Síndrome de noona

síndrome de Noonan (NS) es un trastorno genético que puede presentarse con rasgos faciales levemente inusuales, baja estatura, cardiopatía congénita, problemas de sangrado y malformaciones esqueléticas. Los rasgos faciales incluyen ojos muy espaciados, ojos de color claro, orejas bajas, cuello corto y una mandíbula inferior pequeña. Los problemas cardíacos pueden incluir estenosis de la válvula pulmonar. El esternón puede sobresalir o estar hundido, mientras que la columna puede tener una curvatura anormal. La inteligencia suele ser normal. Las complicaciones del NS pueden incluir leucemia.

Varias mutaciones genéticas pueden provocar el síndrome de Noonan. La afección puede heredarse como una afección autosómica dominante o ocurrir como una nueva mutación. El síndrome de Noonan es un tipo de rasopatía, cuyo mecanismo subyacente implica la atenuación de la vía de señalización de las células RAS/MAPK. El diagnóstico se puede sospechar basándose en los síntomas, las imágenes médicas y los análisis de sangre. La confirmación se puede lograr con pruebas genéticas.

No se conoce ninguna cura para el NS. El tratamiento se basa en los síntomas y los problemas subyacentes, y es posible que se requiera apoyo adicional en la escuela. La terapia con hormona del crecimiento durante la infancia puede aumentar la altura final de la persona afectada. Los resultados a largo plazo suelen depender de la gravedad de los problemas cardíacos.

Se estima que 1 de cada 1.000 personas se ve afectada levemente por el síndrome de NS, mientras que aproximadamente 1 de cada 2.000 padece una forma más grave de la enfermedad. Los hombres parecen verse afectados con más frecuencia que las mujeres. La afección lleva el nombre de la cardióloga pediátrica estadounidense Jacqueline Noonan, quien describió su primer caso en 1963.

Signos y síntomas

Los signos más comunes que conducen al diagnóstico del síndrome de Noonan son características faciales y rasgos musculoesqueléticos únicos. Las características faciales son más prominentes en la infancia y se vuelven menos evidentes con la edad en muchas personas con síndrome de Noonan.

Cabeza

Algunos de los rasgos característicos del síndrome de Noonan incluyen una cabeza grande con exceso de piel en la parte posterior del cuello, línea del cabello baja en la nuca, línea del cabello alta en la parte frontal de la cabeza, forma de cara triangular, frente ancha, y un cuello corto y palmeado.

En los ojos, el hipertelorismo (ojos muy separados) es una característica definitoria, presente en el 95% de las personas con síndrome de Noonan. Esto puede ir acompañado de pliegues epicánticos (pliegue extra de piel en la esquina interna del ojo), ptosis (párpados caídos), proptosis (ojos saltones), estrabismo (giro de los ojos hacia adentro o hacia afuera), nistagmo (movimiento brusco de los ojos) y errores visuales refractivos.

La nariz puede ser pequeña, ancha y respingona.

El desarrollo de los oídos y del sistema auditivo puede verse afectado en personas con síndrome de Noonan. Esto puede resultar en orejas de implantación baja (en más del 90%), orejas giradas hacia atrás (más del 90%), hélice gruesa (borde exterior) de la oreja (más del 90%), plegado incompleto de las orejas, otitis media crónica (infecciones del oído).) y pérdida de audición.

El desarrollo de la boca también puede verse afectado en el síndrome de Noonan. Esto puede provocar un surco profundo (línea superior del labio) (más del 90%), micrognatia (mandíbula inferior de tamaño insuficiente), paladar arqueado alto y dificultades de articulación (los dientes no se alinean), lo que puede provocar problemas dentales. De manera similar a las manifestaciones musculares anteriores, en la boca se puede observar un control deficiente de la lengua.

Piel

Los signos y síntomas cutáneos del síndrome de Noonan incluyen linfedema (hinchazón linfática de las extremidades), formación de queloides, formación excesiva de cicatrices, hiperqueratosis (desarrollo excesivo de la capa externa de la piel), nevos pigmentados (manchas cutáneas de pigmentación oscura) y enfermedad del tejido conectivo.

Musculoesquelético

En el síndrome de Noonan pueden producirse anomalías en los miembros y las extremidades. Esto puede manifestarse como dedos con puntas romas, acolchado adicional en los dedos de manos y pies, edema en el dorso de las manos y en la parte superior de los pies y cúbito valgo (ángulo de carga amplio de los codos).

Para la estatura baja, la hormona del crecimiento a veces se combina con IGF-1 (o, como alternativa, el IGF-1 solo se puede utilizar para lograr una mayor estatura/altura final más rápido). La altura adulta final de las personas con síndrome de Noonan es de aproximadamente 161 a 167 cm en los hombres y de 150 a 155 cm en las mujeres, lo que se acerca al límite inferior normal.

Las anomalías de la columna pueden estar presentes hasta el 30 % de las veces y esto puede requerir cirugía para corregirlas en más del 60 % de estos casos. Otras manifestaciones musculoesqueléticas en el síndrome de Noonan se asocian con trastornos indiferenciados del tejido conectivo que pueden estar asociados con contracturas articulares (tensión) o hipermovilidad articular (flojamiento). Pueden presentarse factores adicionales en forma de ala de la escápula, escoliosis, prominencia del esternón (pectus carinatum), depresión del esternón (pectus excavatum). Las anomalías musculares pueden presentarse como hipotonía (tono muscular bajo), que puede provocar lordosis (aumento del hueco en la espalda) debido al tono deficiente de los músculos abdominales.

Corazón

El síndrome de Noonan es la segunda causa sindrómica más común de cardiopatía congénita. Entre el 50% y el 70% de las personas con SN nacen con algún tipo de defecto cardíaco congénito, siendo la estenosis valvular pulmonar la más común (50% a 60%). Otros defectos cardíacos incluyen miocardiopatía hipertrófica (12 a 35%), comunicación interventricular (5 a 20%) y comunicación interauricular (10 a 25%).

Pulmones

Se ha informado de función pulmonar restrictiva en algunas personas.

Gastrointestinal

Varios síntomas gastrointestinales (GI) diversos se han asociado con el síndrome de Noonan. Estos incluyen dificultades para tragar, baja motilidad intestinal, gastroparesia (retraso en el vaciamiento gástrico), malrotación intestinal y vómitos frecuentes o contundentes. Estos problemas digestivos pueden provocar disminución del apetito, retraso del crecimiento desde la infancia hasta la pubertad (75%) y, en ocasiones, la necesidad de una sonda de alimentación.

Sistema genitourinario

En algunos hombres con síndrome de Noonan, los testículos no descienden (criptorquidia).

Circulación

Las anomalías linfáticas, incluido el higroma cervical posterior (cuello palmeado) y el linfedema, pueden presentarse en personas con síndrome de Noonan.

Se han asociado varios trastornos hemorrágicos con el síndrome de Noonan, entre los que se incluyen disfunción plaquetaria, trastornos de la coagulación sanguínea, deficiencia parcial del factor VIII:C, deficiencia parcial del factor XI:C, deficiencia parcial del factor XII:C y una desequilibrio de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y del activador del plasminógeno tisular (t-PA). Se ha asociado con enfermedad de Von Willebrand, trombocitopenia amegacariocítica (recuento bajo de plaquetas), tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada y defectos de coagulación combinados. Cuando están presentes, estos trastornos que acompañan al síndrome de Noonan pueden asociarse con una predisposición a sufrir hematomas con facilidad o hemorragia.

Deterioro neurológico y cognitivo

Las personas con SN exhiben una amplia gama de capacidades cognitivas, que generalmente van desde una discapacidad intelectual leve hasta una inteligencia completamente normal. La mayoría de los pacientes tienen niveles de coeficiente intelectual normales (70-120), mientras que alrededor del 20% puede tener deterioro cognitivo (CI <70). Ocasionalmente puede producirse una malformación de Chiari (tipo 1), que puede provocar hidrocefalia. También se han reportado incautaciones.

Trastornos hemorrágicos

Las personas pueden experimentar trastornos hemorrágicos de varios tipos, a menudo asociados con trombocitopenia, niveles bajos de factores de coagulación, función plaquetaria alterada y más.

Causas

La recurrencia entre hermanos y la aparente transmisión de padres a hijos han sugerido durante mucho tiempo un defecto genético con herencia autosómica dominante y expresión variable. Se sabe que las mutaciones en las vías de señalización de la proteína quinasa activada por Ras/mitógeno son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de NS.

Las personas con SN tienen hasta un 50% de posibilidades de transmitirlo a su descendencia. Sin embargo, mientras que entre el 30% y el 75% de los casos muestran una herencia notable de uno de los padres, el resto son causados por mutaciones genéticas de novo que ocurren por primera vez en el individuo afectado. En tales casos, el riesgo de recurrencia es inferior al 1%, pero aún representa un riesgo mayor que en la población general.

El hecho de que no siempre se identifique a un padre afectado en los niños con SN sugiere varias posibilidades:

1. Las manifestaciones podrían ser tan sutiles como para ir sin reconocer (expresividad variable)
2. El NS es heterogéneo, que comprende más de una condición similar de causas diferentes, y algunas de ellas pueden no ser heredadas.
3. Una elevada proporción de casos puede representar mutaciones nuevas y esporádicas.

Correlaciones entre fenotipo y genotipo

Varios genes están implicados en la etiología genética del SN, siendo los más importantes PTPN11, que representa el 50 % de los casos diagnosticados genéticamente, SOS1, responsable del 10-13 % de los casos, y RAF1 o RIT1, cada uno de los cuales contribuye a 5 genes adicionales. % de los casos. Existen correlaciones entre fenotipo y genotipo, y la identificación de la causa genética puede arrojar luz sobre los síntomas esperados. Por ejemplo, las mutaciones en el gen PTPN11 están asociadas con una mayor tendencia a la estenosis pulmonar o leucemia, mientras que las mutaciones en el gen SOS1 están relacionadas con un desarrollo y una estatura relativamente normales en comparación con otros casos de NS. Alrededor del 15-20% de los casos de SN permanecen sin diagnosticar genéticamente.

Mutaciones heterocigotas en NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2 y CBL también se han asociado con un porcentaje menor de NS y fenotipos relacionados.

Una afección conocida como "neurofibromatosis-síndrome de Noonan" está asociado con la neurofibromina.

Diagnóstico

El diagnóstico de SN se basa en los síntomas clínicos que presenta el individuo, acompañados de intentos de confirmar el diagnóstico mediante pruebas genéticas moleculares para identificar el cambio genético específico que conduce a la afección. Sin embargo, a pesar de la identificación de 14 genes causantes, la ausencia de una mutación conocida no excluirá el diagnóstico, ya que hay más genes aún no descubiertos que pueden causar NS. Por tanto, el diagnóstico de SN todavía se basa en las características clínicas. En otras palabras, se elabora cuando un médico considera que una persona tiene suficientes características para justificar la etiqueta. Los principales valores de hacer un diagnóstico genético son que orienta evaluaciones médicas y de desarrollo adicionales, excluye otras posibles explicaciones de las características y permite estimaciones más precisas del riesgo de recurrencia. A medida que se realizan más estudios de correlación genotipo-fenotipo, un diagnóstico genético positivo ayudará al médico a ser consciente de posibles anomalías específicas de esa determinada mutación genética. Por ejemplo, se observa un aumento de la miocardiopatía hipertrófica en personas con una mutación de KRAS y existe un mayor riesgo de leucemia mielomonocítica juvenil por una mutación de PTPN11. En el futuro, los estudios pueden conducir a un tratamiento específico de los síntomas del SN que depende de la mutación genética que tenga una persona.

Antes del nacimiento

Las características prenatales que podrían llevar a los médicos a considerar un diagnóstico de síndrome de Noonan incluyen higroma quístico, aumento de la translucencia nucal, derrame pleural y edema.

Diagnóstico diferencial

Si bien el síndrome de Turner tiene similitudes con anomalías renales y retraso en el desarrollo, el síndrome de Turner solo se encuentra en mujeres y a menudo se expresa de manera diferente. En el síndrome de Turner, hay una menor incidencia de retrasos en el desarrollo, los defectos cardíacos del lado izquierdo son constantes y la aparición de anomalías renales es mucho menor.

Otras RASopatías

• Síndrome de Watson - El Síndrome de Watson tiene una serie de características similares con el Síndrome de Noonan tales como estatura corta, estenosis de válvula pulmonar, desarrollo intelectual variable y cambios de pigmento de la piel.
• Síndrome Cardiofaciocutáneo (CFC) - El síndrome de CFC es muy similar al síndrome de Noonan debido a características cardíacas y linfáticas similares. Sin embargo, En el síndrome de CFC, la discapacidad intelectual y los problemas gastrointestinales son a menudo más graves y pronunciados.
• Síndrome de Costello - Como el síndrome de CFC, el síndrome de Costello tiene características superpuestas con el síndrome de Noonan. Sin embargo, las condiciones pueden distinguirse por su causa genética.
• Neurofibromatosis 1 (NF1)
• síndrome de Williams

Gestión

No existe un tratamiento único diseñado para aliviar todos los síntomas posibles del SN. En cambio, el tratamiento varía según las complicaciones, pero tiende a ser bastante estándar, lo que refleja el tratamiento de la población general. Un laboratorio estadounidense ha publicado directrices de tratamiento, divididas por sistemas, incluidos el general, el desarrollo, el dental, el crecimiento y la alimentación, el cardiovascular, el audiológico, el hematológico, el renal y el esquelético, que tienen en cuenta las medidas que deben adoptarse en el momento del diagnóstico, después del diagnóstico y si son sintomáticos. consorcio.

Específicamente, el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares se asemeja al de la población general y el tratamiento de la diátesis hemorrágica se guía por la deficiencia del factor específico o agregación plaquetaria.

• Se recomienda realizar pruebas neuropsicológicas para encontrar fortalezas y retos para adaptar el apoyo necesario para la escuela y la carrera.
• A veces se necesita personalización educativa como un plan de programas de educación individualizado para niños en edad escolar.
• Terapia de voz si se presentan problemas de habla y articulación
• Terapia física y terapia ocupacional para retrasos bruscos y de motor fino
• La hipotonia y las dificultades motoras a menudo impactan la escritura. Los alojamientos para reducir las demandas de escritura mejorarán el rendimiento y ahorrarán la función de mano a largo plazo.
• Se recomienda el seguimiento periódico y el monitoreo permanente de anomalías encontradas en cualquier sistema, especialmente en el sistema cardiovascular.

Riesgo de anestesia

Aunque se ha informado que algunas personas con síndrome de Noonan desarrollan hipertermia maligna, la mutación genética de las enfermedades que se sabe están asociadas con la hipertermia maligna es diferente de la del síndrome de Noonan.

Pronóstico

La esperanza de vida de las personas con síndrome de Noonan puede ser similar a la de la población general; sin embargo, el síndrome de Noonan puede estar asociado con varias condiciones de salud que pueden contribuir a la mortalidad. El mayor contribuyente a la mortalidad en personas con síndrome de Noonan son las complicaciones de la enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, el pronóstico depende en gran medida de la presencia o ausencia de enfermedad cardíaca, así como del tipo y gravedad de la enfermedad (si está presente). En particular, el síndrome de Noonan con miocardiopatía hipertrófica se asocia con una mayor mortalidad.

Historia

Jacqueline Noonan ejercía como cardióloga pediátrica en la Universidad de Iowa cuando notó que los niños con un tipo raro de defecto cardíaco, la estenosis pulmonar valvular, a menudo tenían una apariencia física característica, con estatura baja, cuello palmeado y ojos muy separados. y orejas de implantación baja. Tanto niños como niñas se vieron afectados. Estas características a veces se observaron en familias, pero no se asociaron con anomalías cromosómicas graves. Estudió a 833 personas con síndrome de Noonan en la clínica de cardiopatías congénitas, buscando otras anomalías congénitas y, en 1963, presentó un artículo: "Malformaciones no cardíacas asociadas en niños con cardiopatías congénitas". Este describía a nueve niños que además de cardiopatías congénitas tenían rasgos faciales característicos, deformidades en el pecho y baja estatura.

Dra. John Opitz, un ex alumno de Noonan, comenzó a llamar a la condición "síndrome de Noonan" por primera vez. cuando vio niños que se parecían a los que el Dr. Noonan había descrito. Noonan produjo un artículo titulado "Hipertelorismo con fenotipo de Turner" en 1968 donde estudió a 19 pacientes que presentaban síntomas indicativos del síndrome de Noonan. En 1971, en el Simposio de Defectos Cardiovasculares, se adoptó el nombre de "síndrome de Noonan" llegó a ser oficialmente reconocido.