que el (S)-(+)-, o d-, enantiómero en la mayoría de las preparaciones estudiadas, pero no en todas. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado con una mezcla racémica de los dos enantiómeros.
Dado que los detalles sobre variables como especies de prueba, fuente de receptor, vía de administración, concentración del fármaco y composición estereoquímica son importantes pero a menudo incompletos en otras revisiones y resúmenes de publicaciones de investigación, muchos se proporcionan en la revisión más técnica a continuación. con el fin de respaldar lo más plenamente posible las declaraciones generales realizadas en esta sinopsis.
Investigación en farmacología
Los estudios farmacológicos sobre la sinefrina se remontan a finales de la década de 1920, cuando se observó que la sinefrina inyectada elevaba la presión arterial, contraía los vasos sanguíneos periféricos, dilataba las pupilas, estimulaba el útero y relajaba los intestinos en animales de experimentación. Representativo de estos primeros trabajos es el artículo de Tainter y Seidenfeld, quienes fueron los primeros investigadores en comparar sistemáticamente los diferentes efectos de los dos enantiómeros de sinefrina, d- y l-sinefrina, así como del racemato, d,l-sinefrina, en diversos ensayos con animales. En experimentos con gatos anestesiados, Tainter y Seidenfeld confirmaron informes anteriores sobre el aumento de la presión arterial producido por dosis intravenosas de sinefrina, mostrando que las dosis presoras medianas para los isómeros fueron: l-sinefrina: 0,5 mg/kg; d,l-sinefrina: 1,0 mg/kg; y d-sinefrina: 2 a 20 mg/kg. Estos efectos duraron de 2 a 3 minutos y alcanzaron su punto máximo aproximadamente 30 segundos después de la administración. Por lo tanto, la l-sinefrina fue el enantiómero más potente, con aproximadamente 1/60 veces la potencia del presor estándar l-epinefrina en el mismo ensayo. Un estudio posterior, realizado por Lands y Grant, demostró que una dosis de ~0,6 mg/kg de sinefrina racémica, administrada por vía intravenosa a perros anestesiados, produjo un aumento de la presión arterial de 34 mmHg que duró entre 5 y 10 minutos, y estimó que esta actividad presora era aproximadamente 1/300 veces mayor que la de la epinefrina.
Utilizando gatos y perros, Tainter y Seidenfeld observaron que ni la d-ni la l-sinefrina provocaban ningún cambio en el tono de los bronquios normales, in situ, incluso en dosis "máximas" dosis. Además, la marcada brococonstricción producida por las inyecciones de histamina no fue revertida ni por la l-sinefrina ni por la d,l-sinefrina.
En experimentos con arteria carótida de oveja aislada, la d-, l- y d,l-sinefrina mostraron cierta actividad vasoconstrictora: la l-sinefrina fue la más potente, produciendo fuertes contracciones en una concentración de 1:10000. La d-sinefrina era aproximadamente la mitad de potente que el isómero l, pero la d,l-sinefrina (que se habría esperado que tuviera una potencia de la mitad de la de la l-sinefrina incluso si el isómero d estuviera completamente inactivo ) no produjo contracciones significativas e irregulares hasta que se alcanzó una concentración de 1:2500, lo que implica una interacción inhibidora entre los dos enantiómeros.
Se obtuvieron resultados cualitativamente similares en una preparación de oreja de conejo: 25 mg de l-sinefrina produjeron una vasoconstricción significativa (50%), mientras que la misma concentración de d-sinefrina esencialmente no provocó respuesta. Por el contrario, la d,l-sinefrina no produjo ninguna constricción hasta 25 mg, pero 25 – 50 mg provocaron una relajación de los vasos sanguíneos, lo que nuevamente sugirió que el isómero D podría estar inhibiendo la acción del isómero L.
Experimentos en tiras de duodeno de conejo mostraron que la l-sinefrina provocó una modesta reducción de las contracciones en una concentración de 1:17000, pero que los efectos de las formas d- y d,l- fueron mucho más débiles.
Se descubrió que la sinefrina racémica, administrada por vía intramuscular o por instilación, reduce significativamente la inflamación causada por la instilación de aceite de mostaza en los ojos de los conejos.
Se informó que la inyección subcutánea de sinefrina racémica en conejos provocó un gran aumento del azúcar en sangre.
En experimentos con gatos anestesiados, Papp y Szekeres descubrieron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) elevaba los umbrales de fibrilación auricular y ventricular, una indicación de propiedades antiarrítmicas.
La evidencia de que la sinefrina podría tener algunos efectos centrales proviene de la investigación de Song y sus colaboradores, quienes estudiaron los efectos de la sinefrina en modelos de actividad antidepresiva en ratones. Estos investigadores observaron que dosis orales de 0,3 a 10 mg/kg de sinefrina racémica fueron efectivas para acortar la duración de la inmovilidad producida en los ensayos, pero no causaron ningún cambio en la actividad motora espontánea en pruebas separadas. Esta inmovilidad característica podría contrarrestarse con la preadministración de prazosin. Experimentos posteriores utilizando los enanatiomeros individuales de sinefrina revelaron que aunque el isómero d redujo significativamente la duración de la inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola, a una dosis oral de 3 mg/kg, el isómero l no tuvo ningún efecto a la misma dosis. En ratones pretratados con reserpina, una dosis oral de 0,3 mg/kg de d-sinefrina revirtió significativamente la hipotermia, mientras que la l-sinefrina requirió una dosis de 1 mg/kg para ser efectiva. Los experimentos con cortes de corteza cerebral tomados de cerebro de rata mostraron que la d-sinefrina inhibía la absorción de [3H]-norepinefrina con una IC50 = 5,8 μM; La l-sinefrina fue menos potente (IC50 = 13,5 μM). La d-sinefrina también inhibió competitivamente la unión de nisoxetina a cortes corticales de cerebro de rata, con un Ki = 4,5 μM; La l-sinefrina fue menos potente (Ki = 8,2 μM). Sin embargo, en experimentos sobre la liberación de [3H]-norepinefrina a partir de cortes corticales de cerebro de rata, el isómero L de la sinefrina fue un potenciador más potente de la liberación (CE50 = 8,2 μM) que el isómero d (EC50 = 12,3 μM). Esta liberación mejorada por la l-sinefrina fue bloqueada por la nisoxetina.
Burgen e Iversen, al examinar el efecto de una amplia gama de fármacos a base de fenetilamina sobre la absorción de [14C]-norepinefrina en el corazón aislado de rata, observaron que la sinefrina racémica era un inhibidor relativamente débil. (IC50 = 0,12 μM) de la absorción.
Otro estudio orientado a los receptores realizado por Wikberg reveló que la sinefrina (estereoquímica no especificada) era un agonista más potente en los receptores α1 de la aorta de cobaya (pD2 = 4,81) que en el íleon receptores α2 (pD2 = 4,48), con una relación de afinidad relativa de α2/α1 = 0,10. Aunque indica claramente una selectividad de la sinefrina por los receptores α1, su potencia en esta subclase de receptores sigue siendo relativamente baja, en comparación con la de la fenilefrina (pD2 en α 1 = 6,32).
Brown y sus colaboradores examinaron los efectos de los enantiómeros individuales de la sinefrina sobre los receptores α1 en la aorta de rata y sobre los receptores α2 en la vena safena de conejo. En la preparación de aorta, la l-sinefrina dio un pD2 = 5,38 (potencia relativa a la norepinefrina = 1/1000), mientras que la d-sinefrina tuvo un pD2 = 3,50 ( potencia relativa a la noradrenalina = 1/50000); en comparación, la l-fenilefrina tenía pD2 = 7,50 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/6). No se produjo ningún antagonismo de la noradrenalina con concentraciones de l-sinefrina de hasta 10-6 M. En el ensayo de safena en conejos, la pD2 de la l-sinefrina fue de 4,36 (potencia en relación con la norepinefrina ≃ 1/1700), y el de la d-sinefrina fue < 3,00; en comparación, la l-fenilefrina tenía pD2 = 5,45 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/140). No se produjo ningún antagonismo de la noradrenalina con concentraciones de l-sinefrina de hasta 10−5 M.
Un estudio de los efectos de la sinefrina (estereoquímica no especificada) en tiras de aorta de cobaya y en el íleon de cobaya estimulado en el campo mostró que la sinefrina tenía una potencia agonista de −logKa = 3,75 en el ensayo de aorta. En comparación, la epinefrina tenía una potencia de −logKa = 5,70. No hubo ningún efecto significativo en el íleon con concentraciones de sinefrina de hasta aproximadamente 2 × 10−4 M, lo que indica selectividad por el receptor α1, pero una potencia relativamente baja.
En experimentos de unión con receptores adrenérgicos centrales, utilizando una preparación de corteza cerebral de rata, la l-sinefrina tuvo un pIC50 = 3,35 y la d-sinefrina tuvo un pIC50 = 2,42 en competición contra [3H]-prazosina (ligando α1 estándar); contra [3H]-yohimbina (ligando α2 estándar), la l-sinefrina mostró un pIC50 = 5,01 y la d-sinefrina mostró un pic50 = 4,17.
Los experimentos realizados por Hibino y sus colaboradores también mostraron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) produjo una constricción dependiente de la dosis de tiras aisladas de aorta de rata, en el rango de concentración 10−5–3 × 10−6 M. Se descubrió que esta constricción era antagonizada competitivamente por prazosin (un antagonista α1 estándar) y ketanserina, siendo prazosin el antagonista más potente (pA2 = 9,38, frente a pA2 = 8,23 para ketanserina). Las constricciones de sinefrina también fueron antagonizadas por BRL-15.572, pero no por SB-216.641 (utilizado aquí como antagonista selectivo de 5-HT1B) o por propranolol (un antagonista β común).
En estudios sobre las aurículas y la tráquea de cobayas, Jordan y sus compañeros de trabajo también descubrieron que la sinefrina tenía una actividad insignificante en los receptores β1 y β2, siendo aproximadamente 40.000 veces menor. potente que la norepinefrina.
Los experimentos realizados por Carpéné y sus colaboradores con glóbulos blancos cultivados de grasa de varias especies animales, incluida la humana, mostraron que la sinefrina racémica producía efectos lipolíticos, pero solo en concentraciones altas (0,1-1 mM). La potencia, expresada en términos de pD2 de sinefrina en estas especies fue la siguiente: rata: 4,38; hámster: 5,32; conejillo de indias: 4,31; humano: 4,94. En comparación, la isoprenalina tuvo un pD2 = 8,29 y la norepinefrina tuvo un pD2 = 6,80 en los glóbulos blancos humanos. El efecto lipolítico de 1 mM/L de sinefrina sobre las células grasas blancas de rata fue antagonizado por varios antagonistas β con las siguientes concentraciones inhibidoras (IC50): bupranolol: 0,11 μM; CGP-20,712A (antagonista β1): 6,09 µM; ICI-118.551 (antagonista β2): 3,58 µM; SR-5923A (antagonista β3): 17 µM.
Se ha examinado la unión de la sinefrina racial a los receptores adrenérgicos humanos clonados: Ma y compañeros de trabajo encontraron que la sinefrina ligada a α1A, α2A y α2C con baja afinidad (pKi = 4.11 para α1A; 4.44 para α2A; 4.61 para α2C). Sinefrina se comporta como un agonista parcial en α1A receptores, pero como antagonista en α2A y α2C subtipos.
Se ha demostrado que la sinefrina racial es agonista del TAAR1, aunque su potencia en el TAAR1 humano es relativamente baja (EC)50 = 23700 nM; Emax = 81,2%).
Farmacocinética
La farmacocinética de la sinefrina fue estudiada por Hengstmann y Aulepp, quienes informaron una concentración plasmática máxima entre 1 y 2 horas, con una vida media de eliminación (T1/2) de ~ 2 horas.
Metabolismo
Los estudios del metabolismo de la sinefrina mediante monoaminooxidasas derivadas de las mitocondrias del cerebro de rata mostraron que la sinefrina era un sustrato para la desaminación tanto por la MAO-A como por la MAO-B, con Km = 250 μM y V max = 32,6 nM/mg de proteína/30 minutos; Había alguna evidencia de desaminación preferencial por parte de MAO-A.
Efectos en humanos
Desde su introducción como droga sintética alrededor de 1930, se han realizado varios estudios sobre los efectos de la sinefrina en humanos, la mayoría de ellos centrados en sus propiedades cardiovasculares. El artículo de Stockton y sus colaboradores es representativo y describe la efectos de la sinefrina racémica en humanos con especial atención a las diferencias resultantes de diferentes vías de administración. Así, estos investigadores demostraron que las inyecciones intramusculares (dosis efectiva promedio = 200 mg) del fármaco producían un aumento en la presión arterial sistólica y la frecuencia del pulso, sin afectar la presión diastólica. El aumento de la presión arterial alcanzó un máximo (~25 mmHg) 5 minutos después de la inyección y luego volvió gradualmente a la normalidad en el transcurso de 1 hora. Las dosis de fármaco superiores a 200 mg provocaron efectos secundarios como palpitaciones, dolor de cabeza, sudoración y sensación de aprensión. Cuando se administran por vía intravenosa, dosis de 25 a 50 mg fueron suficientes para producir un aumento máximo medio de la presión arterial de 29 mmHg en 2 minutos y un retorno al valor inicial en 30 minutos. En general, la respiración no se vio afectada durante estos experimentos. La administración subcutánea de sinefrina en dosis ≤ 200 mg no tuvo efectos sobre la presión arterial o la frecuencia del pulso. Las dosis orales de 500 a 1500 mg del fármaco no afectaron la presión arterial ni la respiración, pero la frecuencia del pulso aumentó aproximadamente un 12 % y las dosis más altas provocaron náuseas y vómitos.
La im. la administración de 75 a 500 mg de sinefrina no alivió los ataques de asma agudos, lo que contradice una afirmación anterior. Sin embargo, la aplicación tópica de soluciones del fármaco al 1-3% en la mucosa nasal de pacientes con sinusitis produjo una constricción beneficiosa sin irritación local.
Un estudio más reciente demostró que la administración de sinefrina mediante infusión intravenosa continua, a una velocidad de 4 mg/minuto, aumentó significativamente la presión arterial y sistólica media, pero la presión diastólica y la frecuencia cardíaca no se alteraron.; Más detalles de esta investigación se resumen en una revisión de Fugh-Berman y Myers.
Hay una serie de estudios, referencias a muchos de los cuales se pueden encontrar en la revisión de Stohs y sus colaboradores que tratan de los efectos producidos por los suplementos dietéticos y los medicamentos a base de hierbas que contienen sinefrina como solo uno de muchos ingredientes químicos diferentes. Estos están fuera del alcance del presente artículo (consulte también la subsección "Seguridad/Eficacia/Controversia").
Toxicología
Las toxicidades agudas de la sinefrina racémica en diferentes animales, informadas en términos de "dosis máxima tolerada" después de la administración s.c, fueron los siguientes: ratón: 300 mg/kg; rata: 400 mg/kg; cobaya: 400 mg/kg. Se encontró que las "dosis letales", administradas por vía subcutánea, eran: ratón: 400 mg/kg; rata: 500 mg/kg; cobaya: 500 mg/kg. Otro estudio de este compuesto, administrado i.v. en ratones, dio una LD50 = 270 mg/kg.
La "toxicidad subcrónica" Se consideró que la cantidad de sinefrina era baja en ratones, después de la administración de dosis orales de 30 y 300 mg/kg durante un período de 28 días, en un estudio reciente que emplea una metodología moderna llevada a cabo por Arbo y colaboradores. En general, este tratamiento no resultó en alteraciones significativas en los parámetros bioquímicos o hematológicos, ni en el peso relativo de los órganos, pero se observaron algunos cambios en la concentración de glutatión (GSH) y en la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx).
Seguridad/eficacia/controversia
Existe una considerable controversia sobre la seguridad y/o eficacia de los preparados que contienen sinefrina, que a menudo se confunden con sinefrina sola, a veces con m-sinefrina. Además, este cuerpo de literatura trata de mezclas que contienen sinefrina como solo uno de varios componentes biológicamente activos, incluso, en algunos casos, sin confirmación explícita de la presencia de sinefrina.
Invertebrados
En los insectos, se ha descubierto que la sinefrina es un agonista muy potente en muchas preparaciones de receptores de octopamina de invertebrados, y es incluso más potente que la octopamina en una preparación de nervio y músculo de langosta (Schistocerca americana gregaria). La sinefrina (racémica) también es más potente que la octopamina (racémica) para inducir la emisión de luz en el órgano luminoso de la luciérnaga (especie Photinus). La sinefrina exhibe una potencia igualmente alta para estimular la actividad de la adenilato ciclasa y disminuir el tiempo de coagulación en los hematocitos de la langosta (Homarus americanus). Se descubrió que la sinefrina racémica aumenta el AMPc en la epidermis abdominal del insecto chupa sangre, Rhodnius prolixus. Rachinsky informó que la sinefrina era equipotente con la octopamina para estimular la liberación de JH (hormona juvenil) en los cuerpos allata de la abeja melífera (Apis mellifera), pero Woodring y Hoffmann descubrieron que la sinefrina no tenía ningún efecto sobre la síntesis de JH. III, en preparaciones in vitro a partir del grillo, Gryllus bimaculatus.
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