Síndrome del varón XX

El síndrome del varón XX, también conocido como síndrome de la Chapelle, es una enfermedad poco frecuente en la que un individuo con un cariotipo 46,XX desarrolla un fenotipo masculino. Los sinónimos del síndrome del varón XX incluyen diferencia de desarrollo sexual testicular 46,XX (o DSD 46,XX)

En el 90 por ciento de estos individuos, el síndrome es causado por el gen SRY del cromosoma Y, que desencadena el desarrollo reproductivo masculino, que está incluido atípicamente en el cruce de información genética que tiene lugar entre las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas X e Y durante la meiosis en el padre. Cuando el X con el gen SRY se combina con un X normal de la madre durante la fertilización, el resultado es un varón XX. Menos comunes son los varones XX SRY-negativos, que pueden ser causados por una mutación en un gen autosómico o del cromosoma X. La masculinización de los varones XX es variable.

Este síndrome se diagnostica y se presenta en aproximadamente 1 de cada 20.000 recién nacidos varones, lo que lo hace mucho menos común que el síndrome de Klinefelter. El tratamiento médico de la afección varía y, por lo general, no es necesario. El nombre alternativo para el síndrome del varón XX, síndrome de De la Chapelle, hace referencia al científico finlandés Albert de la Chapelle, quien describió por primera vez la afección.

Si bien existe cierto grado de variabilidad, una gran mayoría de los varones XX tienen un fenotipo masculino típico, con genitales externos típicos masculinos, lo que hace que el diagnóstico temprano sea poco común. La ambigüedad genital se observa con mayor frecuencia en hombres sin el gen SRY u otros genes derivados del cromosoma Y, aunque las tasas notificadas son inconsistentes. Estas ambigüedades pueden incluir rasgos como hipospadias, micropene y criptorquidia. En la mayoría de los hombres SRY positivos, hay pocos signos significativos antes de la pubertad, aunque los testículos pequeños parecen ser un hallazgo casi universal; después de la pubertad, algunos varones XX desarrollan ginecomastia. Los varones XX parecen ser más bajos en promedio que los varones XY.

Con base en evidencia limitada, la mayoría de los varones XX parecen tener vello corporal y púbico, tamaño de pene, libido y función eréctil típicos. En todos los casos reportados, los individuos han sido estériles, con azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Un estudio encontró espermatogonias (células indiferenciadas que se convierten en espermatozoides) presentes en algunos niños varones XX, el mayor de los cuales tenía 5 años, pero ninguna en los varones XX mayores evaluados. Múltiples estudios en ratones también han encontrado células germinales de tipo masculino en gran parte normales en varones XX poco después del nacimiento, pero una pérdida progresiva con la maduración.

Debido a su presentación a menudo sutil, muchos hombres XX permanecen sin diagnosticar hasta que buscan tratamiento para la infertilidad en la edad adulta; es probable que una proporción significativa de casos permanezca sin diagnosticar.

Masculinización

El grado en que los individuos con síndrome del varón XX desarrollan el fenotipo masculino es variable, incluso entre los individuos SRY-positivos. Un fenotipo completamente masculino generalmente se desarrolla en presencia del gen SRY pero, en algunos casos, la presencia del gen SRY puede resultar en ambigüedades genitales internas y/o externas. Las mujeres XX típicas sufren una inactivación del cromosoma X durante la cual se silencia una copia del cromosoma X. Se cree que la inactivación del cromosoma X en los hombres XX puede explicar las ambigüedades genitales y la masculinización incompleta observadas en los hombres XX SRY-positivos. El cromosoma X con el gen SRY se elige preferentemente para ser el cromosoma X activo el 90% del tiempo, lo que explica que se observe a menudo un fenotipo masculino completo en los hombres XX SRY-positivos. En el 10% restante, la inactivación del cromosoma X se extiende para incluir una parte del gen SRY, lo que resulta en una masculinización incompleta.

La masculinización de los varones XX SRY-negativos depende de qué genes presentan mutaciones y en qué punto del desarrollo se producen dichas mutaciones.

Genética

Los varones suelen tener un cromosoma X y un cromosoma Y en cada célula diploide de su cuerpo. Las mujeres suelen tener dos cromosomas X. Los varones XX que son SRY-positivos tienen dos cromosomas X, uno de ellos con material genético (el gen SRY) del cromosoma Y; este gen hace que desarrollen un fenotipo masculino a pesar de tener cromosomas más típicos de las mujeres. Sin embargo, algunos varones XX no tienen el gen SRY (SRY-negativos); la razón por la que se desarrolla un fenotipo masculino en estos individuos es poco conocida y se analiza más adelante.

SRY positivo

El gen SRY, que normalmente se encuentra en el cromosoma Y, desempeña un papel importante en la determinación del sexo al iniciar el desarrollo testicular. En aproximadamente el 80 por ciento de los varones XX, el gen SRY está presente en uno de los cromosomas X.

La afección es el resultado de un intercambio anormal de material genético entre cromosomas (translocación). Este intercambio ocurre como un evento aleatorio durante la formación de los espermatozoides en el padre de la persona afectada. La punta del cromosoma Y contiene el gen SRY y, durante la recombinación, se produce una translocación en la que el gen SRY pasa a formar parte del cromosoma X. Si un feto es concebido a partir de un espermatozoide con un cromosoma X que porta el gen SRY, se desarrollará como un varón a pesar de no tener un cromosoma Y. Esta forma de la afección se denomina trastorno del desarrollo sexual testicular 46,XX positivo para SRY.

SRY-negativo

Alrededor del 20 por ciento de las personas con trastorno del desarrollo sexual testicular 46 XX no tienen el gen SRY. Esta forma de la afección se denomina trastorno del desarrollo sexual testicular 46, XX SRY-negativo. La causa del trastorno en estas personas suele ser desconocida, aunque se han identificado cambios que afectan a otros genes. Las personas con trastorno del desarrollo sexual testicular 46, XX SRY-negativo tienen más probabilidades de tener genitales ambiguos que las personas con la forma SRY-positiva.

Se desconoce la causa exacta de esta afección, pero se han propuesto tres teorías: en primer lugar, mosaicismo gonadal no detectado en el caso de SRY; en segundo lugar, desrepresión del desarrollo masculino debido a mutaciones en genes de cromosomas distintos del cromosoma Y; en tercer lugar, expresión alterada de otros genes posteriores al SRY, lo que da lugar a masculinización. Por ejemplo, se ha propuesto que las mutaciones en el gen SOX9 pueden contribuir a este síndrome, ya que SOX9 desempeña un papel en la diferenciación de los testículos durante el desarrollo. Otra causa propuesta son las mutaciones en el gen DAX1, que pueden suprimir la masculinización; si hay una pérdida de la función de DAX1, los testículos pueden desarrollarse en un individuo XX. También se han estudiado las mutaciones en los genes SF1 y WNT4 en relación con el síndrome del varón XX SRY-negativo.

Diagnóstico

No existe consenso sobre los criterios de diagnóstico; el diagnóstico generalmente implica evaluar el desarrollo físico del individuo en combinación con el cariotipo y la presencia del gen SRY o genes asociados, como SOX9. También pueden realizarse pruebas para medir los niveles hormonales y la azoospermia.

La mayoría de los varones XX tienen un fenotipo típico de tipo masculino al nacer, por lo que el diagnóstico tiende a ocurrir al inicio de la pubertad, si se desarrollan rasgos como la ginecomastia y se investigan, o más tarde, cuando se investiga la infertilidad. El diagnóstico al nacer ocurre con mayor frecuencia en varones XX SRY-negativos, que tienen más probabilidades de tener genitales ambiguos.

En los casos en los que se evalúa al individuo en busca de genitales ambiguos, como un falo pequeño, hipospadias o pliegues labioescrotales, se puede utilizar una cirugía exploratoria para determinar si hay genitales internos masculinos o femeninos. Los indicadores incluyen dos testículos que no han descendido por el canal inguinal, aunque esto se observa en una minoría de los varones XX, y la ausencia de tejido mülleriano. Los indicadores externos incluyen disminución del peso corporal, ginecomastia y testículos pequeños.

Se puede realizar un cariotipo estándar para determinar citogenéticamente que un individuo con un fenotipo masculino parcial o completo tiene un genotipo XX.

La presencia y ubicación del gen SRY se puede determinar mediante hibridación fluorescente in situ (FISH).

Tratamiento

Los tratamientos se centran generalmente en reafirmar la presentación de género de los hombres afectados, varían en gran medida según el fenotipo del individuo y pueden incluir asesoramiento. En algunos hombres XX, se puede utilizar la terapia con testosterona para aumentar la virilización. Si bien la gran mayoría de los hombres XX tienen un desarrollo genital externo masculino típico, los casos de ambigüedad genital pueden tratarse con terapia hormonal, cirugía o ambas. En algunos casos, se puede realizar una cirugía gonadal para extirpar parte o la totalidad de los genitales femeninos. A esto puede seguir una cirugía plástica y reconstructiva para que el individuo parezca más masculino externamente. Por el contrario, el individuo puede desear volverse más femenino y se puede realizar una genitoplastia feminizante para que los genitales ambiguos parezcan más femeninos.

No existe tratamiento para la infertilidad en varones XX; se recomiendan medidas de apoyo y alternativas como la donación de esperma o la adopción.

Se estima que 1 de cada 20.000 a 30.000 varones tiene un cariotipo 46,XX, lo que lo hace mucho menos común que otros síndromes relacionados, como el síndrome de Klinefelter.