Síndrome de Prader-Willi

El síndrome de Prader-Willi (PWS) es un trastorno genético causado por la pérdida de la función de genes específicos en el cromosoma 15. En los recién nacidos, los síntomas incluyen músculos débiles, mala alimentación y desarrollo lento. Desde la infancia, los afectados tienen hambre constante, lo que a menudo conduce a la obesidad y la diabetes tipo 2. El deterioro intelectual de leve a moderado y los problemas de comportamiento también son típicos del trastorno. A menudo, las personas afectadas tienen una frente estrecha, manos y pies pequeños, baja estatura y piel y cabello claros. La mayoría no puede tener hijos.

Alrededor del 74 % de los casos ocurren cuando se elimina parte del cromosoma 15 del padre. En otro 25% de los casos, la persona afectada tiene dos copias del cromosoma 15 materno de la madre y carece de la copia paterna. Como partes del cromosoma de la madre se apagan mediante la impronta, terminan sin copias funcionales de ciertos genes. PWS generalmente no se hereda, sino que los cambios genéticos ocurren durante la formación del óvulo, esperma o en el desarrollo temprano. No se conocen factores de riesgo para el trastorno. Aquellos que tienen un hijo con PWS tienen menos del 1% de probabilidad de que el próximo hijo se vea afectado. Un mecanismo similar ocurre en el síndrome de Angelman, excepto que el cromosoma 15 defectuoso es de la madre o dos copias son del padre.

El síndrome de Prader-Willi no tiene cura. El tratamiento puede mejorar los resultados, especialmente si se lleva a cabo temprano. En los recién nacidos, las dificultades de alimentación pueden solucionarse con sondas de alimentación. Por lo general, se requiere una supervisión estricta de los alimentos, comenzando alrededor de los tres años, en combinación con un programa de ejercicios. La terapia con hormona de crecimiento también mejora los resultados. El asesoramiento y los medicamentos pueden ayudar con algunos problemas de comportamiento. Los hogares grupales a menudo son necesarios en la edad adulta.

PWS afecta entre 1 en 10,000 a 30,000 personas en todo el mundo. La afección lleva el nombre de los médicos suizos Andrea Prader y Heinrich Willi quienes, junto con Alexis Labhart, la describieron en detalle en 1956. El médico británico John Langdon Down hizo una descripción anterior en 1887.

Signos y síntomas

Los síntomas del PWS pueden variar desde un tono muscular deficiente durante la infancia hasta problemas de comportamiento en la primera infancia. Algunos síntomas que suelen presentarse en los bebés, además de un tono muscular deficiente, son la falta de coordinación ocular, algunos nacen con ojos almendrados y, debido al tono muscular deficiente, algunos pueden no tener un fuerte reflejo de succión. Su llanto es débil y les cuesta despertarse. Otro signo de esta condición es un labio superior delgado.

Más aspectos observados en un resumen clínico incluyen hipotonía y función neurológica anormal, hipogonadismo, retrasos cognitivos y del desarrollo, hiperfagia y obesidad, baja estatura y trastornos psiquiátricos y del comportamiento.

Holm et al. (1993) describen las siguientes características y signos como indicadores de PWS, aunque no todos estarán presentes:

In-Utero y nacimiento

Infancia

Edad adulta

Aspecto físico

Neurocognitivo

Las personas con SPW corren el riesgo de tener dificultades de aprendizaje y de atención. Curfs y Fryns (1992) realizaron una investigación sobre los diversos grados de discapacidad de aprendizaje que se encuentran en PWS.

Cassidy descubrió que el 40 % de las personas con SPW tienen una inteligencia límite/promedio bajo, una cifra superior al 32 % encontrado en Curfs y Fryns' estudiar. Sin embargo, ambos estudios sugieren que la mayoría de las personas (50–65 %) se encuentran dentro del rango de inteligencia promedio leve/límite/bajo.

Los niños con PWS muestran un perfil cognitivo inusual. Suelen ser fuertes en organización visual y percepción, incluyendo lectura y vocabulario, pero su lenguaje hablado (a veces afectado por la hipernasalidad) es generalmente más pobre que su comprensión. Se ha observado una marcada habilidad para completar rompecabezas, pero esto puede ser el efecto de una mayor práctica.

El procesamiento de la información auditiva y el procesamiento secuencial son relativamente deficientes, al igual que las habilidades aritméticas y de escritura, la memoria visual y auditiva a corto plazo y la capacidad de atención auditiva. Estos a veces mejoran con la edad, pero los déficits en estas áreas permanecen durante toda la edad adulta.

PWS puede estar asociado con la psicosis.

Conductual

PWS se asocia con frecuencia con un apetito insaciable constante, que persiste sin importar cuánto coma el paciente, lo que a menudo resulta en obesidad mórbida. Los cuidadores deben limitar estrictamente los pacientes' acceso a los alimentos, generalmente instalando cerraduras en los refrigeradores y en todos los armarios y gabinetes donde se almacenan los alimentos. Es la causa genética más común de obesidad mórbida en niños. Actualmente, no existe consenso sobre la causa de este síntoma, aunque las anomalías genéticas en el cromosoma 15 alteran el funcionamiento normal del hipotálamo. Dado que el núcleo arqueado del hipotálamo regula muchos procesos básicos, incluido el apetito, es muy posible que exista un vínculo. En el hipotálamo, se cree que las células nerviosas que producen oxitocina, una hormona que se cree que contribuye a la saciedad, son anormales en las personas con SPW.

Las personas con SPW tienen niveles elevados de grelina, que se cree que contribuyen directamente al aumento del apetito, la hiperfagia y la obesidad que se observan en este síndrome. Cassidy afirma la necesidad de una clara delimitación de las expectativas de comportamiento, el refuerzo de los límites de comportamiento y el establecimiento de rutinas regulares.

Las principales dificultades de salud mental que experimentan las personas con PWS incluyen el comportamiento compulsivo (generalmente manifestado en pellizcar la piel) y la ansiedad. En algunos casos se han descrito síntomas psiquiátricos, por ejemplo, alucinaciones, paranoia y depresión, que afectan aproximadamente al 5-10% de los adultos jóvenes. Los pacientes también suelen ser extremadamente tercos y propensos a la ira. Los problemas psiquiátricos y de comportamiento son la causa más común de hospitalización.

Por lo general, entre el 70 y el 90 % de las personas afectadas desarrollan patrones de comportamiento en la primera infancia. Los aspectos de estos patrones pueden incluir terquedad, berrinches, comportamiento controlador y manipulador, dificultad para cambiar la rutina y comportamientos compulsivos.

Endocrino

Varios aspectos del SPW respaldan el concepto de deficiencia de la hormona del crecimiento. Específicamente, las personas con SPW tienen baja estatura, son obesas con una composición corporal anormal, tienen una masa magra reducida, una masa corporal magra y un gasto total de energía reducidos, y una densidad ósea reducida. PWS se caracteriza por hipogonadismo. Esto se manifiesta como testículos no descendidos en los hombres y adrenarca prematura benigna en las mujeres. Los testículos pueden descender con el tiempo o pueden controlarse con cirugía o reemplazo de testosterona. La adrenarquia se puede tratar con terapia de reemplazo hormonal.

Oftalmológica

PWS se asocia comúnmente con el desarrollo de estrabismo. En un estudio, más del 50 % de los pacientes tenían estrabismo, principalmente esotropía.

Algunas personas (a menudo aquellas con deleciones) pueden tener fondos hipopigmentados debido a la haploinsuficiencia de OCA2.

Genética

PWS está relacionado con un fenómeno epigenético conocido como impronta. Normalmente, un feto hereda una copia materna impresa de los genes PW y una copia paterna funcional de los genes PW. Debido a la impronta, las copias de estos genes heredadas por la madre son prácticamente silenciosas y, por lo tanto, el feto depende de la expresión de las copias paternas de los genes. En PWS, sin embargo, hay una mutación/deleción de las copias paternas de los genes PW, lo que deja al feto sin genes PW funcionales. Los genes PW son los genes SNRPN y NDN, junto con grupos de snoRNA: SNORD64, SNORD107, SNORD108 y dos copias de SNORD109, 29 copias de SNORD116 (HBII-85) y 48 copias de SNORD115 (HBII-52). Estos genes se encuentran en el cromosoma 15 ubicado en la región 15q11-13. Esta llamada región PWS/AS en el cromosoma 15 paterno puede perderse por uno de varios mecanismos genéticos, que en la mayoría de los casos ocurre por mutación fortuita. Otros mecanismos menos comunes incluyen disomía uniparental, mutaciones esporádicas, translocaciones cromosómicas y deleciones de genes.

La región 15q11-13 está implicada tanto en PWS como en el síndrome de Angelman (AS). Mientras que PWS resulta de la pérdida de genes PW dentro de esta región en el cromosoma paterno, la pérdida de un gen diferente (UBE3A) dentro de la misma región en el cromosoma materno causa AS. PWS y AS representan los primeros casos informados de trastornos relacionados con la impronta en humanos.

El riesgo de que el hermano de un niño afectado tenga PWS depende del mecanismo genético que causó el trastorno. El riesgo para los hermanos es <1 % si el niño afectado tiene una deleción genética o disomía uniparental, hasta un 50 % si el niño afectado tiene una mutación de la región de control de impronta y hasta un 25 % si hay una translocación cromosómica de los padres. Las pruebas prenatales son posibles para cualquiera de los mecanismos genéticos conocidos.

Una microdeleción en una familia del snoRNA HBII-52 ha impedido que desempeñe un papel importante en la enfermedad.

Los estudios de sistemas modelo humanos y de ratón han demostrado que la eliminación de las 29 copias del snoRNA SNORD116 (HBII-85) de la caja C/D es la causa principal del PWS.

Diagnóstico

Tradicionalmente, se caracteriza por hipotonía, baja estatura, hiperfagia, obesidad, problemas de comportamiento (específicamente comportamientos similares al trastorno obsesivo-compulsivo), manos y pies pequeños, hipogonadismo y discapacidad intelectual leve. Sin embargo, con un diagnóstico temprano y un tratamiento temprano (como la terapia con hormona de crecimiento), el pronóstico para las personas con SPW está comenzando a cambiar. Al igual que el autismo, PWS es un trastorno del espectro y los síntomas pueden variar de leves a graves y pueden cambiar a lo largo de la vida de la persona. Varios sistemas de órganos se ven afectados.

Tradicionalmente, el PWS se diagnosticaba por presentación clínica. Actualmente, el síndrome se diagnostica mediante pruebas genéticas; Se recomienda la prueba para recién nacidos con hipotonía pronunciada. El diagnóstico temprano de PWS permite una intervención temprana y la prescripción temprana de la hormona del crecimiento. Las inyecciones diarias de hormona de crecimiento recombinante (GH) están indicadas para niños con SPW. La GH apoya el crecimiento lineal y el aumento de la masa muscular, y puede disminuir la preocupación por la comida y el aumento de peso.

El pilar del diagnóstico son las pruebas genéticas, específicamente las pruebas de metilación basadas en el ADN para detectar la ausencia de la región PWS/AS de contribución paterna en el cromosoma 15q11-q13. Dicha prueba detecta más del 97% de los casos. Las pruebas específicas de metilación son importantes para confirmar el diagnóstico de PWS en todos los individuos, pero especialmente en aquellos que son demasiado jóvenes para manifestar características suficientes para hacer el diagnóstico por motivos clínicos o en aquellos individuos que tienen hallazgos atípicos.

PWS a menudo se diagnostica erróneamente como otros síndromes debido a que muchos miembros de la comunidad médica no están familiarizados con él. A veces se diagnostica erróneamente como síndrome de Down, simplemente debido a la relativa frecuencia del síndrome de Down en comparación con PWS.

Tratamiento

Si bien el PWS no tiene cura, hay varios tratamientos disponibles para disminuir los síntomas de la afección. Durante la infancia, los sujetos deben someterse a terapias para mejorar la fuerza muscular. También están indicadas las terapias del habla y ocupacional. Durante los años escolares, los niños se benefician de un entorno de aprendizaje altamente estructurado y de ayuda adicional. El mayor problema asociado con el síndrome es la obesidad severa. El acceso a los alimentos debe estar estrictamente supervisado y limitado, generalmente mediante la instalación de cerraduras en todos los lugares de almacenamiento de alimentos, incluidos los refrigeradores. La actividad física en personas con PWS de todas las edades es necesaria para optimizar la fuerza y promover un estilo de vida saludable.

La prescripción de inyecciones diarias de GH recombinante está indicada para niños con SPW. La GH apoya el crecimiento lineal y el aumento de la masa muscular, y puede disminuir la preocupación por la comida y el aumento de peso.

Debido a la obesidad severa, la apnea obstructiva del sueño es una secuela común y, a menudo, se necesita una máquina de presión positiva en las vías respiratorias. Una persona que ha sido diagnosticada con PWS puede tener que someterse a procedimientos quirúrgicos. Una cirugía que ha demostrado no tener éxito en el tratamiento de la obesidad es el bypass gástrico.

Los problemas de comportamiento y psiquiátricos deben detectarse temprano para obtener los mejores resultados. Estos problemas son mejores cuando se tratan con educación y capacitación de los padres. A veces también se introducen medicamentos. Los agonistas de la serotonina han sido más efectivos para disminuir las rabietas y mejorar la compulsividad.

Epidemiología

PWS afecta a uno de cada 10 000 a uno de cada 25 000 recién nacidos. Más de 400.000 personas viven con SPW.

Sociedad y cultura

A pesar de su rareza, el PWS se ha mencionado a menudo en la cultura popular, en parte debido a la curiosidad que rodea el apetito insaciable y la obesidad sintomática del síndrome.

El síndrome ha sido representado y documentado varias veces en televisión. Un individuo ficticio con SPW que aparece en el episodio "Dog Eat Dog" de la serie de televisión CSI: Crime Scene Investigation, que se emitió en los EE. UU. el 24 de noviembre de 2005. En julio de 2007, Channel 4 emitió un documental de 2006 llamado Can't Stop Eating, que rodea la vida cotidiana de dos personas con SPW, Joe y Tamara. En un episodio de 2010 de Extreme Makeover: Home Edition, Sheryl Crow ayudó a Ty Pennington a reconstruir una casa para una familia cuyo hijo menor, Ethan Starkweather, vivía con el síndrome. En un episodio de 2012 de Mystery Diagnosis en el canal Discovery Health, Conor Heybach, que tiene el síndrome de Prader-Willi, compartió cómo se le diagnosticó.