Síndrome de Rett

El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno genético que suele manifestarse entre los 6 y los 18 meses de edad y casi exclusivamente en mujeres. Los síntomas incluyen deficiencias en el lenguaje y la coordinación, y movimientos repetitivos. Los afectados a menudo tienen un crecimiento más lento, dificultad para caminar y un tamaño de cabeza más pequeño. Las complicaciones del síndrome de Rett pueden incluir convulsiones, escoliosis y problemas para dormir. La severidad de la condición es variable.

El síndrome de Rett se debe a una mutación genética en el gen MECP2, en el cromosoma X. Casi siempre ocurre como una nueva mutación, con menos del uno por ciento de los casos heredados. Ocurre casi exclusivamente en niñas; los niños que tienen una mutación similar generalmente mueren poco después del nacimiento. El diagnóstico se basa en los síntomas y se puede confirmar con pruebas genéticas.

No existe una cura conocida para el síndrome de Rett. El tratamiento está dirigido a mejorar los síntomas. Se pueden usar anticonvulsivos para ayudar con las convulsiones. La educación especial, la fisioterapia y los aparatos ortopédicos para las piernas también pueden ser útiles según las necesidades del niño. Muchas de las personas con la afección viven hasta la mediana edad.

La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 8500 mujeres. En 1999, la médica libanesa-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la afección.

Signos y síntomas

Etapa I

La etapa I, llamada inicio temprano, generalmente comienza entre los 6 y los 18 meses de edad. Esta etapa a menudo se pasa por alto porque los síntomas del trastorno pueden ser algo vagos, y es posible que los padres y los médicos no noten la sutil desaceleración del desarrollo al principio. El bebé puede comenzar a mostrar menos contacto visual y tener menos interés en los juguetes. Puede haber retrasos en las habilidades motoras gruesas, como sentarse o gatear. Es posible que se retuerza las manos y disminuya el crecimiento de la cabeza, pero no lo suficiente como para llamar la atención. Esta etapa suele durar unos meses, pero puede prolongarse durante más de un año.

Etapa II

La etapa II, o etapa destructiva rápida, generalmente comienza entre los 1 y 4 años de edad y puede durar semanas o meses. Su inicio puede ser rápido o gradual a medida que el niño pierde las habilidades manuales y el lenguaje hablado. Los movimientos característicos de las manos, como retorcer, lavar, aplaudir o dar golpecitos, así como mover repetidamente las manos hacia la boca, a menudo comienzan durante esta etapa, que se denomina introducción en la boca. El niño puede sostener las manos entrelazadas detrás de la espalda o a los lados, tocándolas, agarrándolas y soltándolas al azar. Los movimientos continúan mientras el niño está despierto pero desaparecen durante el sueño. Pueden presentarse irregularidades respiratorias como episodios de apnea e hiperventilación, aunque la respiración suele mejorar durante el sueño. Algunas niñas también muestran síntomas similares a los del autismo, como la pérdida de la interacción social y la comunicación. El caminar puede ser inestable y puede ser difícil iniciar movimientos motores. El crecimiento lento de la cabeza generalmente se nota durante esta etapa.

Etapa III

La etapa III, o etapa de meseta o pseudoestacionaria, generalmente comienza entre los 2 y los 10 años y puede durar años. La apraxia, los problemas motores y las convulsiones son prominentes durante esta etapa. Sin embargo, puede haber una mejora en el comportamiento, con menos irritabilidad, llanto y características similares a las del autismo. En la etapa III puede haber más interés en el entorno y pueden mejorar el estado de alerta, la capacidad de atención y las habilidades de comunicación. Muchas niñas permanecen en esta etapa durante la mayor parte de sus vidas.

Etapa IV

La etapa IV, o la etapa de deterioro motor tardío, puede durar años o décadas. Las características prominentes incluyen movilidad reducida, curvatura de la columna y debilidad muscular, rigidez, espasticidad y aumento del tono muscular con posturas anormales de un brazo o una pierna. Las niñas que antes podían caminar pueden dejar de hacerlo. La cognición, la comunicación o las habilidades manuales generalmente no disminuyen en la etapa IV. Los movimientos repetitivos de las manos pueden disminuir y la mirada suele mejorar.

Variantes

Los signos y síntomas de la forma típica del síndrome de Rett están bien descritos. Además de la forma clásica del síndrome de Rett, a lo largo de los años se han descrito varias formas atípicas; los principales grupos son:

• Variación congénita (Rolando variante): en este subtipo severo del síndrome de Rett, el desarrollo de los pacientes y su circunferencia de la cabeza son anormales desde el nacimiento. La mirada típica de los pacientes con síndrome de Rett suele estar ausente;
• Zappella variante del Síndrome de Rett o variante del habla preservada: en este subtipo del síndrome de Rett los pacientes adquieren algunas habilidades manuales y el lenguaje se recupera parcialmente a la edad de 5 años (es decir, después de la fase de regresión). Altura, peso y circunferencia de la cabeza a menudo están en el rango normal, y se puede observar una buena función de motor bruto. La variante Zappella es una forma más suave del síndrome de Rett;
• Variante de Hanefeld o variante de epilepsia temprana. En esta forma de síndrome de Rett, los pacientes tienen epilepsia antes de los 5 meses de edad.

La propia definición del síndrome de Rett se ha refinado a lo largo de los años: como las formas atípicas subsisten cerca de la forma clásica (Hagberg & Gillberg, 1993), el "Complejo de Rett" Se ha introducido la terminología.

Causa

Genéticamente, el síndrome de Rett (RTT) está causado por mutaciones en el gen MECP2 ubicado en el cromosoma X (que está involucrado en el silenciamiento transcripcional y la regulación epigenética del ADN metilado), y puede surgir esporádicamente o por mutaciones germinales. En menos del 10% de los casos de RTT, también se ha encontrado que las mutaciones en los genes CDKL5 o FOXG1 se parecen a él. El síndrome de Rett se diagnostica inicialmente por observación clínica, pero el diagnóstico es definitivo cuando existe un defecto genético en el gen MECP2.

Se ha argumentado que el síndrome de Rett es, de hecho, una afección del neurodesarrollo en lugar de una afección neurodegenerativa. Una prueba de esto es que los ratones con síndrome de Rett inducido no muestran muerte neuronal, y algunos estudios han sugerido que sus fenotipos pueden rescatarse parcialmente al agregarles el gen MECP2 funcional cuando son adultos. Esta información también ha ayudado a conducir a más estudios con el objetivo de tratar el trastorno.

Mutaciones esporádicas

En al menos el 95 % de los casos de síndrome de Rett, la causa es una mutación de novo en el niño. Es decir, no se hereda de ninguno de los padres. Los padres son generalmente genotípicamente normales, sin una mutación MECP2.

En los casos de la forma esporádica de RTT, se cree que el MECP2 mutado deriva casi exclusivamente de una mutación de novo en la copia masculina del cromosoma X. Todavía no se sabe qué causa la mutación de los espermatozoides, y tales mutaciones son raras.

Mutaciones de la línea germinal

También se puede heredar de madres fenotípicamente normales que tienen una mutación en la línea germinal en el gen que codifica la metil-CpG-binding protein-2, MeCP2. En estos casos, la herencia sigue un patrón dominante ligado al cromosoma X y se observa casi exclusivamente en mujeres, ya que la mayoría de los hombres mueren en el útero o poco después del nacimiento. MECP2 se encuentra cerca del final del brazo largo del cromosoma X en Xq28. Una forma atípica de RTT, caracterizada por espasmos infantiles o epilepsia de inicio temprano, también puede ser causada por una mutación en el gen que codifica quinasa similar a 5 dependiente de ciclina (CDKL5). Como afirman Aine Merwick, Margaret O'Brien y Norman Delanty en un artículo sobre trastornos genéticos titulado Trastornos complejos de un solo gen y epilepsia, el "síndrome de Rett afecta a una de cada 12 500 mujeres vivas. nacimientos a la edad de 12 años."

También se puede heredar de madres fenotípicamente normales que tienen una mutación en la línea germinal en el gen que codifica la metil-CpG-binding protein-2, MeCP2. En estos casos, la herencia sigue un patrón dominante ligado al cromosoma X y se observa casi exclusivamente en mujeres, ya que la mayoría de los hombres mueren en el útero o poco después del nacimiento. MECP2 se encuentra cerca del final del brazo largo del cromosoma X en Xq28. Una forma atípica de RTT, caracterizada por espasmos infantiles o epilepsia de inicio temprano, también puede ser causada por una mutación en el gen que codifica quinasa similar a 5 dependiente de ciclina (CDKL5). Como afirman Aine Merwick, Margaret O'Brien y Norman Delanty en un artículo sobre trastornos genéticos titulado Trastornos complejos de un solo gen y epilepsia, el "síndrome de Rett afecta a una de cada 12 500 mujeres vivas. nacimientos a la edad de 12 años."

Literatura

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Literatura

Literatura

La mayor parte de la dopamina en el cerebro de los mamíferos es sintetizada por núcleos ubicados en el mesencéfalo. La sustancia negra pars compacta (SNpc), el área tegmental ventral (VTA) y el campo retrorubral (RRF) contienen neuronas dopaminérgicas que expresan tirosina hidroxilasa (Th, es decir, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas).

La vía nigroestriatal se origina en SNpc e irradia su principal objetivo rostral, el caudado-putamen (CPu) a través del haz del prosencéfalo medio (MFB). Esta conexión está involucrada en la modulación estricta de las estrategias motoras computadas por un bucle cortico-ganglio basal-tálamo-cortical.

De hecho, según el modelo anatomofuncional canónico de los ganglios basales, la dopamina nigroestriatal es capaz de modular el bucle motor al actuar sobre los receptores dopaminérgicos ubicados en las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del cuerpo estriado.

La desregulación de la vía nigroestriatal es causante de la enfermedad de Parkinson (EP) en humanos. La ablación tóxica y/o genética de las neuronas SNpc produce parkinsonismo experimental en ratones y primates. Las características comunes de la EP y los modelos animales de la EP son las deficiencias motoras (hipotonía, bradicinesia, hipocinesia).

La patología RTT, en algunos aspectos, se superpone al fenotipo motor observado en pacientes con EP. Varios estudios neuropatológicos en muestras de cerebro post mortem defendieron una alteración de SNpc evidenciada por hipopigmentación de neuromelanina, reducción en el área de la estructura e incluso signos controvertidos de apoptosis. Paralelamente, se subrayó un hipometabolismo por una reducción de varias catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina) y sus principales subproductos metabólicos. Los modelos de ratón de RTT están disponibles y los más estudiados son ratones Mecp2 con deleción constitutiva desarrollados por los laboratorios Adrian Bird o Katelyn McCormick.

De acuerdo con el espectro motor del fenotipo RTT, los ratones sin Mecp2 muestran anomalías motoras a partir del día 30 postnatal que empeoran hasta la muerte. Estos modelos ofrecen un sustrato crucial para dilucidar los correlatos moleculares y neuroanatómicos de una deficiencia de MeCP2. Recientemente (2008), se demostró que la eliminación condicional de Mecp2 en neuronas catecolaminérgicas (cruzando ratones Th-Cre con Mecp2 flanqueados por loxP) recapitula una sintomatología motora, se documentó además que los niveles cerebrales de Th en ratones que carecen de MeCP2 en las neuronas catecolaminérgicas solo se reducen, lo que participa en el fenotipo motor.

Sin embargo, el modelo más estudiado para la evaluación de tratamientos es el ratón nulo Mecp2 (totalmente desprovisto de MeCP2). En este contexto, una reducción en el número y tamaño del soma de las neuronas que expresan Th se presenta a partir de las 5 semanas de edad y se acompaña de una disminución de la inmunorreactividad Th en el caudado-putamen, principal diana de las neuronas dopaminérgicas derivadas de la SNpc. Además, un análisis neuroquímico de los contenidos dopaminérgicos en el mesencéfalo microdiseccionado y las áreas estriadas reveló una reducción de la dopamina a las cinco y nueve semanas de edad. Llama la atención que posteriormente (a las nueve semanas), los parámetros morfológicos se mantienen alterados pero no empeoran, mientras que el fenotipo progresa y los déficit conductuales son más severos. La cantidad de Th completamente activada (isoforma fosforilada de Serine40) en las neuronas que permanecen en la SNpc se ve levemente afectada a las 5 semanas, pero severamente disminuida a las 9 semanas. Finalmente, usando un tratamiento crónico y oral con L-Dopa en ratones deficientes en MeCP2, los autores informaron una mejora de algunos de los déficits motores identificados previamente. En conjunto, estos resultados abogan por una alteración de la vía dopaminérgica nigroestriatal en animales deficientes en MeCP2 como contribuyente de los déficits neuromotores.

Existe una asociación de la enfermedad con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Funciones moleculares de MECP2 en la patología del síndrome de Rett

Según lo revisado por Sharifi y Yasui, la proteína MECP2, codificada por el gen MECP2, se une al ADN con una alta afinidad por los sitios de ADN metilado con CpG y afecta la transcripción. MECP2 puede unirse a 5mc (5-metilcitosina) y 5hmc (5-hidroximetilcitosina) con una afinidad similar, y estos dinucleótidos representan la mayoría de los sitios de unión de MECP2 en el genoma de los mamíferos. MECP2 está involucrado en la organización de la cromatina de orden superior y parece necesario para compactar los cromosomas. La unión de MECP2 al ADN influye en los eventos de empalme del ARNm. MECP2 también parece funcionar en los procesos de reparación del ADN. Los ratones hembra deficientes en MECP2-/+ tienen tasas elevadas de muerte celular cuando se exponen a agentes que dañan el ADN y son propensos a la senescencia temprana.

Mapa interactivo de rutas

Se ha publicado un mapa interactivo de vías del síndrome de Rett.

Diagnóstico

Antes del descubrimiento de una causa genética, el síndrome de Rett había sido designado como un trastorno generalizado del desarrollo por el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM), junto con los trastornos del espectro autista. Algunos argumentaron en contra de esta asignación concluyente porque el RTT se asemeja a trastornos no autistas como el síndrome de X frágil, la esclerosis tuberosa o el síndrome de Down que también presentan características autistas. Después de que la investigación demostrara el mecanismo molecular, en 2013 el DSM-5 eliminó por completo el síndrome de la clasificación como trastorno mental.

El diagnóstico del síndrome de Rett implica una observación minuciosa del crecimiento y el desarrollo del niño para observar cualquier anomalía con respecto a los hitos del desarrollo. Se considera un diagnóstico cuando se observa una disminución del crecimiento de la cabeza. Primero se deben descartar condiciones con síntomas similares.

Hay ciertos criterios que deben cumplirse para el diagnóstico. Un análisis de sangre puede confirmar o descartar la presencia de la mutación MECP2; sin embargo, esta mutación también está presente en otras afecciones.

Para un diagnóstico clásico, se deben cumplir los cuatro criterios para descartar un diagnóstico, así como los dos criterios para descartar un diagnóstico. También pueden estar presentes criterios de apoyo, pero no son necesarios para el diagnóstico. Para un diagnóstico atípico o variante, se deben cumplir al menos dos de los cuatro criterios de decisión en el diagnóstico, así como cinco de los once criterios de apoyo. También debe ocurrir un período de regresión de los síntomas seguido de recuperación o estabilización de los síntomas. Los niños a menudo son mal diagnosticados con autismo, parálisis cerebral u otra forma de retraso en el desarrollo. Una prueba positiva para la mutación MECP2 no es suficiente para hacer un diagnóstico.

Declaraciones

• Reducción o pérdida del uso de habilidades motoras finas
• Disminución o pérdida del discurso verbal
• Anormalidades durante el juego
• Movimientos de mano repetitivos tales como agarre / apretar o aplaudir / cortar

Descartar

• Lesiones cerebrales traumáticas o anoxic/hipoxicas, enfermedad neurometabólica o infección grave que puede explicar mejor los síntomas
• Desarrollo psicomotor anormal durante los primeros seis meses de vida

Criterios de apoyo

• Respirar perturbaciones cuando está despierto
• Bruxismo mientras despierto
• Patrón de sueño con deficiencias
• Tono muscular anormal
• Trastornos vasomotores periféricos
• Escoliosis/quifosis
• Retraso en el crecimiento
• Pequeñas manos frías y pies
• Inapropiado reír / crear hechizos
• Respuesta reducida al dolor
• Intenso de comunicación ocular (punto ocular)

Diagnóstico diferencial

Signos del síndrome de Rett que son similares al autismo:

Signos del síndrome de Rett que también están presentes en la parálisis cerebral (la regresión del tipo observado en el síndrome de Rett sería inusual en la parálisis cerebral; rara vez se podría hacer esta confusión):

Tratamiento

Actualmente no existe una cura para el síndrome de Rett. El tratamiento está dirigido a mejorar la función y abordar los síntomas. Por lo general, se utiliza un enfoque de equipo multidisciplinario para tratar a la persona durante toda su vida. Este equipo puede incluir un médico de atención primaria, un fisioterapeuta, un terapeuta ocupacional, un patólogo del habla y el lenguaje, un nutricionista y servicios de apoyo en entornos académicos y ocupacionales. Algunos niños pueden necesitar equipos y ayudas especiales, como aparatos ortopédicos para detener la escoliosis, férulas para modificar los movimientos de las manos y programas nutricionales para ayudarlos a mantener un peso adecuado.

Debido al mayor riesgo de muerte súbita cardíaca, cuando se detecta síndrome de QT largo en un electrocardiograma de detección anual, se trata con un antiarrítmico, como un bloqueador beta. Existe alguna evidencia de que la fenitoína puede ser más eficaz que un bloqueador beta.

Si bien aún se están desarrollando intervenciones médicas para mitigar los problemas respiratorios en niños con síndrome de Rett (RTT), a los niños con RTT se les pueden recetar técnicas de reinhalación (p. ej., máscaras de reinhalación), suministro de oxígeno o ventilación no invasiva como prevención o rescate. tratamientos respiratorios. Los altos niveles de estrés oxidativo en personas con RTT han exacerbado los efectos en su salud y funcionalidad cardiorrespiratorias, lo que aumenta drásticamente el riesgo de muerte cardíaca súbita, una anomalía que tiene un riesgo de ocurrencia asociado 300 veces mayor en niños con síndrome de Rett. Debido a esto, es vital monitorear de cerca los comportamientos respiratorios atípicos en niños con RTT, asegurándose de usar de manera efectiva los dispositivos y estrategias de mejora respiratoria que salvan vidas según lo prescrito.

Los métodos de tratamiento prescritos pueden variar según el fenotipo característico respiratorio expresado por el niño. Los médicos han identificado tres fenotipos principales de respiración RTT; respiradores forzados, respiradores débiles y respiradores apnéusticos. Para respiradores forzados, por ejemplo, se pueden usar máscaras de reinhalación mientras el niño está despierto.

En diciembre de 2021, la empresa australiana Neuren Pharmaceuticals informó resultados positivos en un ensayo de fase 3 de trofinetida para el tratamiento del síndrome de Rett. En septiembre de 2022, la FDA aceptó una nueva solicitud de fármaco para trofinetida y le otorgó una revisión prioritaria.

Pronóstico

Los hombres con mutaciones patogénicas en MECP2 generalmente mueren dentro de los primeros 2 años debido a una encefalopatía grave, a menos que tengan uno o más cromosomas X adicionales o tengan un mosaicismo somático.

Los fetos masculinos con el trastorno rara vez sobreviven hasta el término. Debido a que el gen que causa la enfermedad está ubicado en el cromosoma X, una mujer que nace con una mutación MECP2 en su cromosoma X tiene otro cromosoma X con una copia aparentemente normal del mismo gen, mientras que un hombre con la mutación en su cromosoma X no tiene otro cromosoma X, solo un cromosoma Y; por lo tanto, no tiene un gen normal. Sin un gen normal que proporcione proteínas normales además de las proteínas anormales causadas por una mutación en MECP2, el feto masculino con cariotipo XY no puede retrasar el desarrollo de la enfermedad, por lo que muchos fetos masculinos con una mutación en MECP2 no logran sobrevivir hasta el término..

Las mujeres con una mutación MECP2, sin embargo, tienen un cromosoma no mutante que les proporciona suficiente proteína normal para sobrevivir más tiempo. Las investigaciones muestran que los hombres con síndrome de Rett pueden ser el resultado del síndrome de Klinefelter, en el que el hombre tiene un cariotipo XXY. Por lo tanto, un gen MECP2 no mutante es necesario para que un embrión afectado por Rett sobreviva en la mayoría de los casos, y el embrión, masculino o femenino, debe tener otro cromosoma X.

Sin embargo, ha habido varios casos de varones con cariotipo 46,XY con una mutación MECP2 (asociada con el síndrome de Rett clásico en mujeres) llevados a término, que se vieron afectados por encefalopatía neonatal y murieron antes de los 2 años de edad. Se desconoce la incidencia del síndrome de Rett en los hombres, en parte debido a la baja supervivencia de los fetos masculinos con las mutaciones MECP2 asociadas al síndrome de Rett y en parte a las diferencias entre los signos causados por las mutaciones MECP2 y los causados por el síndrome de Rett.

Las hembras pueden vivir hasta 40 años o más. Los estudios de laboratorio sobre el síndrome de Rett pueden mostrar anomalías como:

• Anormalidades EEG de 2 años de edad
• glicolipidos cerebrales atípicos
• elevados niveles CSF de beta-endorfina y glutamato
• reducción de la sustancia P
• disminución de los niveles de los factores de crecimiento del nervio CSF

Una alta proporción de muertes son repentinas, pero la mayoría no tiene una causa identificable; en algunos casos, la muerte es el resultado más probable de:

• disfunción cerebral espontánea
• paro cardíaco, probablemente debido al síndrome QT largo, taquicardia ventricular u otras arritmias
• incautaciones
• perforación gástrica

Historia

Andreas Rett, un pediatra de Viena, Austria, describió por primera vez la afección en 1966. Como sus escritos estaban en alemán, no se hicieron muy conocidos en el mundo de habla inglesa. Bengt Hagberg, un pediatra sueco, publicó un artículo en inglés en 1983 y nombró la condición en honor a Rett. En 1999, la médica libanesa-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la afección.

Hay organizaciones que apoyan las campañas de concientización sobre este síndrome y recaudan fondos para apoyar el tratamiento y la investigación. Por ejemplo, la asociación Noemie organiza competiciones de fútbol para niñas con síndrome de Rett. Thierry Breton, osteópata de la clínica Parisis, es el organizador de este evento, que tiene lugar en Cormeilles-en-Paris. Doce equipos competirán en este evento. Este momento en particular ya ha ocurrido innumerables veces. Es una competición de fútbol a favor del grupo La vie selon Noémi. Entre los premios que se entregarán estarán camisetas de los futbolistas profesionales Zlatan Ibrahimovic, Adrien Rabiot, Gianelli Imbula, Axel Ngando y Karl Toko-Ekambi. Dos o tres niños con el síndrome recibirán parte del tratamiento que necesitan en un centro especializado en Barcelona gracias al dinero aportado (España). Esta es la historia de Noémie, que nació en el hospital de Cormeilles, París. Los padres de la niña fundaron esta organización para ayudarla a ella y a otros niños con discapacidades múltiples y difundir la conciencia sobre esta condición.

Investigación

La terapia génica está en estudio en modelos animales para lograr la expresión regulada de un gen MECP2 normal. En marzo de 2022, Taysha Gene Therapies anunció que había recibido la aprobación de la Solicitud de ensayo clínico (CTA) de Health Canada para un ensayo clínico de su terapia génica en investigación para mujeres adultas con síndrome de Rett.

En la ficción

En agosto de 2021, Head of Zeus publicó una novela de la autora británica Victoria Scott, Patience. La novela presentó a un personaje con síndrome de Rett y exploró los desarrollos recientes en la terapia génica.