Síndrome miasténico de Lambert-Eaton
Alrededor del 60 % de las personas con LEMS tienen una neoplasia maligna subyacente, más comúnmente cáncer de pulmón de células pequeñas; por lo tanto, se considera un síndrome paraneoplásico (una afección que surge como resultado de un cáncer en otra parte del cuerpo). Es el resultado de anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje presinápticos, y probablemente otras proteínas terminales nerviosas, en la unión neuromuscular (la conexión entre los nervios y el músculo que inervan). El diagnóstico suele confirmarse con electromiografía y análisis de sangre; estos también la distinguen de la miastenia gravis, una enfermedad neuromuscular autoinmune relacionada.
Si la enfermedad está asociada con el cáncer, el tratamiento directo del cáncer suele aliviar los síntomas del LEMS. Otros tratamientos que se utilizan a menudo son los esteroides, la azatioprina, que inhibe el sistema inmunitario, la inmunoglobulina intravenosa, que supera a los anticuerpos autorreactivos por los receptores Fc, y la piridostigmina y la 3,4-diaminopiridina, que mejoran la transmisión neuromuscular. Ocasionalmente, se requiere intercambio de plasma para eliminar los anticuerpos.
La afección afecta a alrededor de 3,4 por millón de personas. LEMS generalmente ocurre en personas mayores de 40 años, pero puede ocurrir a cualquier edad.
Signos y síntomas
La debilidad de LEMS generalmente involucra los músculos de los brazos y piernas proximales (los músculos más cercanos al tronco). A diferencia de la miastenia grave, la debilidad afecta más a las piernas que a los brazos. Esto conduce a dificultades para subir escaleras y levantarse de una posición sentada. La debilidad a menudo se alivia temporalmente después del esfuerzo o ejercicio físico. Las altas temperaturas pueden empeorar los síntomas. Ocasionalmente se encuentra debilidad de los músculos bulbares (músculos de la boca y la garganta). La debilidad de los músculos oculares es poco común. Algunos pueden tener visión doble, párpados caídos y dificultad para tragar, pero generalmente solo junto con debilidad en las piernas; esto también distingue a LEMS de la miastenia grave, en la que los signos oculares son mucho más comunes. En las etapas avanzadas de la enfermedad, puede ocurrir debilidad de los músculos respiratorios. Algunos también pueden experimentar problemas de coordinación (ataxia).
Tres cuartas partes de las personas con LEMS también tienen una alteración del sistema nervioso autónomo. Esto puede experimentarse como boca seca, estreñimiento, visión borrosa, sudoración alterada e hipotensión ortostática (caídas en la presión arterial al ponerse de pie, lo que puede provocar desmayos). Algunos informan un sabor metálico en la boca.
En el examen neurológico, la debilidad demostrada con pruebas normales de potencia suele ser menos grave de lo que cabría esperar sobre la base de los síntomas. La fuerza mejora aún más con pruebas repetidas, p. mejora de la potencia en el agarre manual repetido (fenómeno conocido como "signo de Lambert"). En reposo, los reflejos suelen estar reducidos; con el uso de los músculos, aumenta la fuerza refleja. Este es un rasgo característico de LEMS. El reflejo pupilar a la luz puede ser lento.
En LEMS asociados con cáncer de pulmón, la mayoría no tiene síntomas sugestivos de cáncer en ese momento, como tos, tos con sangre y pérdida de peso involuntaria. Los LEMS asociados con el cáncer de pulmón pueden ser más graves.
Causas
El LEMS se asocia a menudo con el cáncer de pulmón (50-70 %), específicamente con el carcinoma de células pequeñas, lo que convierte al LEMS en un síndrome paraneoplásico. De las personas con cáncer de pulmón de células pequeñas, 1 a 3 % tienen LEMS. En la mayoría de estos casos, LEMS es el primer síntoma del cáncer de pulmón y, por lo demás, es asintomático.
El LEMS también puede estar asociado con enfermedades endocrinas, como el hipotiroidismo (una glándula tiroides poco activa) o la diabetes mellitus tipo 1. La miastenia grave también puede ocurrir en presencia de tumores (timoma, un tumor del timo en el tórax); las personas con MG sin tumor y las personas con LEMS sin tumor tienen variaciones genéticas similares que parecen predisponerlos a estas enfermedades. HLA-DR3-B8 (un subtipo HLA), en particular, parece predisponer a LEMS.
Mecanismo
En la función neuromuscular normal, un impulso nervioso desciende por el axón (la proyección larga de una célula nerviosa) desde la médula espinal. En la terminación nerviosa de la unión neuromuscular, donde el impulso se transfiere a la célula muscular, el impulso nervioso conduce a la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), la entrada de iones de calcio en la terminal nerviosa y el calcio- desencadenamiento dependiente de la fusión de vesículas sinápticas con la membrana plasmática. Estas vesículas sinápticas contienen acetilcolina, que se libera en la hendidura sináptica y estimula los receptores de acetilcolina en el músculo. Luego, el músculo se contrae.
En LEMS, los anticuerpos contra VGCC, particularmente el VGCC de tipo P/Q, disminuyen la cantidad de calcio que puede ingresar a la terminación nerviosa, por lo tanto, se puede liberar menos acetilcolina de la unión neuromuscular. Aparte del músculo esquelético, el sistema nervioso autónomo también requiere neurotransmisión de acetilcolina; esto explica la aparición de síntomas autonómicos en LEMS. Los canales de calcio dependientes de voltaje P/Q también se encuentran en el cerebelo, lo que explica por qué algunos experimentan problemas de coordinación. Los anticuerpos se unen particularmente a la parte del receptor conocida como "péptido enlazador S5-S6 del dominio III". Los anticuerpos también pueden unirse a otros VGCC. Algunos tienen anticuerpos que se unen a la sinaptotagmina, la proteína sensora para la fusión de vesículas regulada por calcio. Muchas personas con LEMS, con y sin anticuerpos VGCC, tienen anticuerpos detectables contra el subtipo M1 del receptor de acetilcolina; su presencia puede participar en una falta de compensación por la débil entrada de calcio.
Además de la disminución de la entrada de calcio, también se produce una interrupción de los sitios de liberación de vesículas de la zona activa, que también puede depender de los anticuerpos, ya que las personas con LEMS tienen anticuerpos contra los componentes de estas zonas activas (incluidos los canales de calcio dependientes del voltaje). Juntas, estas anomalías conducen a la disminución de la contractilidad muscular. Los estímulos repetidos durante un período de aproximadamente 10 segundos finalmente conducen a un suministro suficiente de calcio y a un aumento en la contracción muscular a niveles normales, lo que se puede demostrar mediante un estudio de medicina de electrodiagnóstico llamado electromiografía con aguja al aumentar la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos repetidos.
Los anticuerpos que se encuentran en LEMS asociados con el cáncer de pulmón también se unen a los canales de calcio en las células cancerosas, y se supone que los anticuerpos se desarrollan originalmente como una reacción a estas células. Se ha sugerido que la reacción inmune a las células cancerosas suprime su crecimiento y mejora el pronóstico del cáncer.
Diagnóstico
El diagnóstico generalmente se realiza con un estudio de conducción nerviosa (NCS) y una electromiografía (EMG), que es una de las pruebas estándar en la investigación de debilidad muscular que de otro modo no tendría explicación. EMG implica la inserción de pequeñas agujas en los músculos. NCS consiste en administrar pequeños impulsos eléctricos a los nervios, en la superficie de la piel, y medir la respuesta eléctrica del músculo en cuestión. La investigación de NCS en LEMS implica principalmente la evaluación de los potenciales de acción motora compuestos (CMAP) de los músculos afectados y, a veces, se puede utilizar el examen de fibra única EMG.
Los CMAP muestran amplitudes pequeñas pero latencia y velocidades de conducción normales. Si se administran impulsos repetidos (2 por segundo o 2 Hz), es normal que las amplitudes de CMAP se reduzcan a medida que se agota la acetilcolina en la placa motora terminal. En LEMS, esta disminución es mayor que la observada normalmente. Eventualmente, la acetilcolina almacenada está disponible y las amplitudes aumentan nuevamente. En LEMS, esto sigue siendo insuficiente para alcanzar un nivel suficiente para la transmisión de un impulso de nervio a músculo; todo puede atribuirse a la insuficiencia de calcio en la terminal nerviosa. Se observa un patrón similar en la miastenia gravis. En LEMS, en respuesta al ejercicio del músculo, la amplitud de CMAP aumenta considerablemente (más del 200%, a menudo mucho más). Esto también ocurre con la administración de una ráfaga rápida de estímulos eléctricos (20 impulsos por segundo durante 10 segundos). Esto se atribuye a la entrada de calcio en respuesta a estos estímulos. En el examen de una sola fibra, las características pueden incluir aumento de la inestabilidad (observada en otras enfermedades de la transmisión neuromuscular) y bloqueo.
Se pueden realizar análisis de sangre para descartar otras causas de enfermedad muscular (la creatina cinasa elevada puede indicar miositis y las pruebas de función tiroidea anormales pueden indicar miopatía tirotóxica). Los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje se pueden identificar en el 85% de las personas con LEMS confirmado por EMG. Una vez que se diagnostica LEMS, generalmente se realizan investigaciones como una tomografía computarizada del tórax para identificar cualquier posible tumor pulmonar subyacente. Alrededor del 50-60% de estos se descubren inmediatamente después del diagnóstico de LEMS. El resto se diagnostica más tarde, pero generalmente dentro de los dos años y típicamente dentro de los cuatro años. Como resultado, las exploraciones suelen repetirse cada seis meses durante los primeros dos años después del diagnóstico. Si bien la tomografía computarizada de los pulmones suele ser adecuada, también se puede realizar una tomografía por emisión de positrones del cuerpo para buscar un tumor oculto, particularmente del pulmón.
Tratamiento
Si el LEMS es causado por un cáncer subyacente, el tratamiento del cáncer por lo general conduce a la resolución de los síntomas. El tratamiento generalmente consiste en quimioterapia, con radioterapia en aquellos con enfermedad limitada.
Inmunosupresión
Algunas pruebas respaldan el uso de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). La supresión inmune tiende a ser menos efectiva que en otras enfermedades autoinmunes. La prednisolona (un glucocorticoide o esteroide) suprime la respuesta inmunitaria y el agente ahorrador de esteroides, la azatioprina, puede reemplazarla una vez que se logra el efecto terapéutico. IVIG se puede utilizar con un grado de eficacia. El intercambio de plasma (o plasmaféresis), la eliminación de proteínas plasmáticas como los anticuerpos y el reemplazo con plasma normal, puede proporcionar una mejoría en la debilidad grave aguda. Nuevamente, el intercambio de plasma es menos efectivo que en otras afecciones relacionadas, como la miastenia grave, y con frecuencia se necesita medicación inmunosupresora adicional.
Otro
Otras tres modalidades de tratamiento también apuntan a mejorar los síntomas de LEMS, a saber, piridostigmina, 3,4-diaminopiridina (amifampridina) y guanidina. Trabajan para mejorar la transmisión neuromuscular.
La evidencia tentativa respalda la 3,4-diaminopiridina] al menos durante algunas semanas. Se puede utilizar la base de 3,4-diaminopiridina o el fosfato de 3,4-diaminopiridina soluble en agua. Ambas formulaciones de 3,4-diaminopiridina retrasan la repolarización de las terminales nerviosas después de una descarga, lo que permite que se acumule más calcio en la terminal nerviosa.
La piridostigmina disminuye la degradación de la acetilcolina después de su liberación en la hendidura sináptica y, por lo tanto, mejora la contracción muscular. Un agente más antiguo, la guanidina, causa muchos efectos secundarios y no se recomienda. La 4-aminopiridina (dalfampridina), un agente relacionado con la 3,4-aminopiridina, causa más efectos secundarios que la 3,4-DAP y tampoco se recomienda.
Historia
Anderson y colegas de St Thomas' Hospital, Londres, fueron los primeros en mencionar un caso con posibles hallazgos clínicos de LEMS en 1953, pero Edward H. Lambert, Lee Eaton y E.D. Rooke en la Clínica Mayo fueron los primeros médicos en describir sustancialmente los hallazgos clínicos y electrofisiológicos de la enfermedad en 1956. En 1972, la agrupación de LEMS con otras enfermedades autoinmunes condujo a la hipótesis de que era causada por la autoinmunidad. Los estudios en la década de 1980 confirmaron la naturaleza autoinmune, y la investigación en la década de 1990 demostró el vínculo con los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q.
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