Síndrome del bebé gris

El síndrome del bebé gris (también denominado síndrome de Gray o síndrome de Grey) es un efecto secundario poco frecuente pero grave, incluso mortal, que se produce en los recién nacidos (especialmente en los bebés prematuros) tras la acumulación del antibiótico cloranfenicol. El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que se ha utilizado para tratar una variedad de infecciones bacterianas como Streptococcus pneumoniae, así como la fiebre tifoidea, la sepsis meningocócica, el cólera y las infecciones oculares. El cloranfenicol actúa uniéndose a las subunidades ribosómicas, lo que bloquea la transferencia de ácido ribonucleico (ARN) y evita la síntesis de proteínas bacterianas. El cloranfenicol también se ha utilizado para tratar a los neonatos nacidos antes de las 37 semanas del período de gestación con fines profilácticos. En 1958, a los recién nacidos prematuros por rotura del saco amniótico se les administraba cloranfenicol para prevenir posibles infecciones, y se observó que estos recién nacidos presentaban una mayor tasa de mortalidad en comparación con los que no recibían tratamiento con el antibiótico. Con el paso de los años, el cloranfenicol se ha utilizado menos en la práctica clínica debido a los riesgos de toxicidad no solo para los neonatos, sino también para los adultos debido al riesgo de anemia aplásica. En la actualidad, el cloranfenicol se reserva para tratar ciertas infecciones bacterianas graves que no se trataron con éxito con otros medicamentos antibióticos.

Dado que el síndrome se debe a la acumulación de cloranfenicol, los signos y síntomas están relacionados con la dosis. Según la revisión de Kasten publicada en Mayo Clinic Proceedings, una concentración sérica de más de 50 μg/mL es una señal de alerta, mientras que Hammett-Stabler y John afirman que el nivel pico terapéutico común es de 10-20 μg/mL y se espera que se alcance después de 0,5-1,5 horas de administración intravenosa. El inicio común de los signos y síntomas se produce entre 2 y 9 días después del inicio de la medicación, lo que permite que la concentración sérica se acumule hasta alcanzar la concentración tóxica anterior. Los signos y síntomas más comunes incluyen pérdida de apetito, irritabilidad, vómitos, coloración grisácea de la piel, hipotensión (presión arterial baja), cianosis (coloración azulada de los labios y la piel), hipotermia, colapso cardiovascular, hipotonía (rigidez muscular), distensión abdominal, respiración irregular y aumento del lactato en sangre.

Se cree que dos mecanismos fisiopatológicos desempeñan un papel en el desarrollo del síndrome del bebé gris después de la exposición al cloranfenicol. Esta afección se debe a la falta de reacciones de glucuronidación en el bebé (metabolismo hepático de fase II), lo que conduce a una acumulación de metabolitos tóxicos del cloranfenicol:

1. Metabolismo: El sistema de enzimas UDP-glucuronil transferasa en bebés, especialmente bebés prematuros, no está completamente desarrollado e incapaz de metabolizar la carga excesiva de drogas necesaria para excretar el cloramphenicol.
2. Eliminación: Excreción renal insuficiente de la droga no conjugada.

El metabolismo y la excreción insuficientes del cloranfenicol conducen a concentraciones elevadas del fármaco en la sangre, lo que provoca el bloqueo del transporte de electrones en el hígado, el miocardio y los músculos esqueléticos. Dado que el transporte de electrones es una parte esencial de la respiración celular, su bloqueo puede provocar daños celulares. Además, la presencia de cloranfenicol debilita la unión de la bilirrubina y la albúmina, por lo que los niveles elevados del fármaco pueden provocar niveles elevados de bilirrubina libre en la sangre, lo que provoca daño cerebral o kernicterus. Si no se trata, se pueden producir hemorragias, insuficiencia renal (de los riñones) y/o hepática (del hígado), anemia, infección, confusión, debilidad, visión borrosa o, finalmente, la muerte. Además, el cloranfenicol es significativamente insoluble debido a la ausencia de grupos ácidos y básicos en su compuesto molecular. Como resultado, se requieren mayores cantidades del medicamento para lograr el efecto terapéutico deseado. La administración de grandes cantidades de un medicamento que puede causar diversas toxicidades es otra vía por la que el cloranfenicol puede provocar el síndrome del bebé gris.

El síndrome del bebé gris debe sospecharse en un recién nacido con distensión abdominal, cianosis pálida progresiva, respiración irregular y rechazo a la lactancia materna. La causa del síndrome del bebé gris puede provenir del uso directo de cloranfenicol intravenoso u oral en neonatos. La relación cronológica directa entre el uso del medicamento y los signos y síntomas del síndrome debe encontrarse en la historia clínica previa. En cuanto a la posible vía de administración del cloranfenicol, el síndrome del bebé gris puede no provenir del uso de cloranfenicol por parte de la madre durante el embarazo o la lactancia. Según la base de datos de medicamentos y lactancia (LactMed), se afirma que "las concentraciones en la leche no son suficientes para inducir el síndrome del bebé gris". También se informa que el síndrome puede no desarrollarse en los bebés cuando sus madres utilizan el medicamento en su último período de embarazo. Según la Oxford Review, el cloranfenicol administrado a las madres durante el embarazo no produjo el síndrome del bebé gris, sino que fue causado por la administración de dosis supraterapéuticas de cloranfenicol a los bebés después del nacimiento. La presentación de los síntomas puede depender del nivel de exposición del bebé al fármaco, dada su naturaleza relacionada con la dosis. Por lo general, se necesita un diagnóstico amplio para los bebés que presentan cianosis. Para respaldar el diagnóstico, se deben realizar análisis de sangre para determinar el nivel sérico de cloranfenicol y, para evaluar más a fondo la toxicidad del cloranfenicol, se debe completar un hemograma completo que incluya los niveles séricos de cetonas, glucosa (debido al riesgo de hipoglucemia) y un panel metabólico para ayudar a determinar si un bebé tiene el síndrome. Otras herramientas que se utilizan para ayudar con el diagnóstico incluyen tomografías computarizadas, ecografías y electrocardiogramas.

Dado que el síndrome es un efecto secundario del cloranfenicol, la prevención se relaciona principalmente con el uso adecuado del medicamento. El Formulario Modelo de la OMS para Niños 2010 recomienda reservar el cloranfenicol para infecciones potencialmente mortales. Además de utilizar el cloranfenicol sólo cuando sea necesario, también debe utilizarse en períodos cortos de tiempo para prevenir también la posibilidad de toxicidad. En particular, este medicamento no debe prescribirse especialmente a neonatos de menos de una semana de edad debido al riesgo significativo de toxicidad. A los bebés prematuros en particular no se les debe administrar cloranfenicol. Se ha observado que el síndrome del bebé gris depende de la dosis, ya que generalmente se presenta en neonatos que han recibido una dosis diaria superior a 200 miligramos.

Cuando es necesario el uso de cloranfenicol, la afección se puede prevenir utilizando cloranfenicol en las dosis recomendadas y controlando los niveles sanguíneos, o alternativamente, se pueden sustituir eficazmente las cefalosporinas de tercera generación por el fármaco, sin la toxicidad asociada. Además, se debe evitar en lo posible la administración repetida y el tratamiento prolongado. En términos de desarrollo hepático en neonatos, sólo se necesitan semanas desde el nacimiento para que desarrollen su expresión y función de UDPGT a un nivel similar al de los adultos, mientras que la función es sólo de alrededor del 1% en la última etapa del embarazo, incluso justo antes del parto. Según los Manuales MSD, no se debe administrar cloranfenicol a neonatos menores de 1 mes de edad con una dosis inicial de más de 25 mg/kg/día. Se debe controlar la concentración sérica del medicamento para titularlo a un nivel terapéutico y prevenir la toxicidad. Se debe controlar la conciliación de otros medicamentos que los neonatos puedan estar tomando y que puedan disminuir el recuento de células sanguíneas debido a la capacidad de este medicamento para suprimir la actividad de la médula ósea. La rifampicina y la trimetoprima son ejemplos de medicamentos con capacidad de supresión de la médula ósea y están contraindicados para el uso concomitante con cloranfenicol. En lo que respecta a la supresión de la médula ósea, el cloranfenicol tiene dos manifestaciones etiológicas principales. El primer mecanismo de supresión de la médula ósea afecta la formación de células sanguíneas como los eritrocitos, y esto puede ser reversible ya que es un signo temprano de toxicidad. La segunda forma de supresión de la médula ósea es la aplasia de la médula ósea, que se asocia con una toxicidad tardía y no se puede revertir en algunos casos. El cloranfenicol está contraindicado en personas que están amamantando debido al riesgo de efectos tóxicos en el bebé, pero si no se puede evitar el uso materno de cloranfenicol, se recomienda un control estricto de los síntomas del bebé, como dificultades para alimentarse, y análisis de sangre.

El tratamiento con cloranfenicol debe suspenderse inmediatamente si se sospechan signos objetivos o subjetivos del síndrome del bebé gris, ya que el síndrome del bebé gris puede ser fatal para el bebé si no se diagnostica a tiempo, ya que puede provocar anemia, shock y daño en los órganos diana. Después de suspender el antibiótico, se deben tratar los efectos secundarios causados por la toxicidad. Esto incluye tratar la hipoglucemia para ayudar a prevenir la inestabilidad hemodinámica, así como aumentar la temperatura del bebé si ha desarrollado hipotermia. Dado que los síntomas del síndrome del bebé gris se correlacionan con concentraciones séricas elevadas de cloranfenicol, puede ser necesaria una exanguinotransfusión para eliminar el fármaco. La hemoperfusión en columna de carbón es un tipo de transfusión que ha demostrado efectos significativos pero está asociada con numerosos efectos secundarios. Los efectos secundarios asociados no son la única razón por la que este método de tratamiento no es una terapia de primera línea. Según el American Journal of Kidney Diseases, los precios elevados de los cartuchos y la vida útil viable del producto son factores disuasorios a tener en cuenta. El fenobarbital y la teofilina son dos fármacos en particular que han demostrado una eficacia significativa con la hemoperfusión con carbón, además de su indicación más importante para la toxicidad crónica por aluminio en personas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) tradicionalmente. A veces, el fenobarbital se utiliza para inducir la función de la enzima UDP-glucuronil transferasa. Para los neonatos hemodinámicamente inestables, las medidas de cuidados de apoyo, como la reanimación, la oxigenación y el tratamiento de la hipotermia, son prácticas comunes cuando la interrupción del cloranfenicol por sí sola es insuficiente. Como la sepsis es una complicación del síndrome del bebé gris grave, el uso de antibióticos de amplio espectro como la vancomicina, por ejemplo, es una opción de tratamiento recomendada. Los antibióticos de tercera generación también han demostrado su eficacia en el tratamiento de la sepsis inducida por el bebé gris.