Síndrome de serotonina

síndrome serotoninérgico (SS) es un grupo de síntomas que pueden ocurrir con el uso de ciertos medicamentos o fármacos serotoninérgicos. El grado de los síntomas puede variar de leve a grave, incluida la posibilidad de muerte. Los síntomas en los casos leves incluyen presión arterial alta y frecuencia cardíaca rápida; generalmente sin fiebre. Los síntomas en casos moderados incluyen temperatura corporal alta, agitación, reflejos aumentados, temblor, sudoración, pupilas dilatadas y diarrea. En casos severos, la temperatura corporal puede aumentar a más de 41,1 °C (106,0 °F). Las complicaciones pueden incluir convulsiones y degradación muscular extensa.

El síndrome serotoninérgico generalmente es causado por el uso de dos o más medicamentos o fármacos serotoninérgicos. Esto puede incluir inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos (TCA), anfetaminas, petidina (meperidina), tramadol, dextrometorfano, buspirona, L-triptófano, 5 -HTP, hierba de San Juan, triptanos, éxtasis (MDMA), metoclopramida o cocaína. Ocurre en alrededor del 15% de las sobredosis de ISRS. Es una consecuencia predecible del exceso de serotonina en el sistema nervioso central (SNC). El inicio de los síntomas es típicamente dentro de un día de la serotonina extra.

El diagnóstico se basa en los síntomas y el historial de uso de medicamentos de la persona. Deben descartarse otras condiciones que pueden producir síntomas similares, como el síndrome neuroléptico maligno, la hipertermia maligna, la toxicidad anticolinérgica, el golpe de calor y la meningitis. Ninguna prueba de laboratorio puede confirmar el diagnóstico.

El tratamiento inicial consiste en suspender los medicamentos que puedan estar contribuyendo. En aquellos que están agitados, se pueden usar benzodiazepinas. Si esto no es suficiente, se puede utilizar un antagonista de la serotonina como la ciproheptadina. En aquellos con una temperatura corporal alta, pueden ser necesarias medidas de enfriamiento activo. No está claro el número de casos de síndrome serotoninérgico que ocurren cada año. Con el tratamiento adecuado, el riesgo de muerte es inferior al uno por ciento. El caso de alto perfil de Libby Zion, quien generalmente se acepta que murió a causa del síndrome serotoninérgico, resultó en cambios en la educación médica de posgrado en el estado de Nueva York.

Signos y síntomas

El inicio de los síntomas suele ser rápido y, a menudo, ocurre a los pocos minutos de niveles elevados de serotonina. El síndrome serotoninérgico abarca una amplia gama de hallazgos clínicos. Los síntomas leves pueden consistir en aumento del ritmo cardíaco, escalofríos, sudoración, pupilas dilatadas, mioclonía (sacudidas o espasmos intermitentes), así como reflejos hipersensibles. Sin embargo, muchos de estos síntomas pueden ser efectos secundarios del fármaco o la interacción del fármaco que causan niveles excesivos de serotonina en lugar de un efecto de la serotonina elevada en sí. El temblor es un efecto secundario común de la acción de la MDMA sobre la dopamina, mientras que la hiperreflexia es un síntoma de la exposición a los agonistas de la serotonina. La intoxicación moderada incluye anormalidades adicionales como ruidos intestinales hiperactivos, presión arterial alta e hipertermia; una temperatura de hasta 40 °C (104 °F). Los reflejos hiperactivos y clonus en casos moderados pueden ser mayores en los miembros inferiores que en los superiores. Los cambios mentales incluyen hipervigilancia o insomnio y agitación. Los síntomas severos incluyen aumentos severos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La temperatura puede subir por encima de 41,1 °C (106,0 °F) en casos que amenazan la vida. Otras anomalías incluyen acidosis metabólica, rabdomiólisis, convulsiones, insuficiencia renal y coagulación intravascular diseminada; estos efectos suelen surgir como consecuencia de la hipertermia.

Los síntomas a menudo se describen como una tríada clínica de anomalías:

• Efectos cognitivos: dolor de cabeza, agitación, hipomania, confusión mental, alucinaciones, coma
• Efectos autonómicos: trituración, sudoración, hipertermia, vasoconstricción, taquicardia, náuseas, diarrea.
• Efectos somáticos: mioclonus, hiperreflexia (manifestado por clon), temblor.

Causa

Una gran cantidad de medicamentos y drogas callejeras pueden causar el síndrome serotoninérgico cuando se toman solos en dosis altas o en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos. La siguiente tabla enumera algunos de estos medicamentos.

Muchos casos de toxicidad por serotonina ocurren en personas que han ingerido combinaciones de medicamentos que aumentan sinérgicamente la serotonina sináptica. También puede ocurrir debido a una sobredosis de un solo agente serotoninérgico. La combinación de IMAO con precursores como L-triptófano o 5-HTP presenta un riesgo particularmente agudo de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. El caso de la combinación de IMAO con agonistas de triptamina (comúnmente conocidos como ayahuasca) puede presentar peligros similares a los de su combinación con precursores, pero este fenómeno se ha descrito en términos generales como efecto queso. Muchos IMAO inhiben irreversiblemente la monoamino oxidasa. Puede tomar al menos cuatro semanas para que esta enzima sea reemplazada por el cuerpo en el caso de inhibidores irreversibles. Con respecto a los antidepresivos tricíclicos, solo la clomipramina y la imipramina tienen riesgo de causar SS.

Es posible que se haya pensado incorrectamente que muchos medicamentos causan el síndrome serotoninérgico. Por ejemplo, algunos informes de casos han implicado a los antipsicóticos atípicos en el síndrome serotoninérgico, pero según su farmacología parece que es poco probable que causen el síndrome. También se ha sugerido que la mirtazapina no tiene efectos serotoninérgicos significativos y, por lo tanto, no es un fármaco de doble acción. También se ha sugerido que el bupropión causa el síndrome serotoninérgico, aunque como no hay evidencia de que tenga una actividad serotoninérgica significativa, se cree que es poco probable que produzca el síndrome. En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. emitió una alerta en la que sugería que el uso combinado de ISRS o IRSN y medicamentos triptanos o sibutramina podría provocar casos graves de síndrome serotoninérgico. Esto ha sido cuestionado por otros investigadores, ya que ninguno de los casos informados por la FDA cumplió con los criterios de Hunter para el síndrome de la serotonina. Sin embargo, la afección se ha producido en situaciones clínicas sorprendentes y, debido a las variaciones fenotípicas entre los individuos, se ha asociado con fármacos inesperados, incluida la mirtazapina.

El riesgo relativo y la gravedad de los efectos secundarios serotoninérgicos y la toxicidad de la serotonina, con medicamentos individuales y combinaciones, es complejo. El síndrome de serotonina se ha informado en pacientes de todas las edades, incluidos ancianos, niños e incluso bebés recién nacidos debido a la exposición en el útero. La toxicidad serotoninérgica de los ISRS aumenta con la dosis, pero incluso en sobredosis, es insuficiente para causar muertes por síndrome serotoninérgico en adultos sanos. Las elevaciones de la serotonina del sistema nervioso central generalmente solo alcanzarán niveles potencialmente fatales cuando se mezclen medicamentos con diferentes mecanismos de acción. Varios fármacos, además de los ISRS, también tienen una potencia clínicamente significativa como inhibidores de la recaptación de serotonina (como el tramadol, la anfetamina y la MDMA) y están asociados con casos graves del síndrome.

Aunque el riesgo de salud más importante asociado con las sobredosis de opioides es la depresión respiratoria, todavía es posible que una persona desarrolle el síndrome serotoninérgico debido a ciertos opioides sin perder el conocimiento. Sin embargo, la mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico relacionado con los opioides implican el uso concomitante de un fármaco serotoninérgico como los antidepresivos. No obstante, no es raro que las personas que toman opioides también tomen antidepresivos debido a la comorbilidad del dolor y la depresión.

Los casos en los que los opioides por sí solos son la causa del síndrome serotoninérgico se observan típicamente con tramadol, debido a su mecanismo dual como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. El síndrome serotoninérgico causado por tramadol puede ser particularmente problemático si una persona que toma el fármaco desconoce los riesgos asociados e intenta automedicarse con más opioides para síntomas como dolor de cabeza, agitación y temblores, lo que agrava aún más la afección.

Fisiopatología

La serotonina es un neurotransmisor involucrado en múltiples procesos biológicos complejos que incluyen agresión, dolor, sueño, apetito, ansiedad, depresión, migraña y vómitos. En humanos, los efectos del exceso de serotonina se observaron por primera vez en 1960 en pacientes que recibían un IMAO y triptófano. El síndrome es causado por un aumento de serotonina en el sistema nervioso central. Originalmente se sospechó que el agonismo de los receptores 5-HT1A en los núcleos grises centrales y la médula era responsable del desarrollo del síndrome. Estudios posteriores han determinado que la sobreestimulación principalmente de los receptores 5-HT2A parece contribuir sustancialmente a la afección. El receptor 5-HT_1A aún puede contribuir a través de una interacción farmacodinámica en la que el aumento de las concentraciones sinápticas de un agonista de la serotonina satura todos los subtipos de receptores. Además, la hiperactividad noradrenérgica del SNC puede desempeñar un papel, ya que las concentraciones de norepinefrina del SNC aumentan en el síndrome serotoninérgico y los niveles parecen correlacionarse con el resultado clínico. Otros neurotransmisores también pueden desempeñar un papel; Se ha sugerido que los antagonistas del receptor NMDA y GABA afectan el desarrollo del síndrome. La toxicidad de la serotonina es más pronunciada después de dosis supraterapéuticas y sobredosis, y se fusionan en un continuo con los efectos tóxicos de la sobredosis.

Concepto de espectro

Un "concepto de espectro" postulado de la toxicidad de la serotonina enfatiza el papel que juegan los niveles progresivamente crecientes de serotonina en la mediación del cuadro clínico a medida que los efectos secundarios se fusionan con la toxicidad. La relación dosis-efecto son los efectos de la elevación progresiva de la serotonina, ya sea aumentando la dosis de un fármaco o combinándolo con otro fármaco serotoninérgico que puede producir grandes elevaciones en los niveles de serotonina. Algunos expertos prefieren los términos toxicidad de la serotonina o toxicrome de la serotonina para reflejar con mayor precisión que se trata de una forma de envenenamiento.

Diagnóstico

No existe una prueba específica para el síndrome serotoninérgico. El diagnóstico se realiza mediante la observación de los síntomas y la investigación de la historia de la persona. Se han propuesto varios criterios. Los primeros criterios evaluados fueron introducidos en 1991 por Harvey Sternbach. Posteriormente, los investigadores desarrollaron las Reglas de decisión de los criterios de toxicidad de Hunter, que tienen una mejor sensibilidad y especificidad, 84 % y 97 %, respectivamente, en comparación con el estándar de oro de diagnóstico realizado por un toxicólogo médico. A partir de 2007, los criterios de Sternbach seguían siendo los más utilizados.

Los síntomas más importantes para el diagnóstico del síndrome serotoninérgico son el temblor, la agresividad extrema, la acatisia o el clonus (espontáneo, inducible y ocular). El examen físico del paciente debe incluir la evaluación de los reflejos tendinosos profundos y la rigidez muscular, la sequedad de la mucosa de la boca, el tamaño y la reactividad de las pupilas, la intensidad de los ruidos intestinales, el color de la piel y la presencia o ausencia de sudoración.. El historial del paciente también juega un papel importante en el diagnóstico, las investigaciones deben incluir preguntas sobre el uso de medicamentos recetados y de venta libre, sustancias ilícitas y suplementos dietéticos, ya que todos estos agentes han estado implicados en el desarrollo de síndrome serotoninérgico. Para cumplir con los Criterios de Hunter, un paciente debe haber tomado un agente serotoninérgico y cumplir una de las siguientes condiciones:

• clon espontáneo, o
• clon inducible más agitación o diforesis, o
• clon ocular más agitación o diforesis, o
• Tremor más hiperreflexia, o
• Hipertonismo más temperatura 38 °C (100 °F) más clon ocular o clon inducible

Diagnóstico diferencial

La toxicidad por serotonina tiene un cuadro característico que generalmente es difícil de confundir con otras condiciones médicas, pero en algunas situaciones puede pasar desapercibido porque puede confundirse con una enfermedad viral, trastornos de ansiedad, trastorno neurológico, anticolinérgico envenenamiento, toxicidad simpaticomimética o empeoramiento de la condición psiquiátrica. La afección que más a menudo se confunde con el síndrome serotoninérgico es el síndrome neuroléptico maligno (SNM). Las características clínicas del síndrome neuroléptico maligno y el síndrome serotoninérgico comparten algunas características que pueden dificultar su diferenciación. En ambas condiciones, se desarrollan disfunción autonómica y estado mental alterado. Sin embargo, en realidad son condiciones muy diferentes con diferentes disfunciones subyacentes (exceso de serotonina versus bloqueo de dopamina). Tanto la evolución temporal como las características clínicas del SNM difieren significativamente de las de la toxicidad por serotonina. La toxicidad por serotonina tiene un inicio rápido después de la administración de un fármaco serotoninérgico y responde al bloqueo de la serotonina, como fármacos como la clorpromazina y la ciproheptadina. El bloqueo del receptor de dopamina (NMS, por sus siglas en inglés) tiene un inicio lento, por lo general evoluciona durante varios días después de la administración de un fármaco neuroléptico y responde a los agonistas de la dopamina como la bromocriptina.

El diagnóstico diferencial puede volverse difícil en pacientes expuestos recientemente a fármacos serotoninérgicos y neurolépticos. Bradicinesia y "tubo de plomo" extrapiramidal la rigidez está clásicamente presente en el SNM, mientras que el síndrome serotoninérgico causa hipercinesia y clonus; estos síntomas distintivos pueden ayudar en la diferenciación.

Administración

El tratamiento se basa principalmente en suspender el uso de los fármacos precipitantes, la administración de antagonistas de la serotonina como la ciproheptadina y cuidados de apoyo que incluyen el control de la agitación, el control de la inestabilidad autonómica y el control de la hipertermia. Además, quienes ingieren grandes dosis de agentes serotoninérgicos pueden beneficiarse de la descontaminación gastrointestinal con carbón activado si se puede administrar dentro de la hora posterior a la sobredosis. La intensidad de la terapia depende de la gravedad de los síntomas. Si los síntomas son leves, el tratamiento puede consistir únicamente en la interrupción del medicamento o medicamentos ofensivos, ofrecer medidas de apoyo, administrar benzodiazepinas para el mioclono y esperar a que se resuelvan los síntomas. Los casos moderados deben tener corregidas todas las anomalías térmicas y cardiorrespiratorias y pueden beneficiarse de los antagonistas de la serotonina. El antagonista de la serotonina, ciproheptadina, es la terapia inicial recomendada, aunque no se han realizado ensayos controlados que demuestren su eficacia para el síndrome de la serotonina. A pesar de la ausencia de ensayos controlados, hay una serie de informes de casos que detallan una mejora aparente después de que se les ha administrado ciproheptadina. Los experimentos con animales también sugieren un beneficio de los antagonistas de la serotonina. La ciproheptadina solo está disponible en tabletas y, por lo tanto, solo puede administrarse por vía oral o por sonda nasogástrica; es poco probable que sea eficaz en personas a las que se les administra carbón activado y tiene un uso limitado en casos graves. La ciproheptadina se puede suspender cuando la persona ya no experimenta síntomas y ya pasó la vida media de los medicamentos serotoninérgicos.

El tratamiento farmacológico adicional para el caso grave incluye la administración de fármacos antipsicóticos atípicos con actividad antagonista de la serotonina, como la olanzapina. Las personas en estado crítico deben recibir las terapias anteriores además de sedación o parálisis neuromuscular. Las personas que tienen inestabilidad autonómica, como presión arterial baja, requieren tratamiento con simpaticomiméticos de acción directa, como epinefrina, norepinefrina o fenilefrina. Por el contrario, la hipertensión o la taquicardia pueden tratarse con fármacos antihipertensivos de acción corta, como nitroprusiato o esmolol; Deben evitarse los fármacos de acción más prolongada, como el propranolol, ya que pueden provocar hipotensión y shock. La causa de la toxicidad o acumulación de serotonina es un factor importante para determinar el curso del tratamiento. La serotonina es catabolizada por la monoaminooxidasa A en presencia de oxígeno, por lo que si se tiene cuidado para evitar un aumento peligroso de la temperatura corporal o acidosis metabólica, la oxigenación ayudará a eliminar el exceso de serotonina. El mismo principio se aplica a la intoxicación por alcohol. En los casos de síndrome serotoninérgico causado por los IMAO, la oxigenación no ayudará a eliminar la serotonina. En tales casos, la hidratación es la principal preocupación hasta que se regenere la enzima.

Agitación

Es posible que se requiera un tratamiento específico para algunos síntomas. Uno de los tratamientos más importantes es el control de la agitación debido a la extrema posibilidad de lesión de la propia persona o de los cuidadores, se deben administrar benzodiazepinas al primer síntoma de esta. No se recomiendan restricciones físicas para la agitación o el delirio, ya que pueden contribuir a la mortalidad al imponer contracciones musculares isométricas que se asocian con acidosis láctica grave e hipertermia. Si son necesarias restricciones físicas para la agitación severa, deben reemplazarse rápidamente con sedación farmacológica. La agitación puede causar una gran cantidad de degradación muscular. Este desglose puede causar daño severo a los riñones a través de una condición llamada rabdomiolisis.

Hipertermia

El tratamiento para la hipertermia incluye reducir la hiperactividad muscular a través de la sedación con una benzodiazepina. Los casos más graves pueden requerir parálisis muscular con vecuronio, intubación y ventilación artificial. No se recomienda el suxametonio para la parálisis muscular, ya que puede aumentar el riesgo de arritmia cardíaca por hiperpotasemia asociada con rabdomiolisis. No se recomiendan los agentes antipiréticos ya que el aumento de la temperatura corporal se debe a la actividad muscular, no a una anomalía del punto de ajuste de la temperatura hipotalámica.

Pronóstico

Al suspender los medicamentos serotoninérgicos, la mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico se resuelven en 24 horas, aunque en algunos casos el delirio puede persistir durante varios días. Los síntomas suelen persistir durante un período de tiempo más largo en pacientes que toman medicamentos que tienen una vida media de eliminación larga, metabolitos activos o una duración de acción prolongada.

Los casos informaron síntomas crónicos persistentes, y la interrupción del antidepresivo puede contribuir a las características en curso. Después de un tratamiento médico adecuado, el síndrome serotoninérgico generalmente se asocia con un pronóstico favorable.

Epidemiología

Los estudios epidemiológicos del síndrome serotoninérgico son difíciles ya que muchos médicos desconocen el diagnóstico o pueden pasar por alto el síndrome debido a sus manifestaciones variables. En 1998, una encuesta realizada en Inglaterra encontró que el 85% de los médicos generales que habían recetado el antidepresivo nefazodona desconocían el síndrome serotoninérgico. La incidencia puede estar aumentando a medida que se utiliza ahora en la práctica clínica un mayor número de fármacos proserotonérgicos (fármacos que aumentan los niveles de serotonina). Un estudio de vigilancia posterior a la comercialización identificó una incidencia de 0,4 casos por 1000 meses-paciente para los pacientes que tomaban nefazodona. Además, se cree que alrededor del 14 al 16 por ciento de las personas que toman una sobredosis de ISRS desarrollan el síndrome serotoninérgico.

Casos destacados

Phenelzine es un MAOI que contribuyó al síndrome de serotonina en el caso Libby Zion

El ejemplo más ampliamente reconocido del síndrome serotoninérgico fue la muerte de Libby Zion en 1984. Zion era estudiante de primer año en Bennington College cuando falleció el 5 de marzo de 1984, a los 18 años. Murió dentro de las 8 horas posteriores a su ingreso de emergencia a el Centro Médico Cornell del Hospital de Nueva York. Tenía antecedentes continuos de depresión y acudió al hospital de Manhattan la noche del 4 de marzo de 1984 con fiebre, agitación y "movimientos espasmódicos extraños" de su cuerpo También parecía desorientada a veces. Los médicos de la sala de emergencias no pudieron diagnosticar su condición definitivamente, pero la admitieron para hidratación y observación. Su muerte fue causada por una combinación de petidina y fenelzina. Un médico interno le recetó la petidina. El caso influyó en la educación médica de posgrado y en las horas de trabajo de la residencia. Se establecieron límites en las horas de trabajo para los posgraduados en medicina, comúnmente conocidos como internos o residentes, en los programas de capacitación hospitalaria, y ahora también requieren una supervisión más estrecha por parte de los médicos superiores.