Síndrome X frágil

Síndrome X frágil (FXS) es un trastorno genético caracterizado por una discapacidad intelectual de leve a moderada. El coeficiente intelectual promedio en los hombres con FXS es inferior a 55, mientras que aproximadamente dos tercios de las mujeres afectadas tienen discapacidad intelectual. Las características físicas pueden incluir una cara alargada y estrecha, orejas grandes, dedos flexibles y testículos grandes. Alrededor de un tercio de los afectados tienen características de autismo, como problemas con las interacciones sociales y retraso en el habla. La hiperactividad es común y las convulsiones ocurren en alrededor del 10%. Los machos suelen verse más afectados que las hembras.

Este trastorno y el hallazgo del síndrome X frágil tienen una herencia dominante ligada al cromosoma X. Por lo general, es causado por una expansión de la repetición del triplete CGG dentro del gen FMR1 (ribonucleoproteína 1 mensajera X frágil) en el cromosoma X. Esto da como resultado el silenciamiento (metilación) de esta parte del gen y una deficiencia de la proteína resultante (FMRP), que se requiere para el desarrollo normal de las conexiones entre las neuronas. El diagnóstico requiere pruebas genéticas para determinar el número de repeticiones CGG en el gen FMR1. Normalmente, hay entre 5 y 40 repeticiones; el síndrome de X frágil ocurre con más de 200. Se dice que hay premutación cuando el gen tiene entre 55 y 200 repeticiones; las mujeres con una premutación tienen un mayor riesgo de tener un hijo afectado. Las pruebas de portadores de premutación pueden permitir el asesoramiento genético.

No hay cura. Se recomienda la intervención temprana, ya que brinda la mayor oportunidad para desarrollar una gama completa de habilidades. Estas intervenciones pueden incluir educación especial, terapia del habla, fisioterapia o terapia conductual. Se pueden usar medicamentos para tratar las convulsiones asociadas, los problemas del estado de ánimo, el comportamiento agresivo o el TDAH. Se estima que el síndrome de X frágil ocurre en 1,4 de cada 10 000 hombres y 0,9 de cada 10 000 mujeres.

Signos y síntomas

Las características principales del síndrome incluyen una cara alargada y oídos grandes o protrusos.

La mayoría de los niños pequeños no muestran signos físicos de FXS. No es hasta la pubertad que las características físicas del SXF comienzan a desarrollarse. Aparte de la discapacidad intelectual, las características prominentes del síndrome pueden incluir una cara alargada, orejas grandes o protuberantes, pies planos, testículos más grandes (macroorquidismo) y bajo tono muscular. La otitis media recurrente (infección del oído medio) y la sinusitis son comunes durante la primera infancia. El habla puede ser desordenada o nerviosa. Las características del comportamiento pueden incluir movimientos estereotípicos (por ejemplo, aleteo de manos) y desarrollo social atípico, en particular timidez, contacto visual limitado, problemas de memoria y dificultad con la codificación facial. Algunas personas con síndrome de X frágil también cumplen los criterios de diagnóstico para el autismo.

Los hombres con una mutación completa muestran una penetrancia prácticamente completa y, por lo tanto, casi siempre muestran síntomas de FXS, mientras que las mujeres con una mutación completa generalmente muestran una penetrancia de alrededor del 50 % como resultado de tener un segundo cromosoma X normal. Las mujeres con FXS pueden tener síntomas que van de leves a severos, aunque generalmente se ven menos afectadas que los hombres.

Fenotipo físico

• Orejas grandes y protrusas (ambos)
• Cara larga (exceso vertical maxilar)
• paladar de alta calidad (relacionado con lo anterior)
• Juntas de dedos hiperextensibles
• pulgares hiperextensibles ('doble-jointed')
• Pies planos
• Suave piel
• macroorquidismo pospubescente (grandes testículos en hombres después de la pubertad)
• Hipotonia (tono muscular bajo)

Desarrollo intelectual

Las personas con FXS pueden presentar cualquier punto en un continuo desde problemas de aprendizaje en el contexto de un cociente intelectual (CI) normal hasta una discapacidad intelectual grave, con un CI promedio de 40 en hombres que tienen un silenciamiento completo del FMR1 gen. Las mujeres, que tienden a verse menos afectadas, generalmente tienen un coeficiente intelectual normal o al borde de las dificultades de aprendizaje. Las principales dificultades de las personas con SXF son la memoria de trabajo y a corto plazo, la función ejecutiva, la memoria visual, las relaciones visoespaciales y las matemáticas, y las habilidades verbales no se ven relativamente afectadas.

Los datos sobre el desarrollo intelectual en FXS son limitados. Sin embargo, existe alguna evidencia de que el coeficiente intelectual estandarizado disminuye con el tiempo en la mayoría de los casos, aparentemente como resultado de un desarrollo intelectual más lento. Un estudio longitudinal que analizó pares de hermanos en los que un niño se vio afectado y el otro no encontró que los niños afectados tuvieran una tasa de aprendizaje intelectual que era un 55% más lenta que los niños no afectados.

Las personas con FXS a menudo demostraron problemas de lenguaje y comunicación. Esto puede estar relacionado con la función muscular de la boca y los déficits del lóbulo frontal.

Autismo

El síndrome de X frágil coexiste con el autismo en muchos casos y se sospecha que es una causa genética del autismo en estos casos. Este hallazgo ha resultado en que la detección de la mutación FMR1 se considere obligatoria en niños diagnosticados con autismo. De aquellos con síndrome de X frágil, se ha estimado que la prevalencia del trastorno del espectro autista (TEA) concurrente está entre el 15 y el 60 %, con la variación debida a diferencias en los métodos de diagnóstico y la alta frecuencia de características autistas en individuos con síndrome de X frágil no cumplir con los criterios del DSM para un TEA.

Aunque las personas con FXS tienen dificultades para entablar amistades, las que tienen FXS y ASD también tienen dificultades con la conversación recíproca con sus compañeros. Los comportamientos de retraimiento social, incluida la evitación y la indiferencia, parecen ser los mejores predictores de TEA en FXS, y la evitación parece estar más correlacionada con la ansiedad social, mientras que la indiferencia se correlaciona más fuertemente con el TEA. Cuando están presentes tanto el autismo como el SXF, se observa un mayor déficit de lenguaje y un coeficiente intelectual más bajo en comparación con los niños que solo tienen SXF.

También se ha demostrado que los modelos genéticos de ratones con FXS tienen comportamientos similares a los del autismo.

Interacción social

FXS se caracteriza por ansiedad social, que incluye contacto visual deficiente, aversión a la mirada, tiempo prolongado para comenzar la interacción social y desafíos para establecer relaciones con los compañeros. La ansiedad social es una de las características más comunes asociadas con FXS, con hasta el 75% de los hombres en una serie caracterizados por tener timidez excesiva y el 50% por tener ataques de pánico. La ansiedad social en personas con FXS está relacionada con los desafíos con la codificación facial, la capacidad de reconocer una cara que uno ha visto antes.

Parece que las personas con SXF están interesadas en la interacción social y muestran una mayor empatía que los grupos con otras causas de discapacidad intelectual, pero muestran ansiedad y retraimiento cuando se encuentran en situaciones desconocidas con personas desconocidas. Esto puede variar desde un retraimiento social leve, que se asocia predominantemente con la timidez, hasta un retraimiento social severo, que puede estar asociado con un trastorno del espectro autista coexistente.

Las mujeres con SXF muestran con frecuencia timidez, ansiedad social y evitación o retraimiento social. Además, se ha encontrado que la premutación en las mujeres está asociada con la ansiedad social.

Las mujeres con SXF muestran una menor activación en las regiones prefrontales del cerebro.

Salud mental

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se encuentra en la mayoría de los hombres con FXS y en el 30 % de las mujeres, lo que lo convierte en el diagnóstico psiquiátrico más común en las personas con FXS. Los niños con X frágil tienen períodos de atención muy cortos, son hiperactivos y muestran hipersensibilidad a los estímulos visuales, auditivos, táctiles y olfativos. Estos niños tienen dificultades en grandes multitudes debido a los ruidos fuertes y esto puede provocar rabietas debido a la hiperexcitación. La hiperactividad y el comportamiento disruptivo alcanzan su punto máximo en los años preescolares y luego disminuyen gradualmente con la edad, aunque los síntomas de falta de atención generalmente duran toda la vida.

Además de los rasgos característicos de la fobia social, una variedad de otros síntomas de ansiedad se asocian muy comúnmente con FXS, con síntomas que generalmente abarcan una serie de diagnósticos psiquiátricos pero que no cumplen ninguno de los criterios en su totalidad. Los niños con FXS se alejan del tacto ligero y pueden encontrar irritantes las texturas de los materiales. Las transiciones de un lugar a otro pueden ser difíciles para los niños con FXS. La terapia conductual se puede utilizar para disminuir la sensibilidad del niño en algunos casos. Comportamientos como aletear y morder las manos, así como la agresión, pueden ser una expresión de ansiedad.

La perseverancia es una característica comunicativa y conductual común en FXS. Los niños con FXS pueden repetir una determinada actividad ordinaria una y otra vez. En el habla, la tendencia no es solo repetir la misma frase sino también hablar sobre el mismo tema continuamente. El habla desordenada y el diálogo interno se ven comúnmente. El diálogo interno incluye hablar con uno mismo usando diferentes tonos y alturas. Aunque solo una minoría de los casos de FXS cumplirán los criterios para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), una mayoría significativa tendrá síntomas de obsesión. Sin embargo, dado que las personas con FXS generalmente encuentran estos comportamientos placenteros, a diferencia de las personas con TOC, se los denomina con más frecuencia comportamientos estereotipados.

Los síntomas del estado de ánimo en personas con SXF rara vez cumplen los criterios de diagnóstico de un trastorno del estado de ánimo importante, ya que normalmente no son de duración sostenida. En cambio, estos suelen ser transitorios y están relacionados con factores estresantes, y pueden incluir un estado de ánimo lábil (fluctuante), irritabilidad, autolesión y agresión.

Es probable que las personas con el síndrome de ataxia/temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS) experimenten combinaciones de demencia, trastornos del estado de ánimo y ansiedad. Se encontró que los hombres con la premutación FMR1 y evidencia clínica de FXTAS tenían una mayor incidencia de somatización, trastorno obsesivo-compulsivo, sensibilidad interpersonal, depresión, ansiedad fóbica y psicoticismo.

Visión

Los problemas oftalmológicos incluyen estrabismo. Esto requiere una identificación temprana para evitar la ambliopía. La cirugía o el parche suelen ser necesarios para tratar el estrabismo si se diagnostica a tiempo. Los errores de refracción en pacientes con FXS también son comunes.

Neurología

Las personas con FXS tienen un mayor riesgo de desarrollar convulsiones, con tasas entre el 10 % y el 40 % informadas en la literatura. En poblaciones de estudio más grandes, la frecuencia varía entre el 13 % y el 18 %, de acuerdo con una encuesta reciente de cuidadores que encontró que el 14 % de los hombres y el 6 % de las mujeres experimentaron convulsiones. Las convulsiones tienden a ser parciales, generalmente no son frecuentes y se pueden tratar con medicamentos.

Las personas que son portadoras de alelos de premutación corren el riesgo de desarrollar el síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS), una enfermedad neurodegenerativa progresiva. Se ve en aproximadamente la mitad de los hombres portadores mayores de 70 años, mientras que la penetrancia en las mujeres es menor. Por lo general, el inicio del temblor se produce en la sexta década de la vida, con la progresión posterior a la ataxia (pérdida de coordinación) y el deterioro cognitivo gradual.

Memoria de trabajo

A partir de los 40 años, los hombres con SXF comienzan a desarrollar problemas progresivamente más graves al realizar tareas que requieren el ejecutivo central de la memoria de trabajo. La memoria de trabajo implica el almacenamiento temporal de información 'en mente', mientras se procesa la misma u otra información. La memoria fonológica (o memoria de trabajo verbal) se deteriora con la edad en los hombres, mientras que la memoria visoespacial no se encuentra directamente relacionada con la edad. Los varones a menudo experimentan un deterioro en el funcionamiento del bucle fonológico. La longitud de CGG se correlaciona significativamente con el ejecutivo central y la memoria visoespacial. Sin embargo, en un individuo con premutación, la longitud de CGG solo se correlaciona significativamente con el ejecutivo central, no con la memoria fonológica o la memoria visual-espacial.

Fertilidad

Alrededor del 20 % de las mujeres que son portadoras de la premutación del cromosoma X frágil se ven afectadas por insuficiencia ovárica primaria relacionada con el cromosoma X frágil (FXPOI, por sus siglas en inglés), que se define como menopausia temprana, que es la menopausia que ocurre antes de los 40 años de edad (edad promedio al la menopausia tiene 51 años en los EE. UU.). El número de repeticiones CGG se correlaciona con la penetrancia y la edad de inicio, pero no es una relación lineal. Sin embargo, la menopausia prematura es más común en las portadoras de la premutación que en las mujeres con la mutación completa, y el mayor riesgo de FXPOI se observa en mujeres con entre 70 y 100 repeticiones del riesgo de FXPOI. La insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil (FXPOI) es uno de los tres trastornos asociados al X frágil (FXD) causados por cambios en el gen FMR1. FXPOI afecta a las mujeres portadoras de la premutación, de la cual es causada por el gen FMR1, cuando sus ovarios no están funcionando correctamente. Las mujeres con FXPOI pueden presentar cambios en los ciclos menstruales y cambios en los niveles hormonales, pero no se las considera menopáusicas. Las mujeres con FXPOI todavía tienen la posibilidad de quedar embarazadas en alrededor del 10 % de los casos, porque sus ovarios ocasionalmente liberan óvulos viables a través de "escape" ovulación.

FMRP es una proteína de unión a la cromatina que funciona en la respuesta al daño del ADN. FMRP también ocupa sitios en los cromosomas meióticos y regula la dinámica de la maquinaria de respuesta al daño del ADN durante la espermatogénesis.

Causas

Ubicación del FMR1 gen en el cromosoma X

El síndrome del cromosoma X frágil es un trastorno genético que ocurre como resultado de una mutación del gen de la ribonucleoproteína 1 mensajera del cromosoma X frágil (FMR1) en el cromosoma X, más comúnmente un aumento en el número de CGG trinucleótido se repite en el 5' región no traducida de FMR1. La mutación en ese sitio se encuentra en 1 de cada 2000 hombres y 1 de cada 259 mujeres. La incidencia del trastorno en sí es de aproximadamente 1 de cada 3 600 hombres y 1 de cada 4 000 a 6 000 mujeres. Aunque esto representa más del 98 % de los casos, el FXS también puede ocurrir como resultado de mutaciones puntuales que afectan a FMR1.

En individuos no afectados, el gen FMR1 contiene de 5 a 44 repeticiones de la secuencia CGG, más comúnmente 29 o 30 repeticiones. Entre 45 y 54 repeticiones se considera una "zona gris", con un alelo de premutación que generalmente se considera que tiene entre 55 y 200 repeticiones de longitud. Las personas con síndrome de X frágil tienen una mutación completa del alelo FMR1, con más de 200 repeticiones CGG. En estos individuos con una expansión de repeticiones superior a 200, hay metilación de la expansión de repeticiones CGG y del promotor FMR1, lo que conduce al silenciamiento del gen FMR1 y a la falta de su producto.

Se cree que esta metilación de FMR1 en la banda cromosómica Xq27.3 provoca la constricción del cromosoma X, que parece 'frágil'. bajo el microscopio en ese punto, un fenómeno que le dio su nombre al síndrome. Un estudio encontró que el silenciamiento de FMR1 está mediado por el ARNm de FMR1. El ARNm de FMR1 contiene el tracto de repetición CGG transcrito como parte del 5' región no traducida, que se hibrida con la porción de repetición CGG complementaria del gen FMR1 para formar un dúplex de ARN·ADN.

Se encuentra que un subconjunto de personas con discapacidad intelectual y síntomas similares al síndrome de X frágil tienen mutaciones puntuales en FMR1. Este subconjunto carecía de la expansión de repetición CGG en FMR1 tradicionalmente asociada con síndrome de x frágil.

Herencia

El síndrome de X frágil se ha considerado tradicionalmente una afección dominante ligada al cromosoma X con expresividad variable y posiblemente penetrancia reducida. Sin embargo, debido a la anticipación genética y la inactivación del cromosoma X en las mujeres, la herencia del síndrome del cromosoma X frágil no sigue el patrón habitual de herencia dominante ligada al cromosoma X, y algunos expertos han sugerido dejar de etiquetar los trastornos ligados al cromosoma X como dominantes o recesivos. Las mujeres con mutaciones FMR1 completas pueden tener un fenotipo más leve que los hombres debido a la variabilidad en la inactivación de X.

Antes de que se descubriera el gen FMR1, el análisis de los árboles genealógicos mostró la presencia de hombres portadores que eran asintomáticos, y sus nietos afectados por la afección a una tasa más alta que sus hermanos, lo que sugiere que se estaba produciendo una anticipación genética.. Esta tendencia a que las generaciones futuras se vean afectadas con mayor frecuencia se conoció como la paradoja de Sherman después de su descripción en 1985. Debido a esto, los niños varones suelen tener un mayor grado de síntomas que sus madres.

La explicación de este fenómeno es que los hombres portadores transmiten su premutación a todas sus hijas, y la longitud de la repetición FMR1 CGG normalmente no aumenta durante la meiosis, la división celular que se requiere para producir esperma. Por cierto, los machos con una mutación completa solo transmiten premutaciones a sus hijas. Sin embargo, las mujeres con una mutación completa pueden transmitir esta mutación completa, por lo que, en teoría, existe un 50% de posibilidades de que un niño se vea afectado. Además, la longitud de la repetición CGG aumenta con frecuencia durante la meiosis en mujeres portadoras de premutación debido a la inestabilidad y, por lo tanto, dependiendo de la duración de su premutación, pueden transmitir una mutación completa a sus hijos, que luego se verán afectados. Se considera que la expansión repetida es una consecuencia del deslizamiento de la cadena durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN.

Fisiopatología

FMRP se encuentra en todo el cuerpo, pero en concentraciones más altas en el cerebro y los testículos. Parece ser el principal responsable de unirse selectivamente a alrededor del 4% del ARNm en los cerebros de los mamíferos y transportarlo fuera del núcleo celular a las sinapsis de las neuronas. Se ha encontrado que la mayoría de estos objetivos de ARNm están ubicados en las dendritas de las neuronas, y el tejido cerebral de humanos con FXS y modelos de ratones muestra espinas dendríticas anormales, que son necesarias para aumentar el contacto con otras neuronas. Las anomalías subsiguientes en la formación y función de las sinapsis y el desarrollo de los circuitos neuronales dan como resultado una neuroplasticidad deteriorada, una parte integral de la memoria y el aprendizaje. Durante mucho tiempo se ha sospechado que los cambios en el conectoma están involucrados en la fisiopatología sensorial y, más recientemente, se ha demostrado una variedad de alteraciones del circuito, que involucran una conectividad local estructuralmente aumentada y una conectividad de largo alcance funcionalmente disminuida.

Además, FMRP se ha implicado en varias vías de señalización que están siendo el objetivo de una serie de medicamentos que se encuentran en ensayos clínicos. La vía del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) del grupo 1, que incluye mGluR1 y mGluR5, está involucrada en la depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) dependientes de mGluR, los cuales son mecanismos importantes en el aprendizaje. La falta de FMRP, que reprime la producción de ARNm y, por lo tanto, la síntesis de proteínas, conduce a una LTD exagerada. FMRP también parece afectar las vías de la dopamina en la corteza prefrontal, lo que se cree que da como resultado el déficit de atención, la hiperactividad y los problemas de control de los impulsos asociados con el FXS. La regulación a la baja de las vías GABA, que cumplen una función inhibitoria y están involucradas en el aprendizaje y la memoria, puede ser un factor en los síntomas de ansiedad que se observan comúnmente en FXS.

Diagnóstico

El análisis citogenético para el síndrome X frágil estuvo disponible por primera vez a fines de la década de 1970, cuando el diagnóstico del síndrome y el estado del portador podían determinarse mediante el cultivo de células en un medio deficiente en folato y luego evaluando los "sitios frágiles" (discontinuidad de la tinción en la región de la repetición del trinucleótido) en el brazo largo del cromosoma X. Sin embargo, esta técnica resultó poco confiable, ya que el sitio frágil a menudo se veía en menos del 40 % de las células de un individuo. Esto no fue un gran problema en los hombres, pero en las mujeres portadoras, donde el sitio frágil generalmente solo se podía ver en el 10% de las células, la mutación a menudo no se podía visualizar.

Desde la década de 1990, se han utilizado técnicas moleculares más sensibles para determinar el estado del portador. La anomalía X frágil ahora se determina directamente mediante el análisis del número de repeticiones CGG mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el estado de metilación mediante el análisis de transferencia Southern. Al determinar el número de repeticiones CGG en el cromosoma X, este método permite una evaluación más precisa del riesgo de los portadores de premutación en términos de su propio riesgo de síndromes asociados con el cromosoma X frágil, así como su riesgo de tener hijos afectados. Debido a que este método solo evalúa la expansión de la repetición CGG, las personas con SXF debido a mutaciones sin sentido o deleciones que involucran a FMR1 no serán diagnosticadas con esta prueba y, por lo tanto, deben someterse a la secuenciación del gen FMR1 si hay síntomas clínicos. sospecha de SXF.

Las pruebas prenatales con muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis permiten el diagnóstico de la mutación FMR1 mientras el feto está en el útero y parece ser confiable.

El diagnóstico temprano del síndrome X frágil o el estado de portador es importante para proporcionar una intervención temprana en niños o fetos con el síndrome y permitir el asesoramiento genético con respecto a la posibilidad de que los futuros hijos de una pareja se vean afectados. La mayoría de los padres notan retrasos en las habilidades del habla y el lenguaje, dificultades en los dominios sociales y emocionales, así como niveles de sensibilidad en ciertas situaciones con sus hijos.

Administración

No hay cura para los defectos subyacentes del FXS. El manejo de FXS puede incluir terapia del habla, terapia conductual, terapia ocupacional, educación especial o planes educativos individualizados y, cuando sea necesario, tratamiento de anomalías físicas. Se recomienda a las personas con síndrome de X frágil en sus antecedentes familiares que busquen asesoramiento genético para evaluar la probabilidad de tener hijos afectados y la gravedad de las deficiencias en los descendientes afectados.

Medicación

Las tendencias actuales en el tratamiento del trastorno incluyen medicamentos para tratamientos basados en los síntomas que apuntan a minimizar las características secundarias asociadas con el trastorno. Si a una persona se le diagnostica FXS, el asesoramiento genético para evaluar a los miembros de la familia en riesgo de portar la mutación completa o la premutación es un primer paso crítico. Debido a una mayor prevalencia de FXS en los niños, los medicamentos más utilizados son los estimulantes que se dirigen a la hiperactividad, la impulsividad y los problemas de atención. Para los trastornos comórbidos con FXS, se utilizan antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para tratar la ansiedad subyacente, los comportamientos obsesivo-compulsivos y los trastornos del estado de ánimo. Después de los antidepresivos, los antipsicóticos como la risperidona y la quetiapina se usan para tratar las altas tasas de conductas autolesivas, agresivas y aberrantes en esta población (Bailey Jr et al., 2012). Los anticonvulsivos son otro conjunto de tratamientos farmacológicos que se usan para controlar las convulsiones y los cambios de humor en el 13 % al 18 % de las personas con FXS. Los medicamentos que se dirigen a los mGluR5 (receptores de glutamato metabotrópicos) que están vinculados con la plasticidad sináptica son especialmente beneficiosos para los síntomas específicos de FXS. El litio también se está utilizando actualmente en ensayos clínicos con humanos, mostrando mejoras significativas en el funcionamiento conductual, el comportamiento adaptativo y la memoria verbal. Pocos estudios sugirieron el uso de ácido fólico, pero se necesitan más investigaciones debido a la baja calidad de esa evidencia. Junto con los tratamientos farmacológicos, las influencias ambientales, como el entorno del hogar y las habilidades de los padres, así como las intervenciones conductuales, como la terapia del habla, la integración sensorial, etc., se unen para promover el funcionamiento adaptativo de las personas con FXS. Si bien la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome X frágil, no se sabe si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos.

El tratamiento farmacológico actual se centra en controlar las conductas problemáticas y los síntomas psiquiátricos asociados con el SXF. Sin embargo, debido a que se ha realizado muy poca investigación en esta población específica, la evidencia para respaldar el uso de estos medicamentos en personas con SXF es deficiente.

El TDAH, que afecta a la mayoría de los niños y al 30 % de las niñas con SXF, se trata con frecuencia con estimulantes. Sin embargo, el uso de estimulantes en la población con X frágil está asociado con una mayor frecuencia de eventos adversos que incluyen mayor ansiedad, irritabilidad y labilidad del estado de ánimo. La ansiedad, así como los síntomas anímicos y obsesivo-compulsivos, pueden tratarse con ISRS, aunque estos también pueden agravar la hiperactividad y provocar un comportamiento desinhibido. Los antipsicóticos atípicos se pueden usar para estabilizar el estado de ánimo y controlar la agresión, especialmente en aquellos con TEA comórbido. Sin embargo, se requiere el control de los efectos secundarios metabólicos, incluidos el aumento de peso y la diabetes, así como los trastornos del movimiento relacionados con los efectos secundarios extrapiramidales, como la discinesia tardía. Las personas con un trastorno convulsivo coexistente pueden requerir tratamiento con anticonvulsivos.

Pronóstico

Una revisión de 2013 indicó que la esperanza de vida para el SXF era 12 años más baja que la de la población general y que las causas de muerte eran similares a las encontradas para la población general.

Investigación

El síndrome de X frágil es el más "traducido" trastorno del neurodesarrollo humano en estudio. Por lo tanto, la investigación sobre la etiología del FXS ha dado lugar a muchos intentos de descubrimiento de fármacos. La mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la enfermedad en FXS ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas a las vías afectadas. La evidencia de los modelos de ratón muestra que los antagonistas (bloqueadores) de mGluR5 pueden salvar las anomalías de la columna dendrítica y las convulsiones, así como los problemas cognitivos y conductuales, y pueden mostrarse prometedores en el tratamiento del FXS. Dos nuevos medicamentos, AFQ-056 (mavoglurant) y dipraglurant, así como el medicamento reutilizado fenobam, se encuentran actualmente en ensayos en humanos para el tratamiento del FXS. También hay pruebas preliminares de la eficacia del arbaclofeno, un agonista de GABA_B, para mejorar el aislamiento social en personas con SXF y TEA. Además, existe evidencia de modelos de ratón de que la minociclina, un antibiótico utilizado para el tratamiento del acné, rescata las anomalías de las dendritas. Un ensayo abierto en humanos ha mostrado resultados prometedores, aunque actualmente no hay evidencia de ensayos controlados que respalden su uso.

La investigación en neuronas corticales de un modelo de ratón con síndrome X frágil muestra que, contrariamente a la suposición común de que estas neuronas son hipersensibles, reciben información sensorial reducida (hiposensibilidad) acompañada de hiperactividad de las neuronas que transmiten información contextual, acumulada a partir de experiencias previas.. Por lo tanto, el fenotipo hipersensible de los individuos afectados se debe a información neuronal contextual no coincidente.

La primera secuencia de ADN completa de la expansión repetida en alguien con la mutación completa fue generada por científicos en 2012 mediante secuenciación SMRT.

Historia

En 1943, el neurólogo británico James Purdon Martin y la genetista británica Julia Bell describieron un pedigrí de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, sin considerar la macroorquidia (testículos más grandes). En 1969, Herbert Lubs vio por primera vez un "cromosoma X marcador" en asociación con la discapacidad intelectual. En 1970, Frederick Hecht acuñó el término "sitio frágil". Y, en 1985, Félix F. de la Cruz describió extensamente las características físicas, psicológicas y citogenéticas de las personas con la afección, además de las perspectivas de terapia. La defensa continua más tarde le valió un honor a través de la Fundación de Investigación FRAXA en diciembre de 1998.