Síndrome de Romano-Ward
síndrome de Romano-Ward es la forma más común de síndrome de QT largo (LQTS) congénito, una afección cardíaca genética que afecta las propiedades eléctricas de las células del músculo cardíaco. Los afectados corren el riesgo de sufrir ritmos cardíacos anormales que pueden provocar desmayos, convulsiones o muerte súbita. El síndrome de Romano-Ward se puede distinguir clínicamente de otras formas de SQTL hereditario, ya que afecta sólo las propiedades eléctricas del corazón, mientras que otras formas de SQTL también pueden afectar otras partes del cuerpo.
El síndrome de Romano-Ward es causado por variantes anormales en los genes responsables de producir ciertas proteínas utilizadas para transportar partículas cargadas (canales iónicos) dentro del corazón. Estas anomalías interfieren con las señales eléctricas que utilizan las células del corazón para coordinar las contracciones, lo que hace que el corazón tarde más en recargarse entre latidos. La afección generalmente se diagnostica mediante un electrocardiograma, pero a veces se utilizan otras pruebas como la monitorización Holter, la prueba de ejercicio y las pruebas genéticas. Puede tratarse con medicamentos como betabloqueantes, un desfibrilador automático implantable o cirugía para alterar el sistema nervioso simpático. Se estima que el síndrome de Romano-Ward afecta a 1 de cada 7.000 personas.
Signos y síntomas
El síndrome de Romano-Ward aumenta el riesgo de ritmos cardíacos anormales o arritmias. Suelen ser una forma de taquicardia ventricular conocida como Torsades de pointes que puede provocar desmayos, convulsiones o incluso muerte súbita. También se producen arritmias menos peligrosas, como la fibrilación auricular, que provocan síntomas de aceleración del corazón o palpitaciones. Sin embargo, muchas de las personas con síndrome de Romano-Ward permanecerán libres de arritmias y, por lo tanto, libres de síntomas. Ciertas situaciones tienen más probabilidades de precipitar arritmias, como el ejercicio o el estrés mental en el subtipo LQT1, ruidos fuertes y repentinos en el subtipo LQT2 y durante el sueño o inmediatamente al despertar en el subtipo LQT3.
El síndrome de Romano-Ward se puede diferenciar de otras formas de síndrome de QT largo por la afectación exclusiva del corazón de Romano-Ward. Mientras que otras formas de síndrome de QT largo se asocian con sordera (síndrome de Jervell y Lange-Nielsen), debilidad intermitente y anomalías óseas (LQT7, síndrome de Andersen-Tawil) y trastorno del espectro autista (LQT8, síndrome de Timothy), estas manifestaciones extracardíacas no se ven en Romano-Ward.
Causas
El síndrome de Romano-Ward es un término descriptivo para un grupo de subtipos de síndrome de QT largo, específicamente los subtipos LQT1-6 y LQT9-16. Se han descrito varios subtipos de síndrome de Romano-Ward según la variante genética subyacente. Estos subtipos difieren en la presentación clínica y su respuesta al tratamiento. Existe evidencia sólida de que las variantes genéticas asociadas con los tres subtipos más comunes (LQT1, LQT2 y LQT3) son verdaderamente causantes del síndrome. Sin embargo, existe incertidumbre sobre si algunos de los otros subtipos más raros son realmente causantes de enfermedades por sí solos o, por el contrario, hacen que los individuos sean más susceptibles a la prolongación del intervalo QT en respuesta a otros factores como la medicación o los niveles bajos de potasio en sangre (hipopotasemia).
LQT1
LQT1 es el subtipo más común de síndrome de Romano-Ward, responsable del 30 al 35% de todos los casos. El gen responsable, KCNQ1, se ha aislado en el cromosoma 11p15.5 y codifica la subunidad alfa del canal de potasio KvLQT1. Esta subunidad interactúa con otras proteínas (en particular, la subunidad beta minK) para crear el canal que transporta la corriente rectificadora retardada de potasio IKs responsable de la fase de repolarización del Potencial de acción cardiaco.
Las variantes de KCNQ1 causan el subtipo LQT1 del síndrome de Romano-Ward cuando se hereda una única copia de la variante (herencia heterocigótica, autosómica dominante). Las mutaciones de pérdida de función, que se encuentran comúnmente en el dominio de detección de voltaje de la proteína, a menudo resultan en un tráfico deficiente hacia la superficie celular a niveles significativamente más bajos que los de tipo salvaje. También se ha demostrado que estas mutaciones tienen un efecto dominante negativo en el tráfico de proteínas de tipo salvaje, lo que significa que la expresión superficial de tipo salvaje se ve afectada debido a la existencia de la proteína no funcional. Cuando se heredan dos copias de la variante (herencia homocigota, autosómica recesiva) se encuentra el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen más grave, asociado a una prolongación más marcada del intervalo QT, sordera neurosensorial congénita y mayor riesgo de arritmias.
El LQT1 se asocia con un alto riesgo de desmayos, pero un menor riesgo de muerte súbita que el LQT2.
LQT1 también puede afectar la regulación de la glucosa. Después de ingerir glucosa, las personas con LQT1 producen más insulina de la esperada, a lo que sigue un período de resistencia a la insulina. Cuando la resistencia disminuye, a veces se observan niveles de glucosa en sangre anormalmente bajos (hipoglucemia).
LQT2
El subtipo LQT2 es la segunda forma más común de síndrome de Romano-Ward, responsable del 25 al 30 % de todos los casos. Esta forma de síndrome de Romano-Ward es causada por variantes en el gen KCNH2 en el cromosoma 7. KCNH2 (también conocido como hERG) codifica el potasio canal que transporta la corriente rápida de entrada al rectificador IKr. Esta corriente contribuye a la fase de repolarización terminal del potencial de acción cardíaco y, por tanto, a la duración del intervalo QT.
LQT3
El subtipo LQT3 del síndrome de Romano-Ward es causado por variantes en el gen SCN5A ubicado en el cromosoma 3p21-24. SCN5A codifica la subunidad alfa del canal de sodio cardíaco, NaV1,5, responsable de la corriente de sodio INa que despolariza las células cardíacas al inicio del potencial de acción. Los canales de sodio cardíacos normalmente se inactivan rápidamente, pero las mutaciones involucradas en LQT3 ralentizan su inactivación, lo que lleva a una pequeña y sostenida disminución de la actividad 'tardía' corriente de sodio. Esta corriente entrante continua prolonga el potencial de acción y, por tanto, el intervalo QT.
Se ha caracterizado que una gran cantidad de mutaciones conducen o predisponen al LQT3. Se ha sugerido que el calcio es un regulador de la proteína SCN5A, y los efectos del calcio en SCN5A pueden comenzar a explicar el mecanismo por el cual algunas de estas mutaciones causan el LQT3. Además, las mutaciones en SCN5A pueden causar síndrome de Brugada, enfermedad de la conducción cardíaca y miocardiopatía dilatada. En situaciones raras, algunas personas pueden tener combinaciones de estas enfermedades.
Otros subtipos
LQT5 es causado por variantes en el gen KCNE1. Este gen es responsable de la subunidad beta del canal de potasio MinK que, junto con la subunidad alfa codificada por KCNQ1, es responsable de la corriente de potasio IKs, y variantes asociadas con los intervalos QT prolongados disminuyen esta corriente. Las mismas variantes en KCNE1 pueden causar el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen más grave cuando se heredan dos copias (herencia homocigótica) y el subtipo LQT5 más leve del síndrome de Romano-Ward cuando se hereda una sola copia de la variante. heredado (herencia heterocigótica).
El subtipo LQT6 es causado por variantes en el gen KCNE2. Este gen es responsable de la subunidad beta del canal de potasio MiRP1 que genera la corriente de potasio IKr, y variantes que disminuyen esta corriente se han asociado con la prolongación del intervalo QT. Sin embargo, pruebas posteriores, como el hallazgo relativamente común de variantes en el gen en personas sin síndrome de QT largo, y la necesidad general de que esté presente un segundo factor estresante, como la hipopotasemia, para revelar la prolongación del QT, han sugerido que este gen representa en cambio un modificador de la susceptibilidad a la prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, algunos cuestionan si las variantes en el gen son suficientes para causar el síndrome de Romano-Ward por sí solas.
El LQT9 es causado por variantes en la proteína estructural de la membrana, caveolina-3. Las caveolinas forman dominios de membrana específicos llamados caveolas en los que se encuentran canales de sodio dependientes de voltaje. Al igual que el LQT3, estas variantes de caveolina aumentan la corriente sostenida tardía de sodio, lo que altera la repolarización celular.
LQT10 es un subtipo extremadamente raro, causado por variantes en el gen SCN4B. El producto de este gen es una subunidad beta auxiliar (NaVβ4) que forma canales de sodio cardíacos, variantes en las que aumentan la corriente sostenida tardía de sodio. El LQT13 está causado por variantes en GIRK4, una proteína implicada en la modulación parasimpática del corazón. Clínicamente, los pacientes se caracterizan por una modesta prolongación del intervalo QT, pero una mayor propensión a sufrir arritmias auriculares. LQT14, LQT15 y LQT16 son causados por variantes en los genes responsables de la calmodulina (CALM1, CALM2 y CALM3 respectivamente). La calmodulina interactúa con varios canales iónicos y sus funciones incluyen la modulación de la corriente de calcio tipo L en respuesta a las concentraciones de calcio y el tráfico de proteínas producidas por KCNQ1 y, por lo tanto, influir en las corrientes de potasio. Los mecanismos precisos por los cuales estas variantes genéticas prolongan el intervalo QT siguen siendo inciertos.
Tabla de genes causantes
| Tipo | OMIM | Gene | Notas |
| LQT1 | 192500 | KCNQ1 | Encodes the α-subunit of the slow delay rectifier potassium channel KV7.1 llevando la corriente de potasio IKs. |
| LQT2 | 152427 | KCNH2 | También conocido como hERG. Encodes the α-subunit of the rapid delay rectifier potassium channel KV11.1 llevando la corriente de potasio IKr. |
| LQT3 | 603830 | SCN5A | codifica la subunidad e del canal de sodio cardíaco NaV1.5 llevando la corriente de sodio INa. |
| LQT4 | 600919 | ANK2 | Códigos Ankyrin B que ancla los canales de iones en la celda. Controvertida verdadera asociación con la prolongación de QT. |
| LQT5 | 176261 | KCNE1 | Encodes MinK, un canal de potasio β-subunidad. |
| LQT6 | 603796 | KCNE2 | Encodes MiRP1, un canal de potasio β-subunidad. |
| LQT9 | 611818 | CAV3 | Códigos Caveolin-3 responsable de formar bolsas de membrana conocidas como caveolae. Las mutaciones en este gen pueden aumentar el sodio tardío INa. |
| LQT10 | 611819 | SCN4B | codifica la subunidad β4 del canal de sodio cardíaco. |
| LQT11 | 611820 | AKAP9 | Encode A-kinasa proteína asociada que interactúa con KV7.1. |
| LQT12 | 601017 | SNTA1 | Encodes syntrophin-α1. Las mutaciones en este gen pueden aumentar la corriente tardía del sodio INa. |
| LQT13 | 600734 | KCNJ5 | También conocido como GIRK4, codifica los canales de potasio rectificantes de proteína G (K)ir3.4) que llevan la corriente de potasio IK(ACh). |
| LQT14 | 616247 | CALM1 | Encodes calmodulin-1, una proteína de mensajero que combina calcio que interactúa con la corriente de calcio ICa(L). |
| LQT15 | 616249 | CALM2 | Encodes calmodulin-2, una proteína de mensajero que combina calcio que interactúa con la corriente de calcio ICa(L). |
| LQT16 | 114183 | CALM3 | Encodes calmodulin-3, una proteína de mensajero que combina calcio que interactúa con la corriente de calcio ICa(L). |
Mecanismo
En las formas Romano-Ward del síndrome de QT largo, las mutaciones genéticas afectan la forma en que los iones cargados positivamente, como los iones de potasio, sodio y calcio, se transportan dentro y fuera de las células del corazón. Muchos de estos genes codifican proteínas que forman canales iónicos o interactúan con ellos. En el músculo cardíaco, estos canales iónicos desempeñan funciones fundamentales en el mantenimiento del ritmo normal del corazón. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la estructura o función de los canales, lo que cambia el flujo de iones entre las células, una interrupción en el transporte de iones altera la forma en que late el corazón, lo que lleva a un ritmo cardíaco anormal característico del síndrome.
La proteína producida por el gen ANK2 garantiza que otras proteínas, en particular los canales iónicos, se inserten adecuadamente en la membrana celular. Es probable que una mutación en el gen ANK2 altere el flujo de iones entre las células del corazón, lo que altera el ritmo normal del corazón y provoca las características del síndrome de Romano-Ward.
Diagnosis
El síndrome de Romano-Ward se diagnostica principalmente midiendo el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. El síndrome de Romano-Ward se asocia con un QTc prolongado, aunque en algunos casos de síndrome de Romano-Ward genéticamente probados esta prolongación puede estar oculta, lo que se conoce como síndrome de QT largo oculto. El QTc es inferior a 450 ms en el 95% de los varones normales y inferior a 460 ms en el 95% de las mujeres normales. Se sugiere síndrome de Romano-Ward si el QTc es más largo que estos puntos de corte. Sin embargo, como el 5% de las personas normales también entran en esta categoría, algunos sugieren límites de 470 y 480 ms para hombres y mujeres respectivamente, lo que corresponde a los percentiles 99 de los valores normales.
Los principales subtipos del síndrome de Romano-Ward están asociados con características específicas del ECG. El LQT1 se asocia típicamente con ondas T de base ancha, mientras que las ondas T en el LQT2 tienen muescas y son de menor amplitud, mientras que en el LQT3 las ondas T suelen aparecer tardíamente y están precedidas por un segmento isoeléctrico largo.
Al realizar un diagnóstico se deben tener en cuenta otros factores más allá del intervalo QT, algunos de los cuales se han incorporado en sistemas de puntuación como la puntuación de Schwartz. Estos factores incluyen antecedentes de ritmos cardíacos anormales característicos (Torsades de Pointes), desmayos inexplicables (síncope) y antecedentes familiares de síndrome LQT confirmado. Otras investigaciones que pueden sugerir un diagnóstico de la forma LQT1 del síndrome de Romano-Ward incluyen el alargamiento paradójico del intervalo QT en respuesta al ejercicio (QTc>470 ms a los 2-4 minutos de recuperación) o durante una infusión artificial de adrenalina (alargamiento del intervalo QT absoluto>30 ms durante dosis bajas de adrenalina).
Tratamiento
El tratamiento del síndrome de Romano-Ward tiene como objetivo reducir el riesgo de arritmias. Las medidas de estilo de vida incluyen evitar el ejercicio muy extenuante o competitivo. Las personas con la forma LQT2 del síndrome de Romano-Ward deben evitar ruidos fuertes y repentinos, como los despertadores, ya que pueden desencadenar arritmias. La fiebre debe tratarse rápidamente con paracetamol. Se debe evitar el jugo de pomelo ya que contiene una sustancia química que disminuye el IKr y prolonga aún más el intervalo QT. Deben evitarse los medicamentos que prolongan aún más el intervalo QT, como el sotalol, cuyas listas se pueden encontrar en bases de datos en línea de acceso público.
Los betabloqueantes como el propranolol o el nadolol amortiguan los efectos de la adrenalina en el corazón y, por lo tanto, reducen el riesgo de arritmias. La mexiletina, la flecainida y la ranolazina disminuyen la corriente tardía de sodio y son de particular utilidad en la forma LQT3 del síndrome de Romano-Ward, y la mexiletina también puede ser beneficiosa en otros subtipos. Los suplementos de potasio se pueden usar en momentos en que se pierde potasio, como cuando se experimenta diarrea o vómitos, pero también pueden ser necesarios medicamentos que estimulan la retención de potasio, como la espironolactona o la amilorida.
Se puede recomendar un desfibrilador implantable, un pequeño dispositivo que monitorea el ritmo cardíaco y puede administrar automáticamente una descarga eléctrica para reiniciar el corazón. Estos dispositivos se recomiendan para personas con síndrome de Romano-Ward que han experimentado un paro cardíaco o un desmayo mientras tomaban betabloqueantes. En aquellos que experimentan arritmias recurrentes a pesar del tratamiento médico, se puede utilizar un procedimiento quirúrgico llamado denervación simpática para interrumpir los nervios que estimulan el corazón.
Epidemiología
El síndrome de Romano-Ward es la forma más común de síndrome de QT largo hereditario y afecta aproximadamente a 1 de cada 7000 personas en todo el mundo.