Síndrome de Saethre-Chotzen

Síndrome de Saethre-Chotzen (SCS), también conocido como acrocefalosindactilia tipo III, es un raro trastorno congénito asociado con craneosinostosis (cierre prematuro de una o más de las suturas entre los huesos del cráneo). Esto afecta la forma de la cabeza y la cara, dando como resultado una cabeza en forma de cono y una cara asimétrica. Las personas con SCS también tienen párpados caídos (ptosis), ojos muy espaciados (hipertelorismo) y anomalías menores en las manos y los pies (sindactilia). Las personas con casos más graves de SCS pueden tener discapacidades intelectuales o de aprendizaje de leves a moderadas. Dependiendo del nivel de gravedad, algunas personas con SCS pueden requerir algún tipo de intervención médica o quirúrgica. La mayoría de las personas con SCS llevan una vida bastante normal, independientemente de si necesitan o no tratamiento médico.

Signos y síntomas

SCS se presenta de forma variable. La mayoría de las personas con SCS están moderadamente afectadas, con rasgos faciales desiguales y una cara relativamente plana debido a que las cuencas de los ojos, los pómulos y la mandíbula inferior están poco desarrollados. Además de las anomalías físicas, las personas con SCS también experimentan retrasos en el crecimiento, lo que resulta en una estatura relativamente baja. Aunque la mayoría de las personas con SCS tienen una inteligencia normal, algunas personas pueden tener retrasos mentales de leves a moderados. Los casos más graves de SCS, con deformidades faciales más graves, ocurren cuando múltiples suturas craneales se cierran prematuramente.

Defectos craneales

• Cabeza y cara plana, asimétrica
• La cabeza es típicamente en forma de cono (acrocefalia) o plana (braquicefalia) pero también puede ser larga y estrecha (dolicocefalia)
• Cabeza corta de frente a espalda
• Cara aflojada
• Línea de pelo de baja altura que hace que la frente aparezca alta y ancha

Defectos de las manos y los pies

• Boca (syndactyly) entre el segundo y el tercer dedo y entre los dedos segundo y tercero
• Dedos cortos y dedos de los pies (brachydactyly)
• El pulgar ancho y/o un amplio hallux (dedos grandes) con una deformidad valgus (angliulación externa del segmento distal de un hueso/junto)
• Las manos tienen un solo pliegue de flexión de palma

Defectos oculares

• Ojos desigualmente posicionados que pueden ser cruzados (strabismus) o anchas (hipertelorismo)
• Problemas de visión debido a la anatomía facial anormal, que causa perturbaciones mecánicas de los músculos extraoculares, resultando en estrabismo ( ojos cruzados)
• Estenosis de los conductos de las lágrimas (reducción del conducto de las lágrimas)
• párpados (tosis)
• Fisuras de palpebral inclinadas hacia abajo (separación entre los párpados superiores e inferiores)
• Vigilancia parcial (myopia)
• Pliegues epicantal (pliegues de piel del párpado superior que cubre la esquina interna del ojo)
• Blepharophimosis (ptosis bilateral con tamaño reducido de párpado)
• Atrofia óptica
• Errores refractarios

Defectos de oído, nariz y boca

• Orejas pequeñas y de baja altura que pueden girarse un poco hacia atrás y tiene una pinna prominente (abullante)
• La nariz empapada ( ligeramente inclinada hacia abajo en la punta) que está ligeramente fuera del centro y contiene un septo desviado
• Malocclusión asociada con anomalías dentales incluyendo hipoplasia de esmalte (esmalte de esmalte debido a la formación incompleta), hiperdontia ( dientes extra), y dientes de peluca ( dientes pequeños, con forma anormal)
• paladar alto con alto arco

Defectos menos comunes

• Estatura corta
• Fusiones verticales
• Problemas cardíacos congénitos
• Problemas de voz
• Atresia anal ( recto formal)
• Testes no deseados (criptorquidismo)
• Anormalidades renales
• Trastornos de la personalidad

Causas

Craniosynostosis

El cráneo consta de tres secciones principales: la base del cráneo (hueso occipital), la cara (hueso frontal) y la parte superior (huesos parietales) y los lados (hueso temporal) de la cabeza. La mayoría de los huesos del cráneo se fijan permanentemente en su lugar antes del nacimiento. Sin embargo, los huesos temporal y parietal están separados por suturas, que permanecen abiertas, lo que permite que la cabeza cambie ligeramente de forma durante el parto. Las suturas craneales eventualmente se cierran dentro de los primeros años después del nacimiento, una vez que el cerebro ha terminado de crecer.

En personas con SCS, la sutura coronal que separa los huesos frontales de los huesos parietales se cierra prematuramente (craneosinostosis), en ocasiones incluso antes del nacimiento. Si la sutura coronal se cierra de forma asimétrica o unilateral, la cara y la frente se formarán de manera desigual, de lado a lado. Las personas con SCS tienen cabezas puntiagudas en forma de torre porque su cerebro crece más rápido que su cráneo, lo que genera un aumento de la presión intracraneal (PIC) y hace que la parte superior de la cabeza y/o la frente sobresalgan para permitir el crecimiento del cerebro. El rostro parece desigual, particularmente en las áreas de los ojos y las mejillas, y la frente parece ancha y alta.

Debido a la frente anormal, hay menos espacio para que se desarrollen los rasgos faciales normales. Esto da como resultado cuencas de los ojos poco profundas y pómulos planos. Las cuencas oculares poco profundas hacen que los ojos sean más prominentes o abultados y hacen que los ojos estén más separados de lo normal (hipertelorismo). Las cuencas de los ojos, los pómulos y la mandíbula inferior poco desarrollados hacen que la cara parezca plana. Además, la ligera inclinación de los ojos hacia abajo junto con los párpados caídos (ptosis) contribuyen a la desigualdad general de la cara.

Genética

El SCS suele heredarse como un rasgo dominante autosómico. Sin embargo, en ocasiones, los niños con una microdeleción de 7p21 (cromosoma que contiene el locus responsable de SCS) desarrollan nuevas anomalías y suelen mostrar anomalías neurológicas significativas. El aumento de la edad parental puede desempeñar un papel en el desarrollo de nuevas mutaciones y anomalías.

Análisis de enlace y reorganización cromosómica revelaron la causa de SCS de ser mutaciones en el gen TWIST (gen del factor de transcripción twist) localizado en el cromosoma 7p21. El gen TWIST codifica un factor básico de transcripción de helix-loop-helix (b-HLH) que controla el desarrollo de mesenquima cabeza como formas de tubo craneal. Más de 35 mutaciones TWIST variables que involucran el dominio b-HLH de la proteína se han identificado en personas con SCS. Las mutaciones incluyen la falta de sentido, las tonterías y las mutaciones de eliminación/inerción en el marco que acortan o interrumpen el dominio b-HLH. La mayoría de los individuos con SCS tienen una sola eliminación grande en la región 7p21, que contiene la región que códigos para el gen TWIST.

En la búsqueda del gen responsable del SCS, los científicos del Centro Infantil Johns Hopkins comenzaron a estudiar el gen TWIST por sus efectos en ratones. El gen TWIST en ratones funciona en el desarrollo de los músculos y el esqueleto de la cara, la cabeza, las manos y los pies. Los ratones que carecían de ambas copias del gen TWIST fueron abortados espontáneamente antes del nacimiento y tenían deformidades graves, incluidos defectos anormales en las extremidades y la cabeza y falla en el cierre adecuado del tubo neural. Sin embargo, sobrevivieron los ratones con una sola copia del gen TWIST que no funcionaba. Un examen más detallado reveló que estos ratones sólo tenían defectos menores en el cráneo, las manos y los pies, similares a los observados en la SCS. El gen TWIST de ratón se encuentra en el cromosoma 12 de los ratones, que corresponde al brazo corto del cromosoma 7 de los humanos. Con esta información, los científicos comenzaron a aislar y mapear el gen TWIST humano en el brazo corto del cromosoma 7 humano. Revelaron que el gen TWIST humano estaba en la misma región que estaba ausente en las personas con SCS. Mientras se buscaban diferentes mutaciones en el gen TWIST humano, se descubrieron cinco tipos diferentes de mutaciones en individuos con SCS. Dado que ninguna de estas mutaciones se observó en individuos normales que no tenían SCS, esto proporcionó evidencia suficiente para concluir que el gen TWIST era el agente causante de SCS1. Los investigadores también estudiaron el gen TWIST en la Drosophila (mosca de la fruta) para determinar su función. Descubrieron que en presencia de dos moléculas de proteína TWIST combinadas, el gen TWIST funciona como un factor de transcripción del ADN, lo que significa que se une a la doble hélice del ADN en ubicaciones específicas para controlar qué genes están "activados". 34; o activado. La mayoría de las mutaciones identificadas en el gen TWIST interfieren con la forma en que la proteína se une al ADN, impidiendo la activación de otros genes que normalmente se activarían durante el desarrollo fetal.

Diagnóstico

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal del síndrome de Saethre-Chotzen en embarazos de alto riesgo es factible, pero es muy poco común y rara vez se realiza. Además, esto sólo es posible si la mutación que causa la enfermedad ya ha sido identificada en el genoma familiar. Existen algunas técnicas diferentes en las que se pueden realizar pruebas prenatales. Las pruebas prenatales generalmente se realizan entre las 15 y 18 semanas y utilizan la amniocentesis para extraer ADN de las células del feto. Las pruebas prenatales también se pueden realizar durante las semanas 10 a 12 utilizando una muestra de vellosidades coriónicas (CVS) para extraer ADN del feto. Recientemente, ha habido un mayor interés en utilizar equipos de ultrasonido para detectar anomalías del cráneo fetal debido a la fusión inmadura de las suturas craneales.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico general de SCS se basa principalmente en hallazgos y observaciones clínicas basadas en el examen dismorfológico (evaluación de defectos estructurales) y la evaluación radiográfica (rayos X, resonancias magnéticas y tomografías computarizadas).

Diagnóstico molecular/genético

Se puede verificar un diagnóstico clínico de SCS analizando el gen TWIST1 (el único gen en el que se sabe que las mutaciones causan SCS) mediante análisis de ADN, como análisis de secuencia, análisis de deleción/duplicación y análisis de citogenética/FISH. El análisis de secuencia del exón 1 (región codificante TWIST1) proporciona un buen método para detectar la frecuencia de mutaciones en el gen TWIST1. Estas mutaciones incluyen mutaciones sin sentido, sin sentido, en el sitio de empalme y deleciones/inserciones intragénicas. El análisis de eliminación/duplicación identifica mutaciones en el gen TWIST1 que no se detectan fácilmente mediante el análisis de secuencia. Los métodos comunes incluyen PCR, amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) y microarrays cromosómicos (CMA). El análisis citogenético/FISH adhiere marcadores de ADN con etiquetas fluorescentes a un cromosoma desnaturalizado y luego se examina bajo iluminación fluorescente, lo que revela mutaciones causadas por translocaciones o inversiones que involucran 7p21. Ocasionalmente, las personas con SCS tienen una translocación cromosómica, inversión o cromosoma 7 en anillo que involucra 7p21, lo que resulta en hallazgos atípicos, como un mayor retraso en el desarrollo. Las personas con SCS generalmente tienen un funcionamiento cerebral normal y rara vez tienen discapacidades mentales. Por esta razón, si un individuo tiene SCS y retraso mental, entonces se le debe examinar su gen TWIST1 con más cuidado porque este no es un rasgo normal del SCS. Las pruebas citogenéticas y las pruebas genéticas directas también se pueden utilizar para estudiar defectos genéticos o cromosómicos. Las pruebas citogenéticas son el estudio de los cromosomas para detectar ganancias o pérdidas de cromosomas o segmentos de cromosomas mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) y/o hibridación genómica comparativa (CGH). Las pruebas genéticas directas utilizan sangre, cabello, piel, líquido amniótico u otros tejidos para encontrar trastornos genéticos. Las pruebas genéticas directas pueden determinar si un individuo tiene SCS al analizar la sangre del individuo en busca de mutaciones en el gen TWIST1.

Diagnóstico diferencial

Las pruebas genéticas permiten un diagnóstico definitivo porque permiten diferenciar condiciones similares entre sí según el gen que está mutado. La siguiente tabla contiene condiciones similares a SCS:

Tratamiento

Las anomalías físicas resultantes de la SCS son típicamente leves y sólo requieren un procedimiento quirúrgico menor o ningún procedimiento en absoluto. Uno de los síntomas comunes de la SCS es el desarrollo de los dedos cortos (brachydactyly), de los lechos y de los dedos anchos (syndactyly). Estas características no causan ningún problema a la función de las manos o los pies, por lo que no se requiere ningún procedimiento médico para corregir las anomalías, a menos que el paciente lo solicite. El uso de los dedos puede afectar la base de los dedos, lo que da lugar a un retraso en el crecimiento de la mano durante la infancia, pero esto no contribuye a alteraciones funcionales. A veces, los individuos con SCS desarrollan dedos de los pies anchos porque los huesos en los extremos de los pies se duplican. Esto se ve especialmente en el dedo gordo, pero no requiere intervención quirúrgica porque no afecta negativamente la función general del pie. Los individuos con estas anomalías de los pies caminan normalmente y pueden usar calzado normal.

En los casos más graves, se requieren cirugías frecuentes y seguimiento clínico durante todo el desarrollo. Un niño nacido con sinostosis coronal unilateral asimétrica debe someterse a una craneoplastia dentro de su primer año de vida para prevenir el aumento de la presión intracraneal y prevenir la asimetría facial progresiva. La craneoplastia es un procedimiento quirúrgico para corregir los huesos del cráneo fusionados prematuramente. La cirugía actúa para reconstruir y reposicionar los huesos y las suturas para promover el crecimiento más normal. La craneoplastia es necesaria para seguir creciendo y es importante por dos razones principales. En primer lugar, el cráneo debe poder acomodar el cerebro en crecimiento después del parto, lo cual no puede porque el cráneo no crece tan rápido como el cerebro mientras las suturas permanezcan fusionadas. Esto da como resultado un aumento de la presión que rodea el cerebro e inhibe su crecimiento, lo que provoca que el individuo experimente problemas importantes y, si no se trata, puede provocar la muerte. En segundo lugar, es posible que se requiera una craneoplastia por motivos de apariencia. Este es especialmente el caso en individuos con sinostosis coronal unilateral asimétrica, que requiere cirugía reconstructiva de la cara y el cráneo. Si no se realiza una craneoplastia, especialmente en personas con sinostosis coronal unilateral, la asimetría facial empeorará cada vez más con el tiempo, por lo que la craneoplastia debe realizarse lo antes posible.

También es posible que se requiera cirugía en personas con problemas de visión. Los problemas de visión suelen surgir por falta de espacio en la órbita del ojo y el cráneo debido a la estructura ósea anormal de la cara. La disminución del espacio también puede provocar conductos lagrimales anormales o faltantes y daño a los nervios. Generalmente se requiere cirugía reconstructiva para aumentar el espacio craneal, corregir la estenosis del conducto lagrimal y/o corregir la ptosis de los párpados para prevenir la ambliopía (ojo vago).

También es posible que se requiera cirugía mediofacial durante la primera infancia para corregir problemas respiratorios, maloclusión dental y dificultades para tragar. El paladar hendido también se corrige con cirugía y puede implicar el uso de tubos de timpanostomía. Si es necesario, una persona se someterá a un tratamiento ortognático y/o a un tratamiento de ortodoncia una vez completado el desarrollo facial. Dado que la pérdida auditiva se asocia frecuentemente con la EME, se recomienda que las pruebas audiológicas persistan durante toda la infancia.

Después de la cirugía reconstructiva craneal, un niño puede ser obligado a usar un casco de moldeo o alguna otra forma de protección de la cabeza hasta que se establezcan los huesos craneales. Esto normalmente lleva unos tres meses y depende de la edad del niño y de la gravedad de la afección. Después de la recuperación, los individuos con aspecto SCS y actuar completamente normal, por lo que nadie sería capaz de decir que tienen SCS.

Epidemiología

El SCS es el síndrome de craneosinostosis más común y afecta a 1 de cada 25.000 a 50.000 personas. Ocurre en todos los grupos raciales y étnicos y afecta por igual a hombres y mujeres. Si un padre porta una copia de la mutación del gen SCS, entonces hay un 50 % de posibilidades de que su hijo también porte una copia de la mutación genética, en cuyo caso, el niño puede mostrar o no signos de SCS. También existe un 50 % de posibilidades de que su hijo tenga dos copias funcionales del gen y, por lo tanto, no tenga SCS. Si ambos padres portan una única copia de la mutación del gen SCS, entonces hay un 25 % de posibilidades de que su hijo tenga dos copias de la mutación genética (por lo que el niño desarrollaría SCS grave), un 25 % de posibilidades de que su hijo tenga dos copias normales del gen (por lo que sería completamente normal), y un 50% de posibilidades de que su hijo porte una copia de mutación genética y 1 copia normal (por lo que el niño puede o no mostrar SCS). En raras ocasiones, dos padres normales pueden tener un hijo con SCS debido a una mutación de novo. Se desconoce la causa exacta de la mutación de novo, pero no parece estar relacionada con nada de lo que los padres hicieron o dejaron de hacer durante el embarazo. El SCS debido a una mutación de novo es tan raro que se desconoce la proporción de casos pasados.

Historia

En 1931, Haakon Saethre, un psiquiatra noruego, describió características similares entre una madre y sus dos hijas. Todos tenían rasgos faciales largos y desiguales, líneas de cabello bajas, dedos cortos y membranas entre el segundo y tercer dedo y entre el segundo, tercer y cuarto dedo del pie. Un año más tarde, en 1932, F. Chotzen, un psiquiatra alemán, describió a un padre y a sus dos hijos con características muy similares a las de la madre y sus hijas, además de pérdida de audición, baja estatura y retraso mental leve. De ahí que el nombre de síndrome de Saethre-Chotzen se derivara de que los dos científicos habían descrito la enfermedad por separado sin ningún conocimiento previo del otro.